肺耐药相关蛋白与肿瘤的多药耐药性
肿瘤耐药性的机制讲解
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛 分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起 参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的 GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可 被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对 癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化 疗药物的耐受力增加。
人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐 药（nature resistance ）和获得性耐药 （acquired resistance）；根据耐药谱又分为 原药耐药（primary drug resistance ，PDR） 和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面 对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一 种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用 机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱 导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终 导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的 一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
癌旁正常组织GST-π表达 胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性 有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物 敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见 到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术 标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高 于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活 性。
肿瘤免疫组化指标含义大汇总
肿瘤免疫组化指标含义大汇总在当前精准医疗的时代，免疫组化（IHC）在肿瘤的诊断中具有极其重要的意义。
在常规肿瘤病理诊断中，5%-10%的病例单靠H.E.染色难以作出明确的形态学诊断。
利用好肿瘤IHC，将使肿瘤的诊断与治疗轻松许多。
近年来，随着免疫组织化学技术的发展和各种特异性抗体的出现，许多疑难肿瘤得到了明确诊断。
尤其是免疫组化在肿瘤诊断和鉴别诊断中的实用价值受到了普遍的认可，其在低分化或未分化肿瘤的鉴别诊断中的准确率可达50%-75%。
免疫组化（IHC）是免疫学与组织化学两种技术的结合，基本原理是应用抗原与抗体的特异性结合，再用显色剂显色以达到标记细胞的某种抗原物质的定性／定位检测技术。
（1）上皮性肿瘤标记表皮角蛋白（EK）：鳞状上皮或高分化鳞癌细胞角蛋白（CK）：CK7 ／CK18 标记腺上皮，通常在腺癌中表达。
CK19 分布于单层上皮和间皮，常用于腺癌诊断，胆管（＋）。
上皮膜抗原（EMA）：低／未分化上皮高表达；常存在于间变大细胞／恶性横纹肌样瘤。
P504：前列腺癌的敏感性为97％，特异性为100％。
HMB45：存在于恶性黑色素瘤。
（2）间叶源性肿瘤标记波纹蛋白（Vimentin, Vim）：细胞中间死蛋白抗体，多数软组织肿瘤均可表达，但肌纤维较明显，在一些上皮性肿瘤也有阳性反应，作为间叶与上皮源性鉴别一线抗体。
结蛋白（Desmin, Des）：存在于平滑肌／横纹肌肌动蛋白（Actin）：平滑肌／血管内皮／肌上皮肌球蛋白（Myotlobin）／肌红蛋白（myosin）：横纹肌CD34：血管内皮，通常用于血管源性肿瘤的诊断。
（3）神经细胞／神经内分泌肿瘤标记：S-100：周围神经雪旺氏细胞特异性标记胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：脑胶质细胞特异性标记抗体神经原特异性烯醇化酶（NSE）：主要用于神经内分泌肿瘤诊断Chr 嗜铬素：鉴别肾上腺髓质和皮质，用于神经内分泌肿瘤诊断。
神经内分泌肿瘤标记：Syn 突触素／NSE／嗜铬蛋白颗粒A（CgA）CK20：用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Merkel细胞癌诊断。
肿瘤的多药耐药机制及逆转剂的研究进展
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肿瘤化疗耐药性机理(肿瘤学基础)
原药耐药(primary drug resistence,PDR)：只对 原抗肿瘤药物产生耐药，而对其他抗肿瘤药物 不产生交叉耐药。
多药耐药(multiple drug resistence.MDR)：由一 种抗肿瘤药物诱发，但同时又对其他多种结构 和功能差异的抗肿瘤药物产生交叉耐药。
(dihydrofolate reductase,DHFR)
DHFR分子量为22KD，是细胞内叶酸代谢 的关键酶，能催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，四 氢叶酸在胸腺嘧啶合成酶作用下参与DNA、 RNA、蛋白质的合成。氨甲碟呤(MTX)是一种 叶酸类似物，能竞争性地与靶酶DHFR的活性位 点结合而使其失活，导致细胞内四氢叶酸含量下 降，细胞DNA合成异常，引起细胞死亡。MTX 产生耐药因素与基因突变有关。
(三)多药耐药产生机理：
1.谷胱甘肽(glutathione,GSH)和谷胱甘肽-S-转移 酶(glutathione-s-transferase,GST)
GSH与GST密切配合启动肿瘤细胞内解毒机 制而使化疗药物失活，参与耐药机理的形成。如 苯丙酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、阿霉素、丝裂霉 素等。
胞内GSH浓度与γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶 (γ-GCS)、谷胱甘肽合成酶(GS)、谷胱甘肽还原 酶(GR)活性有关；与谷氨酸、半胱氨酸、甘氨 酸的含量有关。
5.肺耐药蛋白 (lung resistance pyotein,LRP)
LRP为分子量110KD穹窿蛋白（穹窿作 为胞浆中的一种细胞器，所含的核糖蛋白颗 粒50％为LRP）。LRP可能介导顺铂、卡铂、 烷化剂等一些P-gp和MRP不能介导的药物 从核到胞浆重新分布因而产生耐药。
6.二氢叶酸还原酶
P-gp也可存在许多正常组织：脑、肺、肝、 肾、结肠等处。
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
多药耐药相关蛋白家族
多药耐药相关蛋白家族
多药耐药相关蛋白家族是一组在细菌、真菌和哺乳动物细胞中广泛存在的跨膜转运蛋白。
这些蛋白在细胞膜上形成通道，可将抗生素、化疗药物等外源性毒性物质从细胞内排出，从而导致细菌、真菌和肿瘤细胞对药物的耐药性。
目前已知的多药耐药相关蛋白包括ABC转运蛋白家族、MATE转运蛋白家族、Major Facilitator Superfamily (MFS) 转运蛋白家族、RND转运蛋白家族等。
这些蛋白的结构和功能有所不同，但它们都能通过主动转运、被动扫描等机制将药物从细胞内转运至细胞外，从而使细胞对药物的耐药性增强。
研究表明，多药耐药相关蛋白家族在细菌、真菌和肿瘤细胞中的表达水平与耐药性密切相关。
因此，对多药耐药相关蛋白家族的研究有助于揭示细菌、真菌和肿瘤细胞对药物的耐药机制，从而提供新的耐药性治疗策略。
- 1 -。
肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展
Ｆｏｊｏ Ａ Ｔ，Ｕｅｄｅ Ｋ，Ｓｌａｍｏｎ Ｄ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｍｕｈｉｄｒｕｇ－－ｒｅｓｉｓ—－ｔａｎｃｅ
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检测ＭＤＲ基因的方法有两种：ｍＲＮＡ的检测 和蛋白的表达情况的检测。ｍＲＮＡ包括原位杂交、 Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析、ＲＴ—ＰＣＲ、ＲＮＡ保护测定法等， 蛋白的测定包括Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析和免疫组织化 学检测。所有这些方法其特异性、敏感性、实验重复 性各不相同。现在常用检测ｍＲＮＡ的方法是ＲＴ— ＰＣＲ，蛋白检测的方法是免疫组织化学。免疫组织化 学的检测是蛋白水平的检测，即检测ＭＤＲ的蛋白 产物（Ｐ—ｇＰ）。平时运用的是免疫组织化学技术，因 此着重从免疫组织化学的角度阐述Ｐ—ｇＰ在正常组 织和肿瘤组织中表达的意义。 ２．１正常组织中Ｐ—ｇｐ的表达 通过免疫组织化学染色对人体的各种组织的 Ｐ—ｇＰ检测后发现，Ｐ—ｇＰ阳性表达于胰导管上皮，肝 细胞的胆管面、小肠和大肠的腔膜面、肾脏的近曲小 管、汗腺、肾上腺细胞等。研究后发现，这些正常组织 阳性表达的主要作用是与拮抗外源性毒素、代谢产 物的排泄以及增强细胞吞噬有关。因此ＭＤＲ基因 及其产物是人体的一种天然的防御系统，同时研究 后还发现，正常组织发生肿瘤后其Ｐ—ｇＰ的表达也很 强烈，阳性率较高，这就是天然耐药，给肿瘤的化疗 造成很大的难题，不敏感，甚至无效，导致治疗失败。 ２．２在肿瘤组织中Ｐ—ｇＰ的表达 基于研究Ｐ—ｇＰ在正常组织中的表达后，人们发 现在恶性肿瘤的表达可以分为化疗前高表达、化疗 前低表达、化疗后高表达三种类型。 化疗前高表达的恶性肿瘤有：肝癌、肾癌、胰腺 癌、神经内分泌癌、结肠癌、嗜铬细胞瘤、骨髓瘤等， 研究发现，这些高表达的肿瘤所起源的正常组织Ｐ— ｇｐ也高表达，如肾细胞癌。肾细胞癌的源组织就是 肾近曲小管，而近曲小管本身正常时就是Ｐ—ｇＰ高表 达，形成的肿瘤一肾细胞癌通常Ｐ—ｇＰ高表达。因此， 这些肿瘤对化疗不敏感。 化疗前低表达的肿瘤有：胃癌、头颈部癌、非小 细胞肺癌、乳腺癌、恶黑，卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤、 膀胱癌等，这些肿瘤化疗敏感，效果显著。 ３针对多药耐药的研究方向 以Ｐ—ｇＰ及其他耐药相关蛋白为作用靶点，筛 选、合成耐药相关蛋白逆转剂，找寻对耐药肿瘤细胞
乳腺癌耐药相关蛋白与多药耐药关系的研究进展
２ Ａ Ｃ ２的 结构 Ｂ Ｇ
２１ ． Ｇ ２的基 因定位及 其 结构
Ａ Ｃ ２基 因定 位于 ４ ２ ， ＢＧ ｑ ２ 全长 ６ ｂ ６ｋ ，由 １ ６ 个外显子 和 １ 内含子 组成 ， 显 子 为 ６ ～３ ２ ５个 外 Ｏ ３ ｂ ｐ不 等。１号外 显 子含 有 大部 分 非 翻译 区 ， 翻译
肿瘤细胞对 各种药 物 的耐药性 是导致 乳腺癌 患者 化疗失败 的主要原 因之一 。肿 瘤细胞 在药物
诱导下 对结构 和功 能 不相 关 的药物 产 生 耐药 ， 是 多药 耐药 （ Ｒ） 象 。ＭＤＲ与几 种 转运 蛋 白相 ＭＤ 现 关： － Ｐ糖蛋 白（ —Ｐ 、 药耐 药 相 关 蛋 白（ Ｐ Ｐｇ ） 多 ＭＲ １ ７ 和乳腺癌 耐 药相 关 蛋 白 （ Ｃ Ｐ Ａ Ｃ ２ ， ） Ｂ Ｒ ／ Ｂ Ｇ ） 这 些 蛋 白都属于 Ａ ＴＰ结合 盒 （ Ｂ 膜 转 运 蛋 白超 Ａ ｅ１ ｃｃｅ ｕ ＂ Ｊ ａｏ Ｃｎ ａＭｅｉｎ １ ｒ ｔ ｒ ｌｆ ｌｉ Ｉ ｄ ｉ ｉＰａ ｉ
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医 药
２ ０ 年第 ｌ 卷第 １ ｏ９ ３ 期
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乳 腺癌 耐药 相 关 蛋 白与 多药 耐药 关 系 的研 究 进展
看 ， Ｃ （ Ｃ Ｐ） Ｐ ｇ 或 ＭＲ １相对 较远 ， ＡＢ Ｇ２ Ｂ Ｒ 与 — ｐ Ｐ
而与 Ａ Ｃ Ｂ Ｇ１则 较 近 。Ａ Ｃ ２定 位 于 细胞 膜 上 ， ＢＧ
家族 。它们作 为药 物 排 出泵 ， 以导致 胞 内的细 可 胞毒药 物浓度 降低 ， 肿 瘤 细胞 对 多种 抗 肿瘤 药 使 物产生耐药 。Ｂ Ｒ （ Ｃ Ｐ ２ 作 为 其 中发 现 最 晚 ） 的 １ 家族成 员 ， 个 近年 来关 于 ＡＢ Ｇ Ｃ ２的结构 、 分 布、 功能 、 作用 底物 、 因表达 及 调节 等 相关 方 面 基 的研 究逐渐开展 起来 。
几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展
中外医疗2008NO.18CHINA FOREIGN MEDICAL T RE ATMENT几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展叶会呈文惠玲（广州中医药大学中药学院广东广州510405）【摘要】多药耐药相关蛋白（MR P）是多药耐药（MDR）形成机制之一，其主要参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运在多种癌症中都有表达，现对其进行综述。
【关键词】多药耐药相关蛋白多药耐药急性白血病大肠癌肺癌【中图分类号】R730.3【文献标识码】A【文章编号】1674-0742（2008）06（c）-0034-01自Biedle发现M DR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究[1]，现将对多药耐药相关蛋白（MRP）在几种癌症的研究作一综述。
1MRP简介MD R是指细胞可耐受结构、功能及杀伤机制不同的多种药物的致死量，一旦对某种药物产生耐受，即可以同时对多种药物产生耐受，而MRP是肿瘤细胞产生耐药的原因之一。
有研究表明，MRP 的主要生物学功能包括：参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运。
M RP蛋白家族由9个成员组成（M RP1，M RP2，MRP3，MRP4，MRP5，M RP6，M RP7，M RP8，MRP9）[2]。
2急性白血病MRP的表达白血病多药耐药机制相当复杂，多药耐药相关蛋白MRP基因的过度表达是其中较为重要的一种机制。
近年发现的M RP1，作为经典耐药途径的补充，其耐药机制与药物的囊泡转运有关。
血管内皮生长因子（V EG F）作为一种血管新生的正性调控因子，能刺激血管内皮细胞生长和增殖，在肿瘤的增殖、浸润和转移中起重要作用。
黄彬涛等研究用免疫组织化学法检测患者外周血中谷胱甘肽硫转移酶（G ST-P）、多药耐药（MD R）高表达、肺耐药相关蛋白（L RP）的表达，结果提示耐药蛋白表达时白血病患者预后不良[3，4]。
抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展
牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激 活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核， 与多 种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细 胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤 耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来 处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿 霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推 测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激 后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活， 激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系 列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑 制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药 的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效 果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是 泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体 循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号 通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调 控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是 近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡 以及免疫调节等过程。 当细胞因子与受体结合后导 致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化 的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同 时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸 残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基 因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细 胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能 是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响 肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑 制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综 上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化 学耐药性。
肿瘤耐药性的机制
Ⅱ型拓扑 异构酶
⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及
活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细 胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可 变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、 发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调 节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出 泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结 合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与 抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就 可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在 细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用 减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr 基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐 药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞 不再表达这种糖蛋白。
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分 布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参 与许多环境毒素的代谢、解毒。 大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如 L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中 的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被 GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细 胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药 物的耐耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导 作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导 致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一 种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的
以P_糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂
文章编号: 1000-1336(2010)05-0699-05以Ｐ－糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂谢 婷 冯璐璐 刘瑞媛 李发荣陕西师范大学生命科学学院，西安710062摘要：肿瘤的多药耐药性(m u lt id r u g r e s is ta n c e , MD R )是导致化疗失败的主要原因，因此寻找高效低毒的MD R 逆转剂已成为肿瘤药物开发领域的热点。
P -糖蛋白是引起多药耐药性产生的重要因素之一，也是目前肿瘤多药耐药逆转剂最重要的药物靶点。
本文介绍了P -糖蛋白的结构、功能和作用机制，以及以P -糖蛋白为靶标的肿瘤多药耐药逆转剂的开发现状。
关键词：多药耐药；P -糖蛋白；逆转剂中图分类号：收稿日期：2010-03-09陕西省自然科学基金项目(S J 08–Z T 10)资助作者简介：谢婷(1986-)，女，硕士生，E -m a i l :xieting1986@ ；冯璐璐(1984-)，女，硕士生, E-mail ：fenglulu@ ；刘瑞媛(1983-)，女，硕士生,E-mail: liuruiyuan@ ；李发荣(1972-)，男，副教授，通讯作者，E-mail: lifarong@化疗在肿瘤治疗中的地位非常重要，而化疗过程中产生的多药耐药性是肿瘤治疗的主要障碍[1]，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。
因此，寻找高效、低毒、作用靶点广泛的多药耐药逆转剂已成为肿瘤研究领域的热点。
肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance, MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象[2]。
引起肿瘤MDR 的机制很复杂，目前已知的机制有：谷胱甘肽S-转移酶的过度表达，DNA 拓扑异构酶II 表达上调或者DNA 拓扑异构酶II 基因突变，抑瘤基因p53的突变或Bcl-2基因的过表达，肺耐药相关基因及A T P 结合盒一类的膜转运蛋白如多药耐药相关蛋白、P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等的过表达等[3]。
肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状
肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状巫蒙;王梅【摘要】肿瘤严重威胁着人民群众的生命健康,它的防治一直是医学界研究的热点.在肿瘤治疗中,手术治疗、放疗、化疗是最传统的3种治疗方案,其中化疗占据着不可替代的重要地位.有些肿瘤在经历了最初有效化疗后,仍难免复发,这其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性.合理的联合化疗虽能最大限度发挥细胞毒作用,但都可因多药酎药(Multidrug Resistance,MDR)的出现而宣告失败.因此,逆转肿瘤多药耐药,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性已成为肿瘤研究领域的一大热点.本文就这肿瘤多药耐药机制及其逆转的研究现状做一综述.【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2011(017)021【总页数】3页(P26-28)【关键词】肿瘤;多药耐药性【作者】巫蒙;王梅【作者单位】642357,四川省安岳县石羊镇中心卫生院外科;642357,四川省安岳县石羊镇中心卫生院外科【正文语种】中文肿瘤是机体遗传和环境致癌因素以协同序贯的方式使局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，包括多个癌基因的活化与抑癌基因的二次失活，是正常细胞不断增生转化所形成的新生物。
肿瘤的发生是一个长期多阶段多基因改变累积的过程，具有基因控制和多因素调节的复杂性[1]。
在肿瘤治疗中，手术治疗、放疗、化疗是最传统的3种治疗方案，其中化疗占据着不可替代的重要地位。
有些肿瘤在经历了最初有效化疗后，仍难免复发，这其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性。
合理的联合化疗虽能最大限度发挥细胞毒作用，但都可因多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)的出现而宣告失败。
MDR是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后，产生对多种结构不同的、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。
MDR是目前肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制，涉及临床常用的多种抗肿瘤药物，是肿瘤成功化疗最严重的障碍之一，白血病、多发性骨髓瘤、食管癌、乳癌、小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、肾癌、子宫癌、脑瘤、纤维肉瘤、神经母细胞瘤以及宫颈癌等面临严重的MDR问题。
肺癌多药耐药性机制研究进展
Ａｄ ａ ｃ ｓｉ ｌ ｄ ｕ ｅｉ ａ ｃ ｃ ａ ｉ ｎ ａ ｃ ｒ Ｃ Ｎ ｆｅ Ｉ Ｎ Ｇ ｉ ｈ ｎ ，ＨＵ ＮＧ ｖ ｎ ｅ ｍｕｔ ｒ ｇｒ ｓ ｔｎ ｅｍｅ ｈ ｎｓ ｉ ｌ ｇｃ ｎ ｅ ＨＥ ，Ｑ Ａ ｕ— ｅ ｇ ｎ ｉ ｓ ｍｓ ｎ ｕ ｉ ｓ Ａ
Ｇ ｉｕ ｓｉ ｔ ｏ ｅ ｉ ｔｏ Ｄｓａｅ ｉｑａ ｏｐｔｌ ｈｒ ｌａｙＭｅ ｉ ｌＵ ｉ ｒ ｔ，Ｃ ｏ ｇ ｉｇ ｕ－ ｎ ｆｎｔ ｕｅ ｆＲ ｓ ｒ ｏ ｉ ｓ，Ｘ ｎ ｉｏＨ ｓｉ ，Ｔ ｉ Ｍｉｔｒ ｄｃ ｎｖ ｓ ｙ ｈ ｎ ｑｎ ｊ Ｉ ｔ ｐａ ｅ ａ ｄ ｉ ａ ｅｉ
ａ ｔ ｅａｅ ｒ ｔｉ Ｌ ｎ ｅ ｒｌｔｄ ｐｏｅｎ（ ＲＰ） ．Ｔｈ ｒ ｇ ｅｆｕ ｕ ｃ ａ ｉｍｓａｅｔ ｅｆｃ ｓｏ ｅ ｅ ｔｒ ｓａｃ ｅ ． ｅ ｄ ｆ ｘ ｐ ｍｐ ｍｅ ｈ ｎｓ ｒ ｈ ｏ ｕ ｆｒｃ ｎ ｅ ｅ ｒｈ ｓｍｓ ｃ ｅ ｔｅａ ｙ ｍｕ ｔ ｒ ｇ ｒｓｓａ ｃ Ｋｅ ｒ ｓ ｕ ｇ ｎ ｏ ｌｓ ； ｈ ｍｏｈ ｒｐ ； ｌ ｄｕ ｅ ｉｔｎ ｅ ｉ
的耐药产 生机制 。
性 。② 发 生 在 细 胞 质 和 细 胞 器 水 平 的 药 物 亚 细 胞 分
布 的改 变 ， 药 物 无 法 接 近 其 作 用 靶 点 ， 起 药 物 有 使 引 效 浓 度 降 低 ， 由 多 药 耐 药 性 相 关 蛋 白 （ ｈｄｕ 如 ｍｕ ｉｒｇ
ｒｓ ｔｎ ｅａ ｓｃａｅ ｒｔｉ ，ＭＲ 引 起 的 耐 药 性 。 ｅｉ ａ ｃ ｓｏ ｉｔｄ ｐｏ ｎ ｓ ｅ Ｐ） ③ 肺 耐 药 性 相 关 蛋 白 （ｕ ｇｒｓ ｔｎ ｅｒｌｔｄｐｏｅｎ， １ｎ ｅｉ ａ ｃ ｅａｅ ｒｔｉ ｓ
排 增 多 ， 起 细 胞 内 药 物 的 绝 对 浓 度 降 低 ， 由 引 如
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展
综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。
根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。
PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。
MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。
由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。
本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。
1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。
[1]。
P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。
P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。
P-gp由mdr1基因编码产生。
人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。
1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。
现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。
P-gp随mdr1基因扩增而增加。
P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。
肿瘤多药耐药研究进展
（一）P-gP与MDR
1. 表达P-gP的MDR基因家族 在哺乳动物中，MDR基因是一个小的基因家族， 在人类基因中，它含有2个基因MDR1和MDR2； 在 啮齿类由3个基因组成，MDR1、MDR2、 MDR3（见表2）。
第一节 多药耐药的产生和生物学特征
（分子机制）
肿瘤多药抗药性的产生原因十分复杂，与细胞 膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gP），多药抗 药性相关蛋白（MRP），肺多药抗药性相关蛋 白（LRP）等；与细胞质、细胞核有关的主要因 素 有 拓 朴 异 构 酶 Ⅱ （ TopoⅡ ） 、 蛋 白 激 酶 C （PKC）、谷胱甘肽氧化还原ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ统（谷胱甘三 肽GSH、谷胱甘肽S转移酶GST、谷胱甘肽过氧 化物酶GSHPX）、金属硫蛋白等，但最重要、 最常用的是P-gP介导的多药抗药性，也称典型 MDR。见表1：
表2 MDR基因家族成员谱
种属
人 鼠 仓鼠
Ⅰ MDR1 MDR3 PgP1
类型 Ⅱ 无
MDR1 PgP2
Ⅲ MDR2 MDR2 PgP3
（一）P-gP与MDR
2. PgP的结构特点与生理功能 (1) PgP结构特点
（一）P-gP与MDR
2. PgP的结构特点与生理功能 (1) PgP结构特点 (2) P-gP生理功能
（一）P-gP与MDR
1970年Biedle和Riehm用P388白血病细胞等与更生 霉素（Actinomycin ACD）接触培养，观察到肿 瘤细胞不但对ACD耐药，而且对结构不相似的药 物，如柔红霉素（DNR）和长春花碱（VLB）也 产生耐药，从而首先发现了MDR现象。 1976年Ling等首先用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)使 其对秋水仙碱耐药,观察到具有MDR表型的CHO 细胞内药物积累均要发生障碍，并且细胞膜上有 一种相对分子质量170KD的糖蛋白过渡表达 。
肝癌多药耐药机制的研究进展
西南军医2013年1月第15卷第1期Journal of Military Surgeon in Southwest China,V ol.15,No.1,Jan.,2013原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，治疗手段是以手术为主的综合性治疗，化疗是重要治疗方法之一。
但多药耐药（multiple drug resistance,MDR ）的存在使肝癌的化疗效果受到严重影响。
因此，肝癌多药耐药的机制一直是国内外学者研究的重点，本文就新近肝癌MDR 相关机制的研究进展做如下综述。
1介导药物外排机制1.1P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp ）P-gp 是位于细胞膜的转运蛋白，人MDR 的P-gp 相对分子量为170kd,故名P-170。
研究证明，P-gp 的表达增强与MDR 的形成有关。
一般认为，P-gp 具有“药泵功能”，它能够与药物结合使药物转移到细胞外，导致细胞内的药物浓度降低，达不到有效治疗浓度，由此而获得耐药性［1-3］。
Huesker 等［4］通过研究证明肝癌化疗耐药与P-gp 的过量表达有重要的关系。
1.2多药耐药相关蛋白（MRP ）MRP 属于跨膜转运蛋白之一。
MRP 介导的MDR 机制主要通过外排方式降低胞内抗肿瘤药物的浓度及使药物远离作用靶点而导致药物在细胞内的重新分布。
目前研究认为药物首先与谷胱甘肽（GSH ）结合，然后由依赖ATP 能量的MRP 将其转运出细胞，由此可见MRP 是在GSH 共同参与下起外泵作用导致耐药性的产生。
王百林等［5］研究发现在术前未化疗的原发性肝癌组织、肝癌癌旁组织及肝硬化中均有不同程度的MRP 基因表达，而原发性肝癌组织MRP 基因表达较其他两种组织明显增高，表明肝癌的MDR 与MRP 有关。
1.3乳腺癌耐药蛋白（BCRP ）乳腺癌耐药蛋白是在乳腺癌耐药细胞株中发现的一种新的MDR 相关蛋白。
Allikmets 等［6］和Miyake 等分别从人胎盘组织和耐米托蒽醌的人结肠癌细胞S1-M1-80中克隆得到BCRP 基因，因而BCRP 又称为胎盘特异性ATP 结合盒转运分子（placenta-specific ATP-binding cassette transporter ，ABCP ）和耐米托蒽醌转运分子（mitoxan-trone resis-tance transporter ，MXR ）。
小细胞肺癌耐药细胞的建立及生物学特性和多药耐药性鉴定
网络出版时间：２０２４－０１－３０１８：５２：３５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１２９．１１１０．０２６小细胞肺癌耐药细胞的建立及生物学特性和多药耐药性鉴定韩勇青１，王正元１，戴秀芬１，王子冉１，李 静１，２，戚 欣１（１．中国海洋大学医药学院，海洋药物教育部重点实验室，山东青岛 ２６６００３；２．青岛海洋科学与技术国家实验室 海洋药物与生物制品实验室，山东青岛 ２６６２３７）收稿时间：２０２３－１０－１０，修回时间：２０２３－１２－０５基金项目：山东省自然科学基金资助项目（ＮｏＺＲ２０２３ＭＨ１１６）；国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８２２７３８４７）作者简介：韩勇青（１９９７－），女，硕士，研究方向：肿瘤药理学，Ｅｍａｉｌ：１８２０４７５２７０＠ｑｑ．ｃｏｍ；戚 欣（１９７６－），女，博士，正高级实验师，研究方向：肿瘤药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｑｉｘｉｎ＿ｏｕｃ＠ｏｕｃ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３１００１７文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０２－０２７９－０６中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２９．２８；Ｒ７３４．２；Ｒ９７９．１摘要：目的 建立对顺铂与依托泊苷抵抗的小细胞肺癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）耐药细胞ＮＣＩ Ｈ４４６／ＥＰ，对其生物学特性和多药耐药性进行评价。
方法 裸鼠皮下接种ＳＣＬＣＮＣＩ Ｈ４４６细胞构建异种移植瘤体内模型，给予ＳＣＬＣ一线ＥＰ方案治疗，诱导体内耐药，剥离瘤组织体外培养获得耐药细胞。
体外实验检测其耐药系数，细胞倍增时间，细胞周期分布，多药耐药基因（ＭＤＲ１）、耐药相关蛋白的表达，体内验证其耐药性。
结果 ＮＣＩ Ｈ４４６成瘤裸鼠给予ＥＰ治疗，８周后产生获得性耐药，经分离培养获得耐药细胞株ＮＣＩ Ｈ４４６／ＥＰ。
该细胞株对顺铂、依托泊苷、ＳＮ３８和阿霉素的耐药系数分别是１２ ０１、１８ ３６、６５ ４和１０ １２。
多药耐药性是什么
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢多药耐药性是什么导语：现在越来越多的人开始意识到，一生病就吃药、打针、输液是一种错误的解决方式。
因为，当药品是在身体内摄入量过多的时候，病毒就会产生一定现在越来越多的人开始意识到，一生病就吃药、打针、输液是一种错误的解决方式。
因为，当药品是在身体内摄入量过多的时候，病毒就会产生一定的抗药性和耐药性。
今天我们就来一起来详细的了解一下多药耐药性是什么，希望可以帮到各位朋友。
多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物，产生的不仅对此种化疗药物耐药性，而且可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性。
这是肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的防御机制，也是导致化疗失败的主要原因之一。
肿瘤细胞的多药耐药可以分为天然耐药（在化疗开始时就存在的耐药性）和获得性耐药（在化疗过程中由一种化疗药物诱导产生）。
目前认为多药耐药的发生与多种因素有关，如多药耐药基因（MDR1）及其编码的糖蛋白（P-GP）介导的耐药，多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药蛋白（LRP）表达增加，谷胱甘肽转移酶（GST）活性增强，DNA修复和复制酶、DNA拓朴酶活性改变和钙离子浓度的改变等。
看一看多药耐药性是什么？会对身体造成怎样伤害。
多药耐药性（MDR）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。
多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种产生的原因和治疗原因多药耐药性的产生是由于细胞解除药物活性的分子发生变异或过度表达。
细菌的多药耐药性主要与内酰胺酶的变异引起的，而肿瘤细胞的多药耐药性是由于细胞膜上过度表达外排抗肿瘤药物的蛋白引起的，如P-糖蛋白的过度表达。
治疗有几种逆转和克服耐药性的策略1. 使用没有交叉耐药性的药物2. 抑制引起多药耐药性蛋白的功能，克服耐药性3.用维拉帕米逆转耐药性（肿瘤细胞）不知道今天为大家介绍的关于多药耐药性的相关知识，大家是否能够准确地掌握和有所理解，希望大家在生病的时候多多注意自己的身体健康，以及身体的日后发展。