多药耐药

in
ATP
ADP
P-gP 的逆转策略
使用 P-gP 逆转剂
与化疗药物竞争P-gP 上的结合位点，完全或部分逆转MDR 免疫治疗
应用P-gP特异性的单克隆抗体与P-gP结合，阻止化疗药 物外流使其充分发挥细胞毒作用，达到逆转耐药的目的
基因治疗
单链抗体技术、反义核酸技术、 核酶技术和小分子干扰 RNA 技术等，在 DNA或 RNA 水平阻断MDR 。
P-gPBCRP MRP LRP的比较
细胞表面药泵蛋白外排
ABC类载体
ABC转运蛋白 (ATP—binding cassette，ABC)。ABC转运蛋 白是膜整合蛋白，它利用水解ATP的能量对溶质 中各种生物分子进行跨膜单向转运，其转运的底 物包括:糖、氨基酸、金属离子、多肤、蛋白质、 细胞代谢产物和药物等。 P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高 度表达也是最经典的耐药机制。
原发性耐药
获得性耐药
MDR的分类
肿瘤细胞固有的对化疗不敏感， 如非小细胞肺癌，直肠癌
原发性耐药 feature
获得性耐 药 necessity
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过 数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低， 最后至肿瘤复发
细胞表面 药泵蛋白 外排 DNA修复 异常
药物作用 靶点改变 Text in here
cancer cancer cell cell
drug
DNA 损伤
DNA修复 系统 活性升高
凋亡通路阻滞
cancer cancer cell cell
drug
Leabharlann Baidu细胞 凋亡
BCL-2、P53 过表达
细胞表面 药泵蛋白 外排 DNA修复 异常
药物作用 靶点改变 Text in here
肿瘤耐药机制
.
凋亡通路 Text in here 阻滞
临床上对于肿瘤MDR及其预防与逆转的研究主要 集中在药物转运泵上，药物转运泵即耐药蛋白
耐药蛋白介导的MDR
MDR1 P-糖蛋白 （MDR1，P-gP）
MDR有关的 MDR有关的 药物转运泵 药物转运泵
乳腺癌耐药蛋白 (BCRP）
ABC类载体
多药耐药相关蛋白 （MRP）
肺耐药蛋白 （LRP）
胞浆转运体
抗癌药 临床应用 物血液 动力学
无效 有影响
第一代
VRP 环孢霉素A
有效
无效
•
第二代 右维拉帕米 三苯氧胺 Zosuquidr S9788 有效 有效 部分有效 有影响
第三代
有效
有效
有效
无影响
P-gP逆转剂作用类型
1
抑制ATP，减少能量释放，实现其逆转活性
2
同药物竞争同一个结合位点，减少细胞毒性药物 ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents 从细胞内的转出，增加其累积，消除耐药性
肿瘤耐药机制
.
凋亡通路 Text in here 阻滞
临床上对于肿瘤MDR及其预防与逆转的研究主要 集中在药物转运泵上，药物转运泵即耐药蛋白
药物作用靶点改变
DNA复制 转录 细胞分裂
酶转录水平活性 降低，酶学特征 改变
药物-酶-DNA复 合物减少，药物 失去效靶
Topo Ⅱ
肿瘤药物重要作用靶点
DNA修复异常
肿瘤多药耐药性产生机制 及其逆转的研究现状
汇报人：李梦婷 汇报日期：2012.4.13
死亡率高
发病率高
复发率高
tumor
drug
治疗困难
MDR
主要内容
MDR
耐药蛋白 分类、比较、特点
定义、分类、机制
P-gP
结构、生理功能、作用模式、逆转策略、逆转剂
多药耐药(Multidrug Resistance，MDR) 是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药 的同时，对其他结构和作用机理不同的抗 肿瘤药物产生交叉耐药性。
CsA、XR
P-gP转运柔红霉素(DNR) 跨膜两步过程。环孢素A (CsA), XR9576 (XR) 在细胞浆侧面阻断,维拉帕米(VER)在细胞外侧阻断(优先占领).
展望
肿瘤对抗癌药物的耐受性逐渐被克 服，肿瘤的治疗取得突破性的进展
多靶点治疗药物、分子靶向药 物在肿瘤治疗中的应用。
高效低毒逆转剂和更加合理的抗肿瘤 MDR药物的不断发现并逐步用于临床。
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3
与生物膜的脂质层相互作用，从而改变P-糖蛋白 ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents 的构型，使其失去药物转运功能
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P-gP的作用模式
（1）药物膜泵 药物扩散进入细胞后，与 P-gP 结合，ATP 水解 提供能量，将药物从胞内排出，导致细胞内药物 浓度不断下降，其细胞毒作用因而减弱至丧失。
out
in
ATP
ADP
（2）疏水真空泵模型
许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的时间较长， 在脂质双分子层之间便足以与P-gP相结合，导致 药物未进入细胞内就被排出。 out
P-gP 逆转剂的分类
维拉帕米 环胞素A
活性有限 不良反应多
右维拉帕米 伐司朴达
部分是CYP3A4 的底物 与其他转运蛋白底物结合
P-gP
Zosuquidr
Lanquidar
高效且专一性地与P-gP 结合，剂量小
制药辅药
草本类
毒性低 安全性高 无药理学活性
P-gP逆转剂的比较
抑制剂 药物名称 体外 体内
P-gP的结构
P-gP由4个基本结构域组成 ,2 个跨膜区和2 个 位于细胞浆内的核苷酸结合区.核苷酸结合区参 与 ATP 的结合和水解 ,而各由6 个α跨膜螺旋 组成的2个跨膜区联合构成了底物跨膜转运的 通道.
P-gP生理功能
（1）肿瘤细胞：耐药原因之一 （2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑血 管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘合胞 体滋养细胞）