蛋白质组学在肝损伤研究中的应用进展
肝损伤病理组织评分
肝损伤病理组织评分1.引言1.1 概述肝损伤是指肝脏受到各种因素的损害而发生的病理变化。
肝脏是人体内最重要的代谢器官之一，具有合成、分解、排泄等多种重要功能。
然而，由于各种内外因素的干扰，肝脏容易受到损伤，如病毒感染、药物中毒、酒精摄入过量等。
肝损伤在临床上普遍存在，给患者的健康带来巨大影响。
因此，了解和评估肝损伤病理组织的程度对于诊断、治疗和预后评估具有重要意义。
肝损伤病理组织评分是一种常用的评估方法，通过对组织切片的观察和分析，对损伤的程度进行定量化评估。
肝损伤的病理特征包括肝细胞的变性、坏死、再生及纤维化等。
肝损伤病理组织评分主要根据这些病理变化来判断损伤的程度。
评分系统通常包括多个指标，如炎症程度、坏死程度、纤维化程度等，根据不同指标的得分情况，综合评估出最终的肝损伤评分。
肝损伤病理组织评分的意义在于提供了一种客观、标准化的评估方式，有助于医生诊断和治疗的决策。
通过评分系统的应用，医生可以更准确地评估患者的肝损伤程度，从而选择合适的治疗方案，并预测治疗的效果和患者的预后。
肝损伤病理组织评分的应用范围广泛，不仅在临床中常用于肝病的诊断和治疗，还在科学研究中发挥重要作用。
它可以用于观察和比较不同治疗方法的效果，评估新药物和治疗策略的疗效，并为肝损伤的发展机制提供宝贵的病理学依据。
总之，肝损伤病理组织评分是一种重要的评估工具，具有广泛的应用前景。
随着科学技术的不断进步，评分系统将不断完善和更新，为肝损伤的诊断、治疗和预后评估提供更为可靠和准确的依据。
1.2文章结构文章结构主要包含以下几个部分：1. 引言：对肝损伤病理组织评分的重要性进行概述，并介绍本文的结构。
2. 正文：2.1 肝损伤的定义和病理特征：详细介绍肝损伤的定义、常见的病理特征以及不同原因引起的病理变化，例如炎症反应、细胞坏死、纤维化等。
2.2 肝损伤病理组织评分的意义和应用：阐述肝损伤病理组织评分的重要性，包括其在临床实践中的应用和决策制定的依据。
2022年赣南医学院基础医学专业《病理学》科目期末考试卷A
2022年赣南医学院基础医学专业《病理学》科目期末考试卷A一、判断题1、炎症对机体有利，又有潜在危害性。
（）2、系统性硬化皮肤病变由面部开始，呈离心性发展，累及颈、肩、前臂及指端。
（）3、瘦素、胰岛素和胃促生长激素及其受体通过体内能量平衡的正负反馈作用来调节体重。
（）4、先天性卵巢发育不全综合征患者常出现雄激素水平过高。
（）5、玻璃样变既可发生在细胞内也可发生在间质内。
（）6、寄生虫感染可引起患者的末梢血中嗜酸性粒细胞增多。
（）7、十二指肠消化性溃疡病一般不会癌变。
（）8、髓系肉瘤与淋巴瘤的主要鉴别手段是过氧化氨酶的染色。
（）9、滋养层细胞疾病的共同特征为仅见细胞滋养层细胞。
（）10、急进性肾小球肾炎病理变化肉眼观称“大红肾”。
（）11、脑动脉粥样硬化晚期，脑组织可因长期供血不足而发生萎缩。
（）12、石棉具有明显的致癌作用，肺石棉沉着病患者常并发恶性间皮瘤。
（）13、流脑患者脑脊液检查，糖含量通常增高。
（）14、糖尿病可由把细胞对胰岛素敏感性降低引起。
（）15、原发性肺结核病的原发病灶多位于通气较好的肺上叶下部或下叶上部近胸膜处。
（）二、选择题16、含细菌的血栓脱落可引起（）A.出血性梗死B.贫血性梗死C.无菌性梗死D.败血性梗死E.广泛性梗死17、炎症介质的作用，不包括（）A.组织损伤B.血管破裂出血C.促进白细胞渗出D.血管通透性增加E.导致发热、疼痛18、关于纤维素样坏死，下列说法错误的是（）A.结缔组织常见的坏死形式B.以纤维素渗出为基础C.形成颗粒状无结构物质D.常见于变态反应性疾病E.与胶原纤维肿胀崩解有关19、骨髓的间充质干细胞可以分化为（）A.血管B.脂肪C.肌肉和肌腱D.骨和软骨E.以上均是20、关于肿瘤的说法，错误的是（）A.是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病B.常表现为机体局部的异常组织团块C.肿瘤性的增殖与机体不协调，对机体有害D.肿瘤细胞生长旺盛，失去控制E.肿瘤细胞的形态、代谢和功能均正常21、酒精中毒引起机体出现的病变有（）A.脂肪肝B.肝硬化C.脑萎缩D.肌肉萎缩E.以上病变均可出现22、关于lgA肾病的肾小球基本病理特征，不正确的是（）A.系膜细胞增生B.IgA沉积为主C.系膜区电子致密物沉积D.系膜基质增多E.毛细血管壁明显增厚23、成年人甲状腺功能低下表现为（）A.眼球突出B.黏液水肿C.尿崩症D.软骨病E.佝偻病24、慢性宫颈炎肉眼可见红色糜烂区，其本质是（）A.柱状上皮替代鳞状上皮B.黏膜溃疡C.表面出血D.腺上皮鳞状化生E.鳞状上皮层坏死脱落25、Mallory小体见于（）A.病毒性肝炎B.肝血吸虫病C.酒精性肝病D.药物性肝损伤E.威尔逊病26、下列有关主动脉瓣关闭不全的描述中错误的是（）A.主动脉瓣区舒张期吹风样杂音B.左心房肥大C.右心室肥大E.血管枪击音27、遗传病种类最多的是（）A.染色体显性遗传病B.单基因遗传病C.性连锁隐性遗传病D.染色体隐性遗传病E.多基因遗传病28、患者，男，60岁，头疼、癫痫伴神经状态的改变，临床诊断为恶性神经系统肿瘤。
急性肝损伤模型的研究进展
急性肝损伤模型的研究进展作者：刘彦双朱淑霞王永利作者单位：050200 河北省石家庄市卫生学校（刘彦双）;河北武警总队医院（朱淑霞）;河北医科大学药理教研室（王永利）【关键词】急性肝损伤肝损伤实验动物模型的复制是进行防治肝损伤药物研究的前提。
目前，肝损伤动物模型的复制主要有生物性、免疫性、化学性等方法，生物学方法要求实验条件高且费用昂贵，限制了应用。
免疫方法是造成免疫肝损伤，主要用于通过免疫机制而抗肝损伤的药物研究。
化学方法则是通过化学性肝毒物质，如四氯化碳、氨基半乳糖、硫代乙酰胺、黄曲霉素等致肝损伤。
在我国卫生部颁布的《中药药理实验指导原则》中明确指定应用四氯化碳和氨基半乳糖肝损伤动物模型进行保肝降酶新药的药理实验，应用四氯化碳和氨基半乳糖复制肝损伤动物模型，条件要求低，技术易于掌握，可靠性强，重复性好，是其他任何肝损伤模型无法比拟的，故目前研究抗肝损伤新药常采用四氯化碳和氨基半乳糖复制动物模型。
1 化学性肝损伤动物模型1.1 四氯化碳性肝损伤四氯化碳（CCl4 ）溶于精致植物油，配制0.1%浓度，按10ml.kg小鼠腹腔注射，12～24h后处死动物。
测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红质（TB）、总蛋白（TP）、白蛋白（A）、，肝匀浆脂质过氧化物（LPD）或丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）或还原性谷胱甘肽（GSH）等反映肝功能及脂质过氧化的指标，并进行组织病理学检查。
关于CCl 4 肝毒的作用机制，存在多种假设，但都一致公认，自由基的形成及引发的链式过氧化反应是其主要机制。
CCl 4在体内可经肝微粒体细胞色素P450 代谢激活，生成两个活性自由基（CCl 3 O 2 和Cl）及一系列氧活性物，可与肝细胞质膜或亚细胞结构的膜脂质发生过氧化反应，膜磷脂大量降解，从而破坏细胞膜结构完整性，引起膜通透性增加，最终导致肝细胞死亡［1］。
蛋白质组学在中药作用靶点研究中的方法和应用
蛋白质组学在中药作用靶点研究中的方法和应用近年来，蛋白质组学技术在中药研究领域的应用日益广泛。
通过对蛋白质组学的分析和研究，可以鉴定中药的作用靶点，揭示其作用机制，识别特定生物标记物，研究中药复方相互作用，分析中药不良反应机制，探索中药耐药性机制，以及蛋白质结构与功能分析。
1.鉴定中药作用靶点鉴定中药作用靶点是研究中药作用机制的重要步骤。
蛋白质组学技术通过对比分析中药处理前后的蛋白质表达变化，可以快速准确地鉴定出中药的作用靶点。
常见的技术包括双向电泳、质谱分析和生物信息学分析等。
双向电泳可以分离出中药处理后差异表达的蛋白质，质谱分析可以鉴定出这些蛋白质的氨基酸序列，生物信息学分析可以预测这些蛋白质的功能及其与疾病的关系。
2.揭示中药作用机制揭示中药作用机制是理解中药如何发挥作用的关键。
通过对中药作用靶点的深入研究，结合生物化学、分子生物学等方法，可以揭示中药的作用机制。
例如，某些中药可能通过调节细胞内信号转导通路来发挥其药效，而另一些中药可能通过调节酶的活性来发挥作用。
3.识别特定生物标记物识别特定生物标记物是研究中药作用机制中的重要环节。
通过蛋白质组学技术，可以筛选出与中药作用相关的特定生物标记物，用于监测中药的治疗效果。
这些生物标记物可能包括某些特定蛋白质的表达量、活性或修饰状态的变化等。
4.研究中药复方相互作用中药复方是中医药治疗中的常用手段，但其作用机制的研究难度较大。
蛋白质组学技术可以用于研究中药复方中各成分间的相互作用及其对机体代谢的影响。
例如，通过比较不同配伍下的蛋白质表达谱的差异，可以了解不同配伍对药效的影响，为优化中药复方的配伍提供依据。
5.分析中药不良反应机制中药不良反应的发生可能与药物剂量、个体差异、配伍不当等因素有关。
蛋白质组学技术可以通过比较给药前后的蛋白质表达变化，分析中药不良反应的发生机制。
例如，某些中药可能导致肝损伤或肾损伤，通过蛋白质组学分析可以发现与这些损伤相关的特异性生物学标志物，从而阐明中药不良反应的机制。
973蛋白质翻译后修饰及其调控的定量蛋白质组学研究
项目名称：肝病发生发展中的蛋白质翻译后修饰及其调控的定量蛋白质组学研究首席科学家：徐平中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所起止年限：2011.1至2015.8依托部门：总后勤部卫生部二、预期目标1．总体目标本课题研究的总体目标是充分发挥我国在肝病模型、标本和肝脏蛋白质组研究方面的优势，利用定量蛋白质组学的原理和方法，对肝病发生发展过程中磷酸化、泛素化、糖基化蛋白质本身及其异质体的修饰位点、修饰类型、计量关系和动态变化规律以及控制机理进行系统研究。
考察这些翻译后修饰在肝病病因、预后和治疗中的价值。
通过本研究，我们将建立高效率、低成本的蛋白质磷酸化、泛素化、糖基化修饰和糖链结构解析的定性、定量研究技术；揭示肝病发生和癌变过程中磷酸化蛋白质信号通路的开关机制、泛素化调控的蛋白质量变引起质变的规律以及糖基化在肝癌发生发展和转移中的变化趋势，阐明这些翻译后修饰在肝病发生发展中的生理病理机制；筛选、鉴定一批具有诊断和药靶意义的肝病相关翻译后修饰蛋白或翻译后修饰调控蛋白。
本项目的开展将加速我国定量疾病蛋白质组学研究体系的形成，培养一批从事蛋白质翻译后修饰研究的专门人才，产生一批具有国际影响力的论文和成果，继续保持我国肝病蛋白质组学研究基地在国际上的竞争优势。
2．五年目标1）发展一套高通量、高准确度和高精度的磷酸化、泛素化和糖基化蛋白质组的定性、定量研究技术及平台。
2）系统比较在肝细胞癌发生发展过程中，HBx侵染宿主细胞后引起宿主细胞蛋白质磷酸化修饰进而导致HCC的分子机制，和肝细胞极性蛋白磷酸化修饰及其调控的下游蛋白磷酸化在肝细胞癌发生发展中的作用机制。
阐明该过程信号途径和调控网络；发现肝病发展过程中磷酸化控制的关键蛋白；探索这些验证的关键蛋白作为药靶和肝病标志物的可能性。
3）建立特定泛素链形成和脱泛素化的酶学决定机制和关系网络；筛选以Smurf1、NEDL1/2和SCF为代表的特异性泛素化蛋白质；构建2个E3基因敲除小鼠模型，鉴定8-10个新的E3调控蛋白，揭示2-3类新的E3活性调控机制；获得2-3个在肝癌发生发展过程中发生显著变化的泛素连接酶，提供1个候选肝癌标志物。
肝细胞凋亡相关蛋白在肝病发展中的角色
缺氧引起的凋亡
▪ 缺氧与炎症反应
1.炎症是机体对有害刺激的一种生理反应，它可以清除病原体、修复组织损伤等。 然而，长期或过度的炎症反应会导致机体发生病理改变。 2.缺氧条件下的肝脏会发生一系列的生理性变化，其中就包括炎症反应的激活。缺 氧可以促使细胞释放一些炎症介质，如TNF-α、IL-6等，这些介质进一步激活炎症 反应。 3.炎症反应的持续存在可能会导致肝细胞的凋亡，加剧肝脏损伤的程度。
肝细胞凋亡的原因与机制
▪ 肝细胞凋亡的治疗
1.肝细胞凋亡的治疗主要通过调控凋亡相关蛋白的表达和活性来实现。 2.肝细胞凋亡的治疗可能通过调节Bcl-2家族蛋白、Fas/FasL系统、TNF-α等信号通路来实现 。 3.肝细胞凋亡的治疗可能成为肝病治疗的新策略。
肝细胞凋亡相关蛋白在肝病发展中的角色
肝细胞凋亡相关蛋白在肝病 发展中的角色
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1. 引言：定义肝细胞凋亡及相关蛋白
2. 肝细胞凋亡的原因与机制
3.
损伤信号引发的凋亡
4.
缺氧引起的凋亡
5.
细胞周期调控与凋亡
6. 肝细胞凋亡相关蛋白的功能研究
7.
caspases的作用
8.
Bc/FasL系统的影响
▪ Caspase-8的作用
1.Caspase-8是跨膜受体介导的细胞凋亡信号通路上的关键蛋白酶。 2.在肝损伤和炎症反应中，Caspase-8能够被激活，并引发下游凋亡信号通路，诱 导细胞死亡。 3.此外，Caspase-8还参与了肝脏纤维化和肿瘤的发生发展过程。
caspases的作用
▪ Caspase-9的作用
肝细胞凋亡与肝病的关系
1.肝细胞凋亡与肝病的发展密切相关，肝细胞凋亡的异常可能 引发肝病的发生和发展。 2.肝病的发展可能导致肝细胞凋亡的异常，如肝炎、肝硬化、 肝癌等。 3.肝细胞凋亡的调控可能成为肝病治疗的新策略。
肝脏疾病遗传学研究新进展(上)
疗策略可能提供 了新的方向。 ２１ ．．要点 （． １ 肝脏是药物代谢器官 ， ） 然而药物毒理学受遗传背景的影响 ，因此药物在不同机体内的 代谢非常复杂 ，并且很 多因素不为我们所知 ，例如药物通过其核膜 受体产生的相互作用可能 与遗传易感性有关。 （． ２ 一些基因分型检测 已应用于临床实践 ， ） 随着研究的深入 ， 更多的检测手段会常规应用 于药物性肝病的诊断 ，进而从遗传学角度决定治疗方 向。 ３ 肝脏疾病的遗传易感性 ． 在肝脏病学研究 中，有许多实例表明遗传背景很大程度上影响着肝脏疾病的发生及进展， 多种原因致肝损伤的结局均可能发生肝纤维化 ，其实这也是许 多基因与环境因素相互作用的 动态过程 。 ａ ｉ教授报道通过对转基因小鼠和流行病学研究 ， Ｄ ｖｄ 提示许多基因的单核苷酸多态 性 （ ｎ ｌ ｎ ｃ ｏｉｅｐ ｌｍｏｐ ｉ ，Ｓ Ｐ ） ｓ ｇ ｕ ｌ ｔ ｏｙ ｒ ｈｓ ｉ ｅ ｅ ｄ ｍｓ Ｎ ｓ 调节着肝纤维化的进展 。在某些肝脏疾病中， 例如酒精性肝病 ， 多学者进行 了不同基 因Ｓ Ｐ 与疾病进展的相关性研究 ，如乙醇脱氢酶与 许 Ｎｓ 细胞色素Ｐ ５ ２ １（ Ｙ ２ １、抗氧化酶 （ ４０ Ｅ Ｃ Ｐ Ｅ ） 二氧化锰超氧化物歧化酶或谷胱甘肽Ｓ 转移酶 ）、 一 炎症细胞 因子（ＮＦ Ｏ，Ｉ一 ， Ｌ １） Ｔ — ｃ Ｌ １ Ｉ一 ０、细胞因子调节 因子（ — Ｒ受体拮抗剂） Ｄ Ｉ ｌ Ｌ 、内毒素受 体Ｃ ４ Ｄ１和细 胞毒性 Ｔ淋 巴细 胞相 关抗 原 一 （ ＴＬ ４ ４ Ｃ Ａ一 ）。Ｅ ｎ ｅｅＡｌａ ｏ ｍａ ｕ ｌ ｂ ｎ 教授 总 结 了这 些 研究认为结果很有希望但仍无定论 ， Ａ Ｈ和Ｎ Ｆ Ｄ 在Ｎ Ｓ Ａ Ｌ 的研究方面也有类似的总结 。 最近ＣＰ ．． Ｄｙ ａ 教授通过对家族聚集现象的研究表 明Ｎ Ｌ 的易感性亦受遗传背景的影响 ，例如一些决 ＡＦ Ｄ 定肥胖和胰岛素抵抗 、脂肪变性 、脂肪酸氧化和氧化应激、Ｔ －ｏ数量及活性 和Ｎ Ｌ 纤 ＮＦ ［ ＡＦ Ｄ 维化的基因，都可能决定Ｎ Ｆ Ｄ的发生和进展。在其它原因导致的肝病 中，自身免疫性肝炎 Ａ Ｌ 的发生 、 临床分型以及治疗结局也具有很强的遗传相关性 。 在北美和北欧人群 中， Ｒ １０ ０ Ｄ Ｂ ．３１
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的预防与管理 • 药物性肝损伤的治疗与康复 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
01
药物性肝损伤概述
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可按发病机制、临 床表现、严重程度等进行分类。
对于长期用药的患者，应定期进行肝 功能检查，以便及时发现肝损伤。
合理用药
遵循医嘱，避免超剂量、超疗程用药， 尽量减少不必要的联合用药。
管理策略
个体化用药
根据患者的病情、年龄、性别等 因素，制定个体化的用药方案，
降低肝损伤风险。
及时停药
一旦发现肝损伤，应立即停药， 避免损伤进一步加重。
药物治疗
对于轻中度肝损伤，可采用保肝 药物治疗，促进肝功能恢复；对 于重度肝损伤，应及时住院治疗。
除了传统的药物性肝损伤研究，还应关注环境因素、生活方式等对肝脏
健康的影响。
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发病机制
01
02
03
直接毒性作用
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
过敏反应
机体对药物的某些成分产 生过敏反应，导致肝脏炎 症和损伤。
抑制肝脏代谢
某些药物会抑制肝脏的正 常代谢功能，导致肝脏负 担加重，引发损伤。
临床表现
肝功能异常
肝区疼痛
消化系统症状
其他症状
表现为转氨酶、胆红素 等肝功能指标升高。
新型药物性肝损伤模型的建立和研究
建立更接近人类的动物模型，用于研究药物性肝损伤的发生和发展过程。
生物学标志物对慢加急性肝衰竭早期预后的评估
㊃专题㊃通信作者:冯志杰,E m a i l :z h i j i e f e n g2005@163.c o m 生物学标志物对慢加急性肝衰竭早期预后的评估刘慧敏,冯志杰(河北医科大学第二医院消化内科,河北省石家庄050000) 摘 要:慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )病情危重㊁进展迅速,预后不佳,早期识别并积极治疗是患者存活的关键㊂近年来国内外涌现出的多种预测A C L F 的新型生物学标志物,经分析汇总归纳为四类:蛋白质类(包括炎症反应㊁细胞凋亡或坏死以及免疫反应相关标志物)㊁细胞类㊁核酸类和代谢产物类,其中部分生物学标志物可能具有良好的预后评估价值㊂关键词:肝功能衰竭;预后;生物学标记中图分类号:R 575.3 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)11-0933-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.11.004E a r l yp r o gn o s t i c e v a l u a t i o no f b i o m a r k e r s f o r a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e L i uH u i m i n ,F e n g Z h i ji e D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :F e n g Z h i j i e ,E m a i l :z h i j i e f e n g2005@163.c o m A B S T R A C T :A c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e i s c h a r a c t e r i z e db y c r i t i c a l c o nd i t i o na n dr a p i dde v e l o p m e n tw i t h p o o r p r o g n o s i s .E a r l y d i a g n o s i s a n d p o s i t i v e t r e a t m e n t i s t h ek e y t os u r v i v a l of p a t i e n t s .N u m e r o u s p r o gn o s t i cb i o m a r k e r s a r i s i n g i n r e c e n t y e a r sc a nb es u mm a r i z e da n dd i v i d e di n t of o u rc a t e g o r i e s ,i n c l u d i n gp r o t e i n s (b i o m a r k e r sc o r r e l a t e w i t hi n f l a mm a t i o n r e s p o n s e ,a p o p t o s i s o r n e c r o c y t o s i s ,a n d i mm u n o r e a c t i o n ),c y t o l o g y ,n u c l e i c a c i d s ,a n d m e t a b o l o m i c s .P a r t o f t h e m m a y h a v eb e t t e r p r o gn o s t i c e v a l u a t i o nv a l u e .K E Y W O R D S :l i v e r f a i l u r e ;p r o gn o s i s ;b i o m a r k e rs 河北医科大学第二医院主任医师㊁教授,硕士生导师,消化内科主任㊂兼任中国医师协会内镜分会消化内镜专业委员会委员㊁中华医学会消化内镜分会超声内镜学组委员㊁中华医学会消化内镜分会食管协作组委员㊁河北省医学会消化内镜学分会主任委员㊁河北省急救医学会消化专业委员会主任委员㊁河北省药学会消化药学专业委员会主任委员㊁河北省医学会消化内镜学会超声内镜学组组长㊁河北省医学会肝病学分会常委等㊂主要研究方向为消化内镜技术的应用,肝硬化门脉高压㊁急性胰腺炎的诊治等㊂先后独立承担京津冀基础研究合作专项项目1项,河北省政府资助专科能力建设项目1项,河北省医学适用技术跟踪项目4项等课题㊂发表论文100余篇,参编著作7部㊂获河北省科技进步三等奖3项,获河北省卫生厅医学成果二等奖1项㊂慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )是以慢性肝病出现急性肝功能失代偿㊁器官衰竭㊁高短期死亡率为特征的一种综合征㊂全身炎症反应和肝外器官衰竭是A C L F 进展的关键因素,因此可用来评估疾病的预后㊂A C L F 是一种动态的综合征,超过50%的患者最终因失代偿事件而死亡[1]㊂短期死亡率是由从A C L F 发病初期到终末期这个临床进程决定的,通常是在发病7天之内[2]㊂随着研究的不断深入,A C L F 评分模型也在持续演变,从终末期肝病模型(M E L D )㊁M E L D -N a ㊁序贯器官衰竭评分(S O F A )直到欧洲慢性肝功能衰竭研究基金会(E u r o p e a n F o u n d a t i o n f o rt h e S t u d y o f C h r o n i cL i v e rF a i l u r e ,E FC l i f )A C L F 评分(C L I F -CA C L F ),评价效能也在不断提升,准确性最高可达75%㊂寻找一个可靠的A C L F 生物标志物是为了能够早期识别并积极治疗预后不良的患者,避免对病死率达到75%~100%的患者采用昂贵的治疗,仅给予临终支持治疗[3],并可能优化现有评分模型㊂各种新型生物标志物是从A C L F 的发病机制着手探索出来的一系列可能具有潜在预后价值的生物活性物质,本文旨在探讨国内外近年来涌现出的各种新型生物学标志物在预测A C L F 中的价值㊂以下将其划分为蛋白质类㊁细胞类㊁核酸类㊁代谢组学四类分别进行阐述㊂1 蛋白质类标志物蛋白质组学是继基因组学研究之后生命科学的前沿学科,对蛋白质组学的研究可以深入地发现和理解㊃339㊃‘临床荟萃“ 2018年11月5日第33卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.重要的生理㊁病理现象的本质㊂目前肝病蛋白质组学研究旨在寻找用于早期诊断和预后评估的生物标志物和药物作用靶点,探索疾病发生发展的机制㊂1.1炎症反应相关标志物 A C L F的发病机制之一即过度全身炎症反应,也是疾病进展的关键因素,能够体现机体全身炎症反应的程度及发展阶段的生物学标志物无疑对A C L F的早期诊断及预后评估具有重要价值㊂细胞因子及趋化因子是参与炎症反应的重要组成部分㊂D i r c h w o l f等[4]研究发现,促炎因子白细胞介素(I L)-2㊁I L-6㊁I L-8和干扰素(I F N)-γ与A C L F 严重程度显著相关,可能成为A C L F潜在的预后标志物㊂一项旨在探寻可早期评估乙型肝炎病毒相关A C L F(H B V-A C L F)预后的关键炎症因子的研究发现,由慢性乙型病毒性肝炎进展至H B V-A C L F的过程中,I L-10是唯一一个显著降低的细胞因子(P= 0.008),且I L-10的浓度与丙氨酸氨基转移酶(A L T)水平呈显著正相关(r=0.711,P<0.001)㊂因此在慢性乙型病毒性肝炎急性加重期时检测血清I L-10的水平,有可能预测和早期诊断A C L F[5]㊂I L-23通过作用于记忆性T细胞和炎症性巨噬细胞的I L-23受体发挥功能,研究发现H B V-A C L F患者治疗前高水平的I L-23与患者高死亡率相关,可能成为一项提示不良预后的标志物[6]㊂其他一些促炎细胞因子如I L-1β㊁I L-17㊁巨噬细胞释放的凝血活性因子㊁人纤维介素等均可加重肝损伤,促进肝衰竭的进展[7-10]㊂趋化因子可趋化白细胞的迁移,一项有关单核细胞趋化蛋白-1 (M C P-1)的研究发现,该趋化因子在肝衰竭患者中显著升高,与慢性肝病肝组织炎症相关,可作为一项评价肝脏炎症水平的可靠标志物[11]㊂其他如巨噬细胞炎性蛋白3α(M I P-3α)㊁趋化因子10(C X C L10)与慢性乙型病毒性肝炎患者肝脏炎症程度相关[12]㊂胱抑素-C是评估肾小球滤过率的重要指标,其敏感性好,特异性高,也是评估A C L F患者发生急性肾衰竭的重要指标㊂研究证明,血清胱抑素C基线水平可以作为预测A C L F死亡率的独立预后标志物[13]㊂另一项研究发现,血清胱抑素C和总胆红素(T B i L)是与生存率显著相关的两个独立因素,血清胱抑素C联合T B i L所得预后指数P I可以作为早期预测H B V-A C L F短期死亡率的一项新兴指标,其准确性优于C h i l d-T u r c o t t e-P u g h(C T P)㊁M E L D和M E L D-N a评分[14]㊂A r i z a等[15]研究发现,A C L F尿液里中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)增加与生存率呈正相关,可以显著提高M E L D评估预后的准确性,该指标是否可以增加C L I F-C A C L F 评分的动态预测效能还有待于进一步研究证实㊂α1酸性糖蛋白是一种急性时相反应蛋白,H B V-A C L F患者α1酸性糖蛋白表达水平显著降低,可能作为预测A C L F发展的一个标志物[16]㊂促甲状腺激素是预测A C L F死亡的独立危险因素,其水平< 0.38I U/m l时,患者累积生存率显著升高[17]㊂终末期肝病表现出各种白蛋白功能紊乱,可能与半胱氨酸-34蛋白的氧化修饰相关,包括不可逆氧化修饰人类n o n m e r c a p t a l b u m i n-2(H N A2),研究证明H N A2可用于预测终末期肝病30天及90天死亡率,R O C 曲线下面积(A U C)显示预测的准确性及特异性均达到80%以上,这标志着H N A2可以成为一种新的慢性肝衰竭的生物学标志物[18]㊂骨桥蛋白(o s t e o p o n t i n,O P N)可能在肝脏祖细胞扩增中起关键作用,并可促进肝癌和急性肝衰竭时肝脏再生[19-22]㊂一项有关O P N预测A C L F患者90天生存率的研究发现,A C L F患者血清O P N显著升高,是与H B V-A C L F预后相关的独立危险因素,可能成为潜在的预后标志物[23]㊂一项旨在探索能够有效预测A C L F预后的潜在血清蛋白生物学标志物的研究发现了6个潜在指标,其中甘露醇受体(m a n n o s e r e c e p t o r,MMR)与免疫应答有关,O P N㊁血红素结合蛋白(h e m o p e x i n, H P X)与炎症反应有关,抗凝血酶Ⅲ(a n t i t h r o m b i n-Ⅲ,A TⅢ)与凝血有关,载脂蛋白CⅡ(a p o l i p o p r o t e i nCⅡ,A P O-CⅡ)㊁高尔基体糖蛋白(g o l g im e m b r a n e p r o t e i n1,G P73)与脂质代谢有关,R O C曲线分析证明上述生物学标志物对H B V-A C L F预后评价有极高的价值[24]㊂应用E L I S A方法检测血清中晚期氧化蛋白产物(A d v a n c e d O x i d a t i o n P r o t e i n P r o d u c t s,A O P P)㊁S100A12㊁HMG B1和可溶性晚期糖基化终末产物受体(s R A G E),结果发现,A C L F组上述指标显著升高,多变量C O X回归分析证明上述指标是不良预后的独立危险因素,可作为重要的预后标志物[25]㊂此外,还有铁蛋白㊁前白蛋白㊁甲胎蛋白㊁A p o A-I等与肝损伤的严重程度相关,可能成为潜在的预后标志物[26-29]㊂肿瘤坏死因子(T N F)-α转化酶(T A C E)也可作为A C L F预后评估的潜在标志物[30]㊂1.2细胞凋亡或坏死相关标志物 A C L F患者肝细胞大量坏死和凋亡,导致肝细胞数量锐减,引起肝衰竭㊂损伤相关的分子模式(D AM P s)即损伤细胞发生凋亡或坏死时所释放大量活性物质或危险信号分子,主要包括高迁移率族蛋白1(HMG B1)㊁热休克蛋白等,HMG B1表达于几乎所有真核细胞,凋亡及坏㊃439㊃‘临床荟萃“2018年11月5日第33卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r5,2018,V o l33,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.死细胞均可以释放,它代表总细胞的死亡㊂血清M30-抗原水平代表细胞凋亡的肝细胞死亡,M-65代表肝细胞总死亡㊂为了评估M30-抗原㊁M65-抗原和HMG B1的预后价值,C a o等[31]研究发现,H B V-A C L F上述三项指标均显著上升,其中M30㊁M65-抗原是3个月短期死亡率的独立预测因子,但HMG B1被认为无预测价值,值得注意的是研究中所建立的M E L D-c e l l d e a t h(M E L D-C D)模型评价效能要高于M E L D㊁M E L D-N a㊁C T P s等现有评分模型㊂1.3免疫反应相关标志物 A C L F患者的典型特征包括易于感染㊁免疫麻痹㊁单核细胞功能缺陷㊂原癌基因酪氨酸激酶(M E R T K)表达于单核细胞和巨噬细胞并促进固有免疫的下调㊂一项研究发现, A C L F组患者外周血㊁肝脏㊁淋巴结中M E R T K表达显著上调,并抑制了针对微生物的固有免疫反应,能够表达M E R T K的免疫调节相关单核㊁巨噬细胞的数量与A C L F的严重度和炎症反应相关[32]㊂T N F-α诱生蛋白8样分子2(T I P E2)是一种维持免疫稳态的负性调控因子,A C L F患者体内T I P E2m R N A高表达,可能通过下调细胞免疫参与A C L F的发病,有潜在的预测A C L F预后的作用[33]㊂免疫分型研究有利于绘制A C L F免疫指纹图谱,有助于我们更好的界定和早期识别那些具有发生脓毒症和高病死率风险的患者,并给予新兴治疗(如M E R T K抑制剂)[3]㊂T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r,T L R)是一类天然免疫受体,可识别结合病原体及其产物,导致炎性介质释放,激活获得性免疫㊂T L R-4是介导内毒素应答的最主要受体,研究发现位于外周血单核细胞中T细胞上的T L R4与H B V-A C L F加重有关,可作为评估预后的标志物[34]㊂胸腺素β4与机体免疫功能㊁创伤愈合等功能密切相关,研究发现胸腺素β4与A C L F患者疾病严重程度相关,可作为评价A C L F患者预后的重要潜在标志物[35]㊂2细胞类标志物免疫功能紊乱是A C L F发病的重要机制之一,机体免疫状态的评估对疾病诊断及预后评价都有积极的意义㊂中性粒-淋巴细胞比值(N e u t r o p h i lt o L y m p h o c y t eR a t i o,N L R)是一项可以反映治疗前患者炎症状况且临床易于获得的生物学指标,L i u 等[36]研究发现,N L R与H B V-A C L F预后相关, N L R越高则预后越差,N L Rɤ2.36预示较低死亡率(灵敏度91.6%,阴性预测值86%),N L R>6.12预示高死亡风险(特异度90.1%,阳性预测值80.3%),因此N L R可作为一项评估A C L F预后的有力指标㊂M o r e a u等[37]也得出了相同结论,认为N L R可以预测A C L F患者90天病死率,若联合S O F A评分㊁是否需要机械通气等指标可以成为颇为有用的预测工具㊂L i n等[38]证实了N L R也可以用于预测肝移植后发生A C L F的不良预后㊂一项有关C D3+T细胞与单核细胞比值(T/M)对A C L F患者预后评估效能的研究显示,随着A C L F进展,患者的T/M进行性下降,T/M可作为一项潜在的预后标志物[39]㊂Z h a n g等[40]研究发现,辅助性T细胞17(T h e l p c e l l17,T h17)在H B V-A C L F患者中显著升高,与疾病的严重程度呈正相关,R O C曲线分析显示,与M E L D-N a㊁C L I F-C A C L F评分相比,T h17细胞频率对预测A C L F患者90天生存率拥有同样的准确性,更重要的是当T h17细胞与上述评分系统联合应用时,其评价效能更高, T h17细胞频率大于5.9%可以作为A C L F预后不良的标志物㊂3核酸类标志物随着基因技术的发展,基因谱逐渐被引入肝脏疾病的研究,尝试从基因角度解释肝脏疾病的发病机制㊁早期诊断及评估预后并提供可能的治疗方法㊂微小R N A(m i-c r o R N A,m i R N A)的高分子稳定性和分布特征以及新兴的快速评估技术使m i R N A成为潜在的肝衰竭标志物㊂D i n g等[41]通过研究H B V-A C L F患者外周血单核细胞微小核糖核酸(m i R N A)的特征,发现了6个极有可能用于预测H B V-A C L F 进展的新兴标志物,包括h s a-m i R-21-5p㊁h s a-m i R-34c-5p㊁h s a-m i R-143-3p㊁h s a-m i R-143-5p㊁h s a-m i R-374a-3p a n dh s a-m i R-542-3p㊂P u等[42]经研究证实m i R N A-146a,m i R N A-150,m i R N A-29a与H B V-A C L F患者生存率正相关,可用于评估此类患者预后㊂Z h e n g等[43]研究发现m i R N A-130a与患者良好预后正相关,它可能成为H B V-A C L F一项重要的潜在预后标志物㊂此外,还有m i R N A-1187㊁m i R N A-150㊁m i R N A-221㊁m i R N A122也可能作为潜在预后评价标志物提高现有评分系统的效能[44-45]㊂由于m i R N A s的定量检测和标准尚未统一,仍需大量研究证实㊂4代谢产物标志物与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学与生理学的联系更加紧密,代谢物反映了细胞所处环境㊂通过对某些代谢产物进行分析,寻找A C L F的生物标记物,在A C L F早期诊断和评价预后方面起重要作用㊂目前用于检测代谢产物的主要技术手段有核磁共振㊁液相色谱-质谱联用技术(L C-M S)㊁色谱分析如高效液相色谱法和气相色谱法(H P L C,G C)等㊂㊃539㊃‘临床荟萃“2018年11月5日第33卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r5,2018,V o l33,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.增强的氧化应激反应是A C L F重要发病机制之一,氧化应激产物可以激活炎症细胞,例如中性粒细胞㊁单核细胞,引发细胞因子级联反应,从而促进器官损伤㊂L i u等[46]利用分光光度法检测发现,A O P P是A C L F患者预后的独立危险因素,A O P Pȡ74.21μm o l/L提示预后不良㊂另外该研究还发现单纯血浆置换可有效清除A O P P,改善患者预后㊂一项采用高效液相色谱-串联质谱法(U P L C/M S)对H B V-A C L F的患者进行代谢物分析研究发现,以下17种代谢产物可能成为潜在的预后标志物,包括溶血性磷脂酰胆碱(L y s o P C)(18:0)㊁L y s o P C(17:0)㊁L y s o P C(16:0)㊁L y s o P C(15:0)㊁L y s o P C(14:0)㊁L-苏氨酸㊁乙酰乙酸㊁磷酸二羟丙酮(18:0)㊁苯丙氨酰基㊁苯丙氨酸㊁结合胆红素㊁P A(20:4(5Z,8Z,11Z, 14Z)e/2:0)㊁m/z=210.05㊁m/z=475.172㊁m/z= 797.3㊁m/z=599.29㊁m/z=258.818㊁m/z= 775.318㊂上述指标仍需大样本研究来验证其临床应用价值[47]㊂此外,二甲基精氨酸㊁甘油酸顺式乌头酸㊁柠檬酸等可能成为潜在的A C L F预后标志物[48]㊂5结论A C L F是一种进展迅速㊁预后极为凶险的疾病,短期死亡率高,只有早期诊断并给予有效治疗才是患者生存的关键㊂我们回顾了近年来涌现出的大量有关A C L F预后的生物学标志物,其中相当一部分表现出了极佳的预测效能,很可能在将来应用于预后评分系统当中,推进现有评分体系的发展,增加预测的准确性㊂然而,上述临床研究样本量普遍较少,未来需要更多设计精良㊁大样本㊁前瞻性临床研究来证明这些预后标志物的评价效能,另外临床检测的易行性以及经济学效益也需要考虑在内㊂除了研究单项标志物,我们更需要关注的是复合标志物与临床评分系统的联合应用,这样可以更好的评价早期治疗效果并具有更出色预后评估效能㊂参考文献:[1] M o r e a uR,J a l a n R,G i n e sP,e ta l.A c u t e-o n-c h r o n i cl i v e rf a i l u r e i sad i s t i n c ts y n d r o m et h a td e v e l o p si n p a t i e n t s w i t ha c u t e d e c o m p e n s a t i o n o f c i r r h o s i s[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2013,144(7):1426-37,1437.[2] G u s t o tT,F e r n a n d e zJ,G a r c i aE,e ta l.C l i n i c a lC o u r s eo fa c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e s y n d r o m e a n d e f f e c t s o np r o g n o s i s[J].H e p a t o l o g y,2015,62(1):243-52. 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肝损伤主要表现为肝脏酶学改变
肝损伤主要表现为肝脏酶学改变、胆红素代谢异常、物质合成功能障碍以及生物降解功能下降，但不同疾病所引起的生化异常和结构改变在性质和程度上各具特征。
此外，胆道疾病亦可引起肝功能异常。
肝脏生化检查是临床常用的实验室检测项目，主要包括ALT、AST、总蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil 等指标。
近年来肝脏生化检查又新增了一些项目，如铁蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明质酸（HA）等。
各检测指标具有不同的临床意义，可以将其分为四类：肝细胞损伤标志物、胆红素代谢标志物、肝脏合成功能标志物以及肝纤维化相关血清指标。
通过对这些检查指标的分析可以判断疾病的性质以及严重程度，为疾病诊断和治疗提供依据。
肝细胞损伤标志物氨基转移酶ALT和AST是临床应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标。
ALT主要分布于肝细胞胞浆，AST主要分布于肝细胞线粒体，少数分布于胞浆。
当致病因素导致肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，从细胞内释放的主要是ALT；而当肝细胞严重损伤、坏死时，线粒体内的AST便释放出来，导致血清AST显著升高。
轻型肝炎发生时，AST/ALT比值下降，重型肝炎、肝硬化和肝癌发生时，AST/ALT比值上升。
因此，测定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有利于肝功能异常的诊断和鉴别。
生理状态下，血清中ALT和AST活性较低，通常低于40U/L。
在致病因子的作用下，肝细胞变性和坏死都会导致细胞内ALT和AST释放入血引起血清转氨酶活性升高。
各种致病因素所致肝病会引起ALT和AST不同程度升高，因此，对于ALT和AST活性的分析可用于疾病诊断和鉴别以及评估病情严重程度。
各种肝脏疾病都能引起转氨酶轻至中度升高，因此，中等程度以下（<300U/L）的转氨酶升高无特异性。
若ALT急剧升高（>1000U/L），提示存在大量肝细胞坏死，其最常见的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或药物性肝损伤、急性缺血性肝病等。
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
C-藻蓝蛋白对肝脏损伤的保护作用及机制研究进展=吕康宁，王蕾，秦松，王莉
C-藻蓝蛋白对肝脏损伤的保护作用及机制研究进展吕康宁1，2，王蕾2，秦松2，王莉3△摘要：C-藻蓝蛋白（C-PC ）是一种来自海洋藻类的含色素蛋白质，在多种炎性疾病和肿瘤治疗中表现出良好的效果。
其对药物或毒性物质引起的肝损害、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化和肝脏缺血再灌注损伤等多种肝病具有保护作用。
C-PC 对肝损伤的保护作用主要是通过调节核因子（NF ）-κB 、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B （PI3K/Akt ）和AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK ）等信号通路及抑制氧化应激等机制实现的，且对正常细胞没有毒性。
因此，C-PC 作为一种潜在的天然保肝海洋活性物质具有广阔的应用前景。
就近年来C-PC 对肝脏损伤的保护作用及机制的研究进展进行综述。
关键词：蓝藻门；肝疾病；化学性与药物性肝损伤；再灌注损伤；肝肿瘤；非酒精性脂肪性肝病；C-藻蓝蛋白中图分类号：R575文献标志码：ADOI ：10.11958/20212621Research progress of the protective effect and mechanism of C-phycocyanin on liver injuryLYU Kangning 1,2,WANG Lei 2,QIN Song 2,WANG Li 3△1School of Ocean,Yantai University,Yantai 264003,China;2Yantai Institute of Coastal Zone Research,Chinese Academy of Sciences;3Yantai Qishan Hospital△Corresponding AuthorE-mail:********************Abstract:C-phycocyanin (C-PC)is a pigmented protein from marine algae,which demonstrates fair therapeutic effectson a variety of inflammatory diseases and tumors.It also shows protective effects on various kinds of liver diseases,such as liver damage caused by drugs or toxic substances,non-alcoholic fatty liver disease,liver fibrosis and liver ischemia-reperfusion injury.These beneficial effects on liver injury are mainly achieved by regulating the signal pathways of nuclear factor-κB (NF-κB),phosphatidylinositol 3kinase /protein kinase B (PI3K/Akt)and adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK)and inhibiting oxidative stress.C-PC exhibits no toxicity to normal cells.Therefore,as a potential marine active substance for liver protection,C-PC has a broad application prospect.In this paper,the research progresses of the protective effect and mechanism of C-PC on different kinds of liver injury in recent years.Key words:CYANOPHYTA;liver diseases;chemical and drug induced liver injury;reperfusion injury;liverneoplasms;non-alcoholic fatty liver disease;C-phycocyanin基金项目：国家重点研发项目（2018YFD0901102）；烟台市重点研发项目（2020MSGY084）作者单位：1烟台大学海洋学院（邮编264003）；2中国科学院烟台海岸带研究所；3烟台市奇山医院作者简介：吕康宁（1995），男，硕士在读，主要从事海洋生物医学方面研究。
药物性肝损伤最全
-3
C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值)
胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月
3
肝细胞损伤>2个月
0
Ⅱ除外其他原因
病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、
阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下)
完全除外
3
部分除外
1
可能有其他原因
-1
可疑其他原因
-3
Ⅲ肝外症状
出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)
4项以上阴性
4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2 ～ 3项阳性
3
1项阴性
2
无
1
Ⅳ有意或无意再用药
出现症状
3
无症状或未再给药
0
Ⅴ所用药物有肝损报告
有
2
无(上市5年内)
0
无(上市5年以上)
-3
最后判断:>17确定,14～17可能性大,10 ～ 13有可能,6 ～ 9可能性小,<6除外
临床分析线索：
1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变 的时序特征：首次用药出现在5～90天，停药 后迅速恢复，再次用药出现。
特殊解毒剂
1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量 的维生素B6静脉点滴。
2、Ｎ-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者 有特殊的疗效。
预防
1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有 肝毒性的药物。
2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应 避免再次给与同样或相似药物。
3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病 的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和 过敏体质。
1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性 肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热 息痛等。
《中国药理学通报》2008年第24卷总目次索引
束
云等 （ １ ： ０ １ ）１ ５ ４
薛全福等 （ ）５ ９ ５ ：６
抗肿瘤药物 与 ｍ Ｒ Ａ靶点 相互 作用研究进展 ………… ｉＮ
… … … … … … … … … … … … …
腺苷 Ａ １受体 的作 用研究进展
… … … … … … … … … … …
……… 宗楷 淇等 （ ）５ ３ ５ ：７
… … … … … … … … … … … … … …
克等（ ）９ １ ８ ：８ 波等（ ）９ ４ ８ ：８
芳香胺 ， 乙酰化转移酶 的研究进 展 …… 高世 勇等 （ ） １ ｖ ＿ １：
黄酮类 化合物对动物实验性肝损伤保 护作 用的研究进展
… … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … ・ … ”
选择性 Ｐ Ａ ＇调节剂 治疗糖 尿病的研究新进展 ……… Ｐ Ｒｙ
… … … … … … … … … … … … … …
非 甾体抗炎药 防治糖尿病视 网膜 病变的研究进展 ………
朱永红等 （ ） １２ ９ ：１４
色胺酮 的研究进展 …………… …… … 缪
含 黄素单氧化酶 ３ Ｆ ３ 结 构 、 （ ＭＯ ） 功能 及其基 因多 态性 的 高尿酸血症与痛风研究进展 ……… 梁晓萍等 （０ ：２ ５ １ ） １６ 泛素 一蛋 白酶体通路在细胞生存 和肿瘤发生 中的作用 …
… … … … … … … … … … … … …
紫杉醇类衍生物 的定量结 构 一抗癌活性关系研究进展 …
中国药理 学通报
Ｃ ｉｅ ｈ ｒ ｃｌ ｉ ｌ ｕｌｉ ２０ ｅ ；４ １ ） ｈｎｓ Ｐ ａｍａｏｏ ｃ ｌｔ ｅ ｇ ａ Ｂ ｅ ｎ ０ ８Ｄ ｃ２ （２
肝病早期诊断分子标志物的鉴定及相关分析
肝病早期诊断分子标志物的鉴定及相关分析肝病是一类常见的临床疾病，早期诊断是预防和治疗肝病的关键。
近年来，分子生物学和生物信息学技术的不断发展为肝病早期诊断提供了新思路和新方法。
本文将分别从肝病分子标志物的鉴定、肝病早期诊断的价值和前景、以及肝病分子标志物的研究进展等方面进行讨论。
一、肝病分子标志物的鉴定肝病早期诊断需要依靠特定的分子标志物来进行。
肝病的发生和发展与多种因素有关，如病毒感染、放化疗药物的毒性作用、脂肪代谢障碍等。
因此，肝病分子标志物的鉴定需要考虑肝病的发生机制和影响因素。
1、病毒感染相关标志物肝炎病毒感染是肝病的主要原因之一，常见的肝病病毒包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。
在HBV感染的早期，血清中可以检测到HBV表面抗原（HBsAg）、HBV e 抗原（HBeAg）和HBV核心抗原（HBcAg），这些标志物可以用于肝炎病毒感染的早期诊断。
HCV感染的早期，可检测到血清中的HCV核心抗原（HCVcAg）、HCV抗体（HCVAb）等。
这些标志物的检测对于肝病较早地诊断和预防肝病后遗症的产生具有重要意义。
2、脂肪代谢相关标志物脂肪代谢障碍是肝脏疾病的一个重要病理生理基础。
脂蛋白代谢、瘦素和肝酶的调控等多种因素都与肝脏的脂肪代谢紊乱有关。
例如，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）可以作为诊断脂肪肝的标志物，血清中谷氨酰转移酶（ALT）和天门冬酰胺酶（AST）的升高也与脂肪肝的诊断相关。
这些标志物的检测可以精准地判断肝脏能否参与人体正常的脂质代谢过程，是诊断肝病的重要指标之一。
二、肝病早期诊断的价值和前景肝病的早期诊断至关重要，因为早期诊断可以更加有效地预防和治疗肝病，降低了后遗症的产生。
在肝病早期诊断领域，分子生物学和生物信息学技术应用推动了新的分子标志物的鉴定和临床应用，这是肝病早期诊断的一个重要机遇。
从现阶段的技术角度来看，蛋白质组学和转录组学是相对成熟和重要的方法，它们可以比较全面地鉴定和分析肝病分子标志物，如谷氨酰转肽酶等。
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肝脏是生物转化和解毒 的主要场所 ，也是毒性 支持 ，也在肝损伤的诊断治疗方面提供新的线索和
展前景进 行展望 。
【 关键词 】蛋 白 质组学；肝损伤；差异蛋白质组学 Ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｏ ｍ ｉ ｃ ｓ ｉ ｎ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ￣ ｕ ｒ ｒ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ， Ｍ ａ Ｋ ｅ ｊ ｕ ｎ ， Ｒ ｅ ｎ ｎ ， Ｌ ｉ Ｐ ｉ ｎ ｇ ， Ｌ ａ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，
损 伤 的易感 靶器 官之 一 ，肝 脏毒 理 学是 靶 器 官毒 理 依 据 。 由于其 能够 从 分子 水平 直 观 的反 映 出生 命体 学 的一个 重 要研 究领 域 。据 报道 ，药物 性 肝损 害 占
一
些指 示 的变化 ，其 在药 源性 肝 损 伤 、酒精 性 肝损
药物 不 良反应 的 １ ０ ％一 １ ５ ％【 “ 。肝 损 伤系各 种 肝脏 疾 伤 、四氯化 碳肝 损 伤 、脂 多糖 肝 损伤 、放射 性 肝损 病 的病变 结 果 ，由环 境 ，物 理性 ，化学 性 因 素引 起 伤 、免疫 性 肝损 伤 、硫 代 乙酰胺 肝损 伤 等方 面 的潜 的肝 损伤 是 我 国 目前 严 重 的多发 常 见病 ，也是 脂 肪 在应用价值也被逐渐挖掘 出来 。可以看出 ，蛋 白质
ｉ ｓ ｍ ｕ ｃ ｈ ｃ ｏ ｍｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｆ ｙ ． Ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｏ ｍ ｉ ｃ ｓ ｃ ａ ｎ ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｆ ｙ ｔ ｈ ｅ ｔ ｙ ｐ ｅ ｏ ｆ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ａ ｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ｅ ｎｄ ａ ｓ ｕ ｐ ｐ ｌ ｙ ｄ ｕｇ ｒ ｔ ｒｇ ａ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｅ ． Ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ ， ｉ ｔ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｅ ｎ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｅ ｄ ｉ ｎ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｊ ｕ ｙ ｒ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｅ ｘ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ａ ｎ ｄ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ． Ｔ ｈ ｅ
肝 、肝 硬 化 、肝 腹 水 及 肝 癌 的直 接 前 期 病 因 和 成 组 学与 医学 诊疗 相 结合 的学科 建设 和发 展模 式 ，对
因 。 因此 ，对肝 损伤 成 因 的诊断 和研 究 ，从而 开发 于 诊 断 和 治疗 的 发 展 和进 步 会 起 到 举 足 轻 重 的作 具有 良好治 疗作 用 的肝损 伤药 物是非 常必 要 的。 蛋 白质组 学是 以蛋 白质 组为 研究 对 象 的新 研究 领 域 ，主 要 研 究 细 胞 内蛋 白质 的组 成 及 其 活 动 规 １ 蛋 白质组 学技 术 目前在 肝 损伤 研 究和 检测 中的应
医院与 医学 ２ ０ １ ５年 ６ 月 第 ３ 卷 第１ 期
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｊ ｕ ｎ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ， Ｎ ｏ ． １
蛋 白质 组 学在 肝 损伤 研 究 中的应 用 进展
马 克君 任 雯 李平
【 摘要 】肝损伤的原因 是多样的 ， 包括：药源性肝损伤、 酒精性肝损伤、四氯化碳（ ｃ ｃ Ｌ ） ｇ ｑ ： 损伤等，其鉴定较为复杂。蛋白 质组学
从蛋 白质 分子水平进行 判定这一特性 ，对于不 同类 型 的肝损伤 可 以很好 的进行鉴定 ， 并 且可 以提供 药物靶 向治疗依 据 。因此 ，蛋 白质组 学在肝损 伤诊断治疗 领域 已经有 了长足的发展 和应 用 。本文综 述了蛋 白质 组学的学科 特点以及在肝 损伤诊 疗 中的结 合和应 用 ，并对 其发