3,-脱氧-3,-~18F-氟代胸腺嘧啶核苷的自动化合成

基于AllinOne合成模块的雌激素受体显像剂18F-FES自动化合成

学术论著收稿日期：2021-10-13[20][21][22]for Automatic Liver and Tumor Segmentation in CT Images[J].Comput Med Imaging Graph,2021,89:101885.He K,Lian C,Zhang B,et al.HF-UNet:Learning Hierarchically Inter-Task Relevance in Multi-Task U-Net for Accurate Prostate Segmentation in CT Images[J].IEEE Trans Med Imaging.2021,40(8):2118-2128.Chen J,Lu Y,Yu Q,et al.TransUNet:TransformersMake Strong Encoders for Medical Image Segmentation[J/OL].(2021-02-08)[2021-10-08].https:///abs/2102.04306.Li S,Sui X,Luo X,et al.Medical ImageSegmentation Using Squeeze-and-Expansion Transformers[J/OL].(2021-05-20)[2021-10-08].https:///abs/2105.09511.[15][16][17][18][19]10-08].https:///abs/2012.12556.Fu L,Lu B,Nie B,et al.Hybrid Network with Attention Mechanism for Detection and Location of Myocardial Infarction Based on 12-Lead Electrocardiogram Signals[J].Sensors (Basel),2020,20(4):1020-1044.Tao S,Jiang Y,Cao S,et al.Attention-Guided Network with Densely Connected Convolution for Skin Lesion Segmentation[J].Sensors(Basel),2021,21(10):3462-3488.詹光莉,刘辉,杨路.基于改进注意力W-Net的工业烟尘图像分割[J].计算机集成制造系统,2021(1):1-15.向玲玲,吴晶涛,郜言坤,等.增强CT影像组学鉴别小肾癌与乏脂肪肾血管平滑肌脂肪瘤的价值[J].肿瘤影像学,2021,30(3):185-190.Kushnure DT,Talbar SN.MS-UNet:A Multi-Scale UNet with Feature Recalibration Approach *基金项目：清华大学-北京协和医院合作课题(PTQH201906006)“PET/CT介导消融手术机器人关键技术研究及样机研制” ①原子高科股份有限公司北京 102413②中国医学科学院北京协和医学院核医学科疑难重症及罕见病国家重点实验室中国医学科学院罕见病研究中心核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室北京 100730*通信作者：huoli@作者简介：黄政海，男，(1994- )，硕士，研究实习员，从事放射性药物研发工作。

CXCR4与肿瘤关系的研究进展

CXCR4与肿瘤关系的研究进展金文波【摘要】趋化因子受体4(CXCR4)及其配体CXCL12与多种肿瘤组织的发生、发展密切相关,目前已经发现其至少存在于23种肿瘤组织中.CXCL12-CXCR4生物轴与肿瘤细胞的增殖、浸润、血管新生及转移过程密切相关.动物实验显示,CXCR4是肿瘤靶向治疗的重要靶点.然而,CXCR4也同时参与机体的胚胎发育、内环境稳定以及炎性反应.因此,研究特异性的CXCR4拮抗剂是开发以CXCR4为靶点的新型肿瘤治疗方法的关键.%It has been showed that CXCR4 and its ligand CXCL12 are closely related to the growth and spread of cancer,and have been found in at least 23 different cancers. CXCL12-CXCR4 axis plays a significant role in proliferation, infilatration, angiogenesis and metastatis. Animal experiments show that CXCR4 is an important target of targeted treatment. However, CXCR4 and its ligand are also widely expressed in a number of embryonic development,homeostatic and inflammatory situations. Therefore,how to found the specific CXCR4 antagonists is the key to use CXCR4 therapeutic target in human cancer therapy.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)011【总页数】3页(P1976-1978)【关键词】趋化因子受体4;肿瘤;分子生物学【作者】金文波【作者单位】解放军总医院胸外科,北京,100853【正文语种】中文【中图分类】R655.3在人体的许多生理及病理过程中都存在着细胞的定向运动，这种定向运动的核心是趋化因子的梯度。

正电子发射计算机断层扫描

（2）特异性高。MRI、CT检查发现脏器有肿瘤时，是良性还是恶性很难做出判断，但PET检查可以根据恶性肿瘤高代谢的特点而做出诊断。
（3）全身显像。PET一次性全身显像检查便可获得全身各个区域的图像。
（4）安全性好。PET检查需要的核素有一定的放射性，但所用核素量很少，而且半衰期很短（短的在12分钟左右，长的在120分钟左右），经过物理衰减和生物代谢两方面作用，在受检者体内存留时间很短。一次PET全身检查的放射线照射剂量远远小于一个部位的常规CT检查，因而安全可靠。
适用人群
适用人群
（1）肿瘤病人。目前PET检查85%是用于肿瘤的检查，因为绝大部分恶性肿瘤葡萄糖代谢高，FDG作为与葡萄糖结构相似的化合物，静脉注射后会在恶性肿瘤细胞内积聚起来，所以PET能够鉴别恶性肿瘤与良性肿瘤及正常组织，同时也可对复发的肿瘤与周围坏死及瘢痕组织加以区分，现
多用于肺癌、乳腺癌、大肠癌、卵巢癌、淋巴瘤，黑色素瘤等的检查，其诊断准确率在90%以上。这种检查对于恶性肿瘤病是否发生了转移，以及转移的部位一目了然，这对肿瘤诊断的分期，是否需要手术和手术切除的范围起到重要的指导作用。据国外资料显示，肿瘤病人术前做PET检查后，有近三分之一需要更改原订手术方案。在肿瘤化疗、放疗的早期，PET检查即可发现肿瘤治疗是否已经起效，并为确定下一步治疗方案提供帮助。有资料表明，PET在肿瘤化疗、放疗后最早可在24小时发现肿瘤细胞的代谢变化。
正常范围PET特别适用于在没有形态学改变之前，早期诊断疾病，发现亚临床病变以及评价治疗效果。PET在肿瘤、冠心病和脑部疾病这三大类疾病的诊疗中尤其显示出重要的价值。
名称含义
名称含义
全称为：正电子发射型计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography），是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。

PET显像的新进展

临床研究表明18F-FET和18F-FDG有较好的互补性，不摄取FDG的肿瘤，FET可显影，而FET阴性的转移灶，FDG却显影，提示这两种显影剂联合应用，可提高肿瘤病灶的检出率。 18F-FET肿瘤与正常组织放射性比值高，图像清晰，特别对结、直肠癌和乳腺癌的诊断优于18F-FDG。
3、11C或18F–CHO（11C-胆碱）显像 11C–CHO主要分布于肾脏、肝脏、脾脏、胰腺和唾液腺，小肠是否显影与禁食有关，一般禁食后小肠不显影。 11C–CHO 通过特异性胆碱转运体进入细胞，最终代谢为磷脂酰胆碱而整合到细胞膜上。恶性肿瘤快速增殖，肿瘤细胞膜成分处于高代谢状态，同时胆碱本身也参与调节细胞的增殖与分化，因此肿瘤细胞表现为摄取胆碱增加。
三、分子影像类显像剂及其临床应用
肿瘤受体受体类分子影像类显像剂酶类基因类神经受体心脏神经受体
1、肿瘤受体显像（1） 18F-FES （18F-雌二醇）受体显像乳腺癌是常见的恶性肿瘤，乳腺癌的早期诊断对治疗方案选择具有重要意义。由于大多数乳腺癌细胞表面保留了正常乳腺组织细胞所含的类固醇激素受体，所以采用类固醇激素受体作为显像剂（ 18F-FES ）能够和乳腺癌细胞表面受体相结合，从而能监测乳腺癌组织中相关受体的分布和浓度，可对乳腺癌进行诊断、分期和疗效观察等。分子影像和其它诊断技术相比具有高灵敏度、高特异性的特点，是早期诊断乳腺癌的重要方法。采用18F-FES受体显像诊断乳腺癌比 18F-FDG代谢显像更具特异性。
叶鑫华等临床研究证实，鼻咽癌 18FFMISO 显像肿瘤／肌肉滞留比值的阈值为 1.24时，可探测到100％的原发灶和58％颈部淋巴结转移灶， FMISO 的聚集和鼻咽癌的放疗效果有较好的相关性，疗效好的病人中， 88 ％没有 FMISO 浓集，放疗应答差的病人，93％有较高的FMISO摄取。

核医学(PETCT显像剂

核医学(PETCT显像剂PET显像剂的种类显像剂类型核素显像剂用途血流灌注型13N 13N-NH3· H2O★心、脑血流测定15O 15O-H2O★脑血流测定醇流量测定82R b 82RbCl 心肌血流量测定62C u 62Cu-Cu(PTSM) 心、脑血流量谢18F 18F-FET★氨基酸代谢18F 18F-FPT★氨基酸代谢18F 18F-FEMET★氨基酸代谢肪酸代谢11C 11C-棕榈酸盐脂肪酸代谢11C 11C-胆碱★胆碱代谢11C 11C-胸腺嘧啶核酸代碱代谢18F 18F-FLT★细胞增殖18F 18F-FMISO★乏氧显像18F 18F-FETNIM 乏氧显像18F 18F-NaF★骨谢15O 15O-O2★氧代谢结合型11C 11C-β-CIT 多巴胺转运蛋白显像11C 11C-SCH2339 多巴胺巴胺D2受体显像11C 11C-MSP 多巴胺D2受体显像11C 11C-McN5652 5-白显像11C 11C-WAY100635 5-羟色胺受体显像11C 11C-Flumazenil 苯并二氮卓氧化酶B活性显像11C S-[11C] CGP12177 肾上腺素能受体显像体显像11C 11C-MQNB 乙酰胆碱能受体显像11C 11C-烟碱乙酰胆碱片受体显像11C 11C-Diprenorphine 阿片受体显像18F 18F-DOPA★多巴胺能神巴胺转运蛋白显像18F 18F-β-FM-CIT 多巴胺转运蛋白显体显像18F 18F-FESP★多巴胺D2受体显像18F 18F-Setoperone 5-羟色胺受氮卓受体显像18F 18F-FES★雌激素受体显像18F 18F-Carazolol 肾上腺F F-RGD多肽血管生成显像18F 18F-Annexin V 肿瘤细胞凋亡显像18F 18F-Cyclofoxy 阿片体显像18F 18F-Octreotide 生长抑素受体显像18F 18F-FHBG 基因表达显正电子显像剂的一般性质量要求正电子显像剂有其本身的特殊性，即必须在严格的时间限制内完成生产和就地就近使用，而且在生产与应用之间没有足够时间进行目前认可的所有质量控制（QC）试验，不仅细菌学、内毒素检查是如此，某些化学质量检查也是如此。

【核医学】肿瘤显像(18F-FDG)

影像学三阶段
分子影像学解剖功能图像
现代影像学数字断层图像
常规影像学模拟图像
分子影像学技术
1、正电子电脑断层（PET或SPECT) 2、核磁共振谱（MRS) 3、近红外线荧光成像（NIRF,Near-
infrared Fluorescent) 4、光学相干断层（OCT,Optical
coherence tomography)
合成
5、18F-L-多巴---帕金森等神经精神疾病
Glucose
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱFDG
glucose
Oxygen
2-deoxy-2fluoro-glucose
Carbon
Fluorine
11C标记的PET药物
1、11C-蛋氨酸---氨基酸的转运、吸收利用和癌细胞的
代谢活性
2、11C-胆碱---磷脂代谢显像剂,参与细胞膜的合成 3、11C-乙酸盐---脂肪酸代谢显像剂，主要用于心肌活
正电子核素显像原理
正电子发射核素衰变产生的β+粒子丧失动能后即与物质中的自由电子结合，转化为一对运动方向相反、能量均0.511MeV的 γ光子;
β+粒子与自由电子自身消失，这种现象称为湮没反应（Annihilation），所产生的γ 光子称湮没辐射。
Positron Annihilation (湮没)
二、寻找肿瘤原发灶
某些恶性肿瘤早期，原发肿瘤部位无明显症状，而以转移灶为首发表现，或者是体检血液检查发现肿瘤标志物异常增高，而原发灶比较隐蔽，这种情况一般检查没有针对性，难以寻找肿瘤原发病灶，18FFDG PET/CT全身肿瘤显像可全身探测肿瘤病灶，减少许多不必要的重复检查，提高临床诊断效能。

多示踪剂成像技术在肿瘤诊断方面的应用研究

多示踪剂成像技术在肿瘤诊断方面的应用研究曾宝真;李永欣;马旭东;黄文华【摘要】全球恶性肿瘤发病率和死亡率持续升高,早期诊断对于病人预后及治疗方案的选择至关重要. 正电子发射体层成像(PET)目前已广泛用于肿瘤评价,单示踪剂PET成像为最常用的检查方法. 由于每种正电子示踪剂仅能反映一种细胞内的信息,在肿瘤诊断应用中易导致假阴性或假阳性诊断,因此需要合理联合应用多种示踪剂来提高PET在肿瘤诊断中的准确性. 对多示踪剂PET技术在肿瘤诊断方面的应用作一综述.%The incidence rate and death rate of malignant tumor are continuously increasing in the world. Early diagnosis is critical for patient prognosis and treatment options. Positron emission tomography (PET) technique has been widely used in the tumor evaluation, and single tracer PET imaging is the most commonly used inspection method. However, each positron tracer reflects specific information in the cell, which can easily lead to a false negative or false positive diagnosis. Therefore, a reasonable binding of multiple tracers is needed to improve the accuracy of PET in tumor diagnosis. In this article we reviewed the multi-tracer PET technology in tumor diagnosis application.【期刊名称】《国际医学放射学杂志》【年(卷),期】2015(038)003【总页数】4页(P257-260)【关键词】正电子发射体层成像;肿瘤;氟代脱氧葡萄糖;单示踪剂;多示踪剂【作者】曾宝真;李永欣;马旭东;黄文华【作者单位】南方医科大学基础医学院临床解剖学研究所,广州 510515;南方医科大学基础医学院临床解剖学研究所,广州 510515;福建省漳州市医院;南方医科大学基础医学院临床解剖学研究所,广州 510515【正文语种】中文由于环境污染加剧、生活压力增大、人口老龄化及饮食结构改变等诸多因素的影响，全球恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升[1]。

多巴胺转运体显像剂18F-FPCIT的合成与microPET显像

多巴胺转运体显像剂18F-FPCIT的合成与microPET显像摘要】18F-N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4’-碘苯基）去甲基托烷（18F-FPCIT）是一种很有潜力的多巴胺转运体显像剂。

本文以N-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2β-3β-（4’-碘苯基）去甲基托烷（MPCIT）为前体，使用德国SynthraRNplus多功能合成模块，采用亲核取代反应“一步法”合成18F-FPCIT，合成产率为15～20%（n=10，不校正），产品的放射化学纯度大于99%，无菌和内毒素均符合规定，产品满足临床研究需求。

【关键词】多巴胺转运体显像剂；18F-FPCIT；帕金森病；亲核反应【中图分类号】R817 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）36-0050-03Synthesis of Dopamine Transporter Imaging Agent 18F-FPCIT and Its microPET imaging Zhang Xiaoyi1,Zhu Jing1,Shen Chao1, Zhang Siwei2.1.Changshu NO.2 People’s Hospital,changshu,215500;2.Jiangsu Huayi Technology Co.,Ltd, Changshu 215522,China【Abstract】18F-fluoropropylcarbomethoxyiodophenylnortropane (18F-FPCIT) is one of the competitive candidate for Dopamine Transporter Imaging Agent. We used N-[3′-(mesyloxy)propyl]-2β-carbomethoxy-3β-(4′-iodophenyl)nortropane (MPCIT) as precursor for labeling with fluorine-18.18F-FPCIT was synthesized “one step” via nucleophilic substitution in Synthra RNplus multifunction synthesis module. The synthesis yield of 18F-FPCIT is 15-20% (n=10,no decay corrected), the radiochemical purity is over 99%, The injection is free of bacteria and endotoxin. It can be used for clinical research.【Key words】Dopamine Transporter Imaging Agent; 18F-FPCIT; Parkinson’s Disease; Nucleophilic substitution帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）是一种以静止性震颤，运动迟缓，肌张力增高和姿势平衡障碍为典型临床症候群的缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病，主要源于中脑黑质致密部多巴胺（DA）神经元退行性变导致的DA与乙酰胆碱平衡失调。

核化学与放射化学 2006年(第28卷)总目次

放射性氩气中一氧化碳和甲烷的分析 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …… … 马时申，希孟（０文９）
真空蒸馏ＩＰＡＥＣＳ法分析核级钠中的钙 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …… … 文希孟，晓琛（４俞９）
第３期一………………… ……………・沈兴海，徐超，刘新起，（２）等１９
上海嘉定地区大气颗粒物中有机卤素污染物的测定 …………………………………… 熊幼幼，李欣年，徐殿斗，（３）等１９Ｐ在Ｃ一ｕａ膨润土上的吸附 ………………………………………………………………… 章英杰，苏锡光，曾继述，（４）等１６多接收电感耦合等离子体质谱法对铀同位素丰度的测定 ……………………………… 李力力，李金英，赵永刚，１２等（５）ＡＰ显像剂Ｔｃ１ｍＭＡＭＡＤＭＡＰ的合成及生物分布 ………………………… …………… 王武尚， — Ｂ陈祥纪，刘伯里（５）１７
甲基异丁基酮萃取Ｐ（的研究 ………………………………………………………… 丁华杰，ａＶ）牛雁宁，徐岩冰，１２等（２）
” ｃ－ＴＰ — Ｇ标记物的制备 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 陈ＴｍＤＡＤ跃，占文，黄何菱，（２）等１５
代谢显像剂３一 ’ 脱氧一Ｉ一３＇８氟代胸腺嘧啶核苷的自动化合成 ………………………… 赵书强，＿Ｆ１滕学朋，杨国仁，（７）等１４

正电子放射性药物18F-FDG的制备和质量控制

实用文档正电子放射性药物 18F-FDG 的制备和质量控制薛方平张政伟吴平石彬正电子放射性药物的研究和应用是PET 发展的重要基石，近年来我国在该领域的发展很快，尤其是18F-FDG 的生产和制备。

我们中心按照国家《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》和《药品生产质量管理规范》（GMP ）的要求，制定了严格的生产管理制度和标准操作规范。

一、18F-FDG 的制备18F-FDG制备通过自动化化学合成模块（chemistry process control unit ，CPCU ），采用软件控制自动合成。

合成方法是以1,3,4,6-四-氧-乙酰基-2-氧-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）为原料，在相转移催化剂Kryptofix2.2.2(氨基聚醚2.2.2)促进下， 18F 离子与三氟甘露糖2位上的羟基发生亲核取代反应，生成18F-FDG 保护型的前体，经酸或碱水解脱去乙酰保护基得到18F-FDG 。

CH CN/ AcOOAcO18F18F3AcOAcOAcOO18FOHOAcO18HOOHAcO我们先后使用过CTI公司、北京派特生物公司和住友公司的合成模块。

以我们目前使用的北京派特公司18F-FDG模块(PET-FS-Ⅲ型)为例介绍单管法制备过程，合成过程一般可分为：共沸蒸发、亲核取代、水解去保护、纯化处理及无菌过滤等步骤。

共沸蒸发：加速器生产的含18F－的靶水被氮气加压传出后，通过预先活化的QMA柱，18F －被吸附在柱上，用Kryptofix 2.2.2/ K2CO3洗脱液1.5ml洗脱至反应管内，115℃风浴蒸发，然后加入2ml无水乙腈，继续蒸发至干。

亲核取代：将25mg三氟甘露糖溶解于1ml乙腈加入到反应管，在85℃进行亲核取代反应。

水解去保护：亲核取代反应结束后，加入0.33M氢氧化钠溶液2ml水解2min去除乙酰保护基，然后加入1M HCl溶液1.5ml进行中和。

PET显像的新进展

一、正电子显像剂的分类
代谢类显像剂正电子显像剂分子影像类显像剂
功能代谢显像和分子影像区别
功能代谢显像研究对象研究水平使用的放射性药探针）物（探针）组织细胞功能和代谢组织细胞血流灌注和代谢
13N-NH 3、 11C-MET 、 11C- 胆碱
分子影像基因表达及蛋白质的功能大分子、大分子、蛋白质和核酸
另外18F-FDG在正常人体主要分布于能量消耗较大的组织，如脑组织、心肌组织、肝脏、横纹肌和收缩的肠道平滑肌等，基于排泄的原因肾脏和膀胱也有较明显的集聚。上述部位的肿瘤病变也常常容易被掩盖而造成假阴性。由于18F-FDG的上述不足促使我们研究更多正电子显像剂，以获得更佳的临床应用效果。因此可以说PET显像临床应用的进展和正电子显像剂的进展密不可分。下面对正电子显像剂的研究和进展作以简要慨述。
Hepatocellular carcinoma with 11C-PD153035
Lung Cancer (adenocarcinoma) with 11C-PD153035
11C-PD153035
FDG
DLS+MT+FXc
2、神经系统受体显像、常用的是18F-FDOPA（18F-多巴）受体显像。 18F-FDOPA是L-多巴的类似物，在体内经神经元内的脱羧酶脱羧后以多巴胺的形式存在，多巴胺是外源性神经递质，通过脑内多巴胺受体调节运动功能、神经活动和激素分泌等生理过程，18F-多巴受体显像在临床上主要用于帕金森氏病的诊断及指导治疗。
18F-octreotide
其它肿瘤受体显像还有 18F-FDHT （ 18F- 双氢睾酮）受体显像和 11C– PD153035表皮生长因子受体显像，前者用于前列腺癌的诊断及探测其转移灶，后者主要用于指导肺癌、肝癌、肠癌、肾癌和头颈部肿瘤的靶向治疗。

核医学(PETCT显像剂

正电子显像剂的一般性质量要求正电子显像剂有其本身的特殊性，即必须在严格的时间限制内完成生产和就地就近使用，而且在生产与应用之间没有足够时间进行目前认可的所有质量控制（QC）试验，不仅细菌学、内毒素检查是如此，某些化学质量检查也是如此。

正电子显像剂有两个特点，其一是因所用放射性核素的半衰期短，生产这些化合物时必须涉及高水平的放射性，以便最后能得到临床研究需要的有用数量，生产工序必须遥控。

其二，所研究的化合物极其微量，生产的绝大多数正电子显像剂不加载体，通常相当于近纳摩尔量级。

这在测定生理机能时具有不产生药效效应的优点。

因此，使用于质量控制的分析方法必须具有更低的探测下限。

在正电子显像剂这种特殊情况下，最终产品的质量控制受到时间的限制，对质量保证来讲，过程控制成为主要因素。

因此应建立单独而又严格的生产控制测量方法和程序。

例如在生产过程中，采用放射性高效液相色谱（HPLC）和放射性气相色谱（GC）等方法，无疑可以保证产品质量。

在线（Online）生产控制更有效的方法是连续监测合成中放射性的变化，这有可能在很早阶段就发现生产过程中的大多数问题。

生产工艺研究结束时以及随后工艺和物料来源的任何明显变化，都应通过对几批放射性显像剂的必要质量指标进行验证以进行全面的质量控制。

成分和原材料的质量管理是正电子显像剂质量保证的重要的过程控制。

这些原材料包括生产器具以及药物制品等所有成分。

每批原材料的一致性和质量必须得到保证并有证明文件。

经过“入口控制”后，该批产品必须作出标记并登记批号，且应备有关生产控制方式的证明文件，并制订试验记录和分析方法细则说明。

凡药典收载的成分，有详细的说明书就足够了。

如果试验方法药典未载明，则必须对其确认并被证实符合质量要求。

如果药典未载明而通常用作PET显像剂合成前体的原材料，必须以专题报告形式作出说明，包括名称、鉴定方法、纯度试验说明、稳定性和物理、化学性质。

在18F-FDG生产中，比较重要的原材料包括靶材料的纯度和丰度、三氟甘露糖的纯度、乙腈的纯度与含水量的高低以及其它化学试剂的质量，同时也包括靶室的清洁程度、反应器皿的清洁程度以及分离纯化材料的质量等，只有这些材料均合乎要求，才能生产出符号要求的18F-FDG。

肿瘤显像剂 18F-氟代乙酸盐的自动化合成

兔１只，由福建医科大学实验动物中心提供。
１．３．２放射化学纯度测定
１．２Ｆ．ＦＡＣ的合成
用ＴＬＣｓｃａｎｎｅｒ系统测定放射化学纯度。ＴＬＣ
１．２．１生产．Ｆ
分析条件：硅胶６０塑板，层析液为乙晴：水（体
８Ｆ由ＭＩＮＩｔｒａｃｅ回旋加速器通过８Ｏ（ｐ，ｎ）。Ｆ积比为９５：５）。
２０１０年第４期２（｝ｌ０年４月
肿瘤显像剂Ｆ．氟代乙酸盐的自动化合成＋
郭莘，陈文新，戴红峰，陈国宝
（福建省立医院ＰＥＴ－ＣＴ中心，福建福州３５０００１）
’
。一
；０Ｉ
；００
ｉ
摘要：为研究肿瘤显像剂ＳＦ４Ｋ代乙酸盐（’８Ｆ－ＦＡＣ）的自动化合成工艺，采用自动化合成装置ＴｍｅｅｒｌａｂＦＸｍ，以溴代乙酸苄酯为前体，经亲核氟化，ＮａＯＨ水解两步反应及ＦＤＧ纯化柱分离纯化制各＇￣ｒ－ｒＡｃ注射液．总合成时间５０分钟，未校正放化产率和放化纯度分别大于Ｉ５％和９５＊４．操作简便，能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要．关键词。¨Ｆ．氟代乙酸盐；肿瘤显像；自动化合成
２８
郭 ‘ 莘：肿痛显像枘Ｆ．氟代乙艘盐的自动化合成
１．３．３化学纯度测定ＴＬＣ分析条件
Ｆ－ＦＡＣ主要通过氟化和水解两步反应进行合
硅胶６Ｏ塑板，层析液为甲醇．氩（９：１）。将待成，选择合适的前体进行氟化取代反应是高产率合
测样品与标准的２５ｋｇ／ｍｌ的Ｋ２．２‘２溶液同时点样于成博Ｆ．ＦＡＣ的关键。前体主要有两类：卤代乙酸酯

18F-FDG及18F-FLTPETCT在肺结节诊断中的对比研究

18F-FDG及18F-FLTPETCT在肺结节诊断中的对⽐研究学位论⽂原创性声明和版权使⽤授权书学位论⽂原创性声明本⼈郑重声明：所呈交的学位论⽂，是本⼈在导师的指导下，独⽴进⾏研究⼯作所取得的真实成果。

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作者签名（⼿写）：__________ 导师签名（⼿写）：_______________________年____⽉____⽇____________年____⽉____⽇学位论⽂版权使⽤授权书本学位论⽂作者完全了解学校有关保留、使⽤学位论⽂的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构（如国家图书馆、中国学术期刊电⼦杂志社的《中国优秀博硕⼠学位论⽂数据库》、中国科学技术信息研究所的《中国学位论⽂全⽂数据库》等）送交论⽂的复印件和电⼦版，允许论⽂被查阅和借阅。

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tau蛋白PET显像剂^(18)F-flortaucipir的自动化合成及初步临床验证

t a u 蛋白P E T 显像剂１８F Ｇf l o r t a u c i p i r 的自动化合成及初步临床验证任㊀超１,黄政海２,王㊀源１,贾琛皓１,霍㊀力１(１．中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室,北京１００７３０;２．原子高科股份有限公司,北京１０２４１３)D O I :１０．１１７４８/b j m y ．i s s n ．１００６－１７０３．２０２１．０５．０２７收稿日期:２０２１Ｇ０３Ｇ２９;修回日期:２０２１Ｇ０５Ｇ０９基金项目:中国医学科学院医学与健康科技创新工程(编号:２０１８ＧI ２M Ｇ３Ｇ００１)通讯作者:霍力.摘要:目的㊀使用T R A C E R l a b T M F X ２N 型氟多功能合成模块合成器自动化合成t a u 蛋白正电子显像剂１８F Ｇf l o r t a u c i p i r ,并研究其临床应用.方法㊀在T R A C E R l a b T M F X ２N 型合成器上,前体与氟(１８F)离子发生亲核反应后,依次经过在线溶剂交换㊁高效液相色谱法(h i g h p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ,H P L C )分离及固相萃取后获得１８F Ｇf l o r t a u c i p i r ,进行药物质量控制和临床应用.结果㊀１８F Ｇf l o r t a u c i p i r 合成时间为７０m i n ,不校正合成效率为(２２．２７ʃ５．２７)％(n ＝１０),产品放射性化学纯度大于９５％,并在阿尔茨海默病(A l z h e i m e r s d i s e a s e ,A D )患者脑部病变区明显摄取.结论㊀T R A C E R l a b T MF X ２N 型合成器生产１８F Ｇf l o r t a u c i p i r 方法具有合成速度快㊁步骤少㊁自动化程度高的优点,可在临床上广泛应用.关键词:１８F Ｇf l o r t a u c i pi r ;㊀正电子发射体层扫描;㊀合成;㊀t a u 蛋白中图分类号:R ８１７㊀㊀文献标识码:AA u t o m a t e dS y n t h e s i s a n dP r e l i m i n a r y C l i n i c a lV a l i d a t i o no f １８F Ｇf l o r t a u c i p i r f o rT a uP r o t e i nP E TI m a g i n gR E N C h a o １,H U A N G Z h e n gh a i ２,WA N G Y u a n １,J I A C h e n h a o １,H U O L i １(１．D e p a r t m e n t o fN u c l e a rM e d i c i n e ,P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g eH o s p i t a l ,C h i n e s eA c a d e m y o fM e d i c a l S c i e n c e s a n dP e k i n gU n i o n M e d i c a l C o l l e g e ,B e i j i n g K e y L a b o r a t o r y o fM o l e c u l a rT a r g e t e dD i a g n o s i s a n dT h e r a p yi nN u c l e a rM e d i c i n e ,B e i j i n g １００７３０,C h i n a ;２．H T A C o ．,L t d ．,B e i j i n g １０２４１３,C h i n a )A b s t r a c t :O b j e c t i v e T h et a u p r o t e i ni m a g i n g a g e n t １８F Ｇf l o r t a u c i p i r w a ss y n t h e s i z e d a u t o m a t i c a l l y u s i n gT R A C E R l a b T M F X ２Nr a d i o s y n t h e s i sm o d u l e a n d i t s c l i n i c a l a p p l i c a t i o nw a s s t u d i e d ．M e t h o d s １８F Ｇf l o r t a u c i pi r w a s p r o d u c e db y o n Ｇl i n es o l v e n te x c h a n g e ,h i g h p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y (H P L C )a n ds o l i d p h a s e e x t r a c t i o n a f t e r n u c l e o ph i l i c r e a c t i o nb e t w e e n t h e p r e c u r s o r a n d [１８F ]F l u o r i d e o nT R A C E R l a b T MF X ２Nr a d i o s y n t h e s i s m o d u l e ．R e s u l t s T h es y n t h e s i sd u r a t i o n o f １８F Ｇf l o r t a u c i pi r w a s ７０m i n ,w h i l et h e n o Ｇc o r r e c t e d p r o d u c t i v e r a t eo f r a d i o c h e m i s t r y w a s (２２．２７ʃ５．２７)％(n ＝１０)．T h er a d i o c h e m i s t r yp u r i t y w a s o v e r ９５％,a n d t h eu p t a k ew a sc l e a r l y int h eb r a i nl e s i o n so fA l z h e i m e r sd i s e a s e p a t i e n t ．C o n c l u s i o n T h e m e t h o d o l o g y o f １８F Ｇf l o r t a u c i p i rb y T R A C E R l a b T MF X ２Nr a d i o s y n t h e s i s m o d u l eo f f e r s t h ea d v a n t a geo f f a s t e r s y n t h e s i s i n r e l a t i v e l y f e w e r s t e p s ,w h i c h c a n f a c i l i t a t e a b r o a d c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s ．K e y w o r d s :１８F Ｇf l o r t a u c i p i r ;㊀P o s i t r o ne m i s s i o n t o m o g r a p h y (P E T );㊀S yn t h e s i s ;㊀T a u p r o t e i n ㊀㊀微管蛋白相关单位(t u b u l i n Ｇa s s o c i a t e du n i t ,t a u)是一种稳定神经元微管的胞内蛋白,病理状态下t a u 蛋白异常过度磷酸化形成对螺旋丝(pa i r e dh e l i c a l f i l a m e n t s ,P H F s ),P H F s 在神经元胞浆中积聚成神经原纤维缠结(n e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e s ,N F T s ),最终导致神经元降解[１].临床中t a u 蛋白的过度磷酸化与多种疾病相关,如阿尔茨海默病(A l z h e i m e r sd i s e a s e,A D )㊁进行性核上性麻痹(p r o g r e s s i v es u pr a n u c l e a r p a r a l ys i s ,P S P )及额颞叶痴呆等[２],因此针对引起N F T s 的显像研究成为临床热点.正电子发射断层扫描(p o s i t r o n e m i s s i o n t o m o g r a p h y ,P E T )可使用放射性示踪剂检测神经受体蛋白靶点,目前多种正电子探针已应用于过度磷酸化t a u 蛋白显像.㊀㊀１８F Ｇ３Ｇ[６Ｇ(１８F )氟吡啶基]Ｇ５氢Ｇ吡啶并(４,３Ｇb)２４８L a b e l e d I mm u n o a s s a y s&C l i n M e d ,M a y．２０２１,V o l ．２８,N o ．５吲哚[１８FＧ３Ｇ(６Ｇ１８Ff l u o r i n e p y r i d y l)Ｇ５HＧp y r i d i n oＧ(４,３Ｇb)b e n z p y r o l e,１８FＧf l o r t a u c i p i r],商品名为T a u v i d,是氟(１８F)标记苯并咪唑嘧啶类小分子衍生物,可穿过血脑屏障与t a u蛋白错误折叠的位点结合,是美国食品和药物管理局(F o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准的首个t a u蛋白P E T显像剂[３].目前国内关于１８FＧf l o r t a u c i p i r详细标记流程的研究较少,本研究在T R A C E R l a b T M F X２N型氟多功能合成模块合成器上实现自动化合成１８FＧf l o r t a u c i p i r,经药物质量控制和伦理审批后,并进行了初步的临床验证.材料和方法㊀㊀１㊀仪器与试剂㊀㊀R D S１１１型回旋加速器:美国C T I公司产品; T R A C E R l a b T M F X２N型合成器:美国G E公司产品,配S１１２２泵(德国S y k a m公司),D E T E C T O R １０D紫外检测器及放射性检测器;１２６０I n f i n i t y I I液相色谱仪:美国A g i l e n t公司产品,配１２６０紫外检测器,F l o wＧR AM放射性H P L C流量检测器;P o l e S t a r m６６０型P E T/C T扫描仪:赛诺联合医疗科技(北京)有限公司.㊀㊀H２１８O(丰度ȡ９７％):美国剑桥同位素实验室公司;氨基聚醚(k r y p t o f i x,K２．２．２):德国A B X公司产品;无水二甲基亚砜(d i m e t h y l s u l f o x i d e,D M S O):美国S i g m a公司产品;乙腈(色谱级):美国F i s h e r公司产品;１８FＧf l o r t a u c i p i r前体(N P P I)及标准品１９FＧf l o r t a u c i p i r:江苏华益科技有限公司;其余试剂均为国产分析纯.S e pＧP a kP l u s L i g h tQ M A㊁H L BL i g h t S P E 柱:美国W a t e r s公司产品;I n f i n i t y L a bP o r o s h e l l１２０E CＧC１８色谱柱(４μm,４．６ˑ１００m m):美国A g i l e n t公司产品;V P２５０/１０N U C L E O S I L１００Ｇ５C１８半制备色谱柱:德国M N公司;M i l l e xＧG V０．２２μm除菌过滤器:美国M i l l i p o r e公司产品.㊀㊀２㊀实验方法㊀㊀２．１㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r的合成方法㊀用于合成１８FＧf l o r t a u c i p i r的氟多功能合成模块合成器为T R A C E R l a b T M F X２N型,自动化标记流程包括:①共沸干燥氟(１８F)化物;②氟(１８F)离子亲核取代;③在线溶剂交换;④高效液相色谱法(h i g h p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y,H P L C)分离,最后固相萃取纯化获得产品,其合成路线示意图如图１.图１㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r合成路线图㊀㊀２．２㊀T R A C E R l a b T M F X２N型合成器的主要组成㊀T R A C E R l a b T M F X２N型合成器由管路系统㊁负压泵系统㊁气液传输系统㊁风加热冷却系统㊁H P L C 系统(含流动相㊁进样环㊁H P L C泵㊁C１８制备柱㊁紫外探测器㊁放射性γ射线探测器)及计算机控制系统等组成,图２为T R A C E R l a b T M F X２N合成器示意图,其中示意图中的A点与B点短接.图２㊀T R A C E R l a b T M F X２N型合成器示意图３４８标记免疫分析与临床㊀２０２１年５月第２８卷第５期㊀㊀２．３㊀T R A C E R l a b T M F X２N型合成器合成步骤(１)氟(１８F)离子的制备:加速器经１８O(p,n)１８F反应得到氟(１８F)离子,并经靶水线传送到靶水瓶,由氦气载带至Q M A柱并被捕获;然后１号试剂瓶中K２C O３/ K２．２．２乙腈溶液淋洗Q M A柱,洗脱氟(１８F)离子至反应管.反应管通入氦气并加热将液体除干,得到无水氟(１８F)离子.(２)亲核反应:３号试剂瓶中前体溶液(１m g N P P I溶于１．２m LD M S O),在氦气载带下进入反应管,１３０ħ加热反应１０m i n完成标记.(３)在线溶剂交换:５号试剂瓶中１０m L注射用水加入反应管中混合后,将液体吹至C１８１柱位置(１号H L B柱)至废液,用４号试剂瓶中５m L注射用水冲洗１号H L B柱,然后用６号试剂瓶中１m L乙醇将１号H L B柱上粗产品淋洗入含有１m L水的T U B E管.(４)半制备柱分离:粗产品进行H P L C分离,流动相为２０％乙醇溶液(p H＝２,H C l调节),流速为６m L/m i n,紫外检测波长２５４n m,半制备图见图３,收集产品至含有３m L １m o l/LN a H C O３与３０m L注射用水的稀释瓶,稀释混匀.(５)产品纯化:将稀释瓶液体经C１８２柱(２号H L B柱)转移至废液瓶,然后用１０m L注射用水(９号试剂瓶)清洗C１８２柱,再用１m L乙醇(８号试剂瓶)将产品从２号H L B柱上洗脱至产品瓶,并用９m L生理盐水(７号试剂瓶)稀释,最后通过无菌滤膜得到终产品.㊀㊀２．４㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r质量控制㊀(１)外观:通过铅玻璃观察产品的颜色和澄明度.(２)p H值:用精密p H试纸测定１８FＧf l o r t a u c i p i r产品的p H值.(３)放射化学纯度:利用分析型H P L C法测定１８FＧf l o r t a u c i p i r 产品的放射化学纯度,同时将１８FＧf l o r t a u c i p i r产品与标准品１９FＧf l o r t a u c i p i r进行共进样分析,流动相为２０％乙醇(p H＝２,H C l调节),流速:１m L/m i n,吸收波长２５４n m.(４)内毒素及无菌检测:参照２０２０版«中国药典»四部通则１１４３,行细菌内毒素检查及１４d细菌检测.(５)异常毒性试验:参照２０２０版«中国药典»四部通则１１４,取美国癌症研究所(I n s t i t u t e o fC a n c e r R e s e a r c h,I C R)小鼠１２只(购于北京维通利华实验动物技术有限公司,实验动物许可证号:S C X K(京)２０１６Ｇ００１１),体重１８~２２g,其中６只为实验组,６只为对照组,实验组小鼠尾静脉注射１８FＧf l o r t a u c i p i r产品约５５．５M B q(相当于人用量的５０倍以上),对照组小鼠注射相同体积生理盐水,５s内匀速注射完毕,正常饲养,观察４８h内是否正常.㊀㊀２．５㊀临床P E T/C T显像㊀经本院伦理委员会同意(伦理审查批件编号:J SＧ２７５７),纳入一例临床拟诊A D患者并签署知情同意书.A D患者行简易智力状态检查量表(M i n iＧm e n t a l S t a t eE x a m i n a t i o n,MM S E)评分及蒙特利尔认知评估(M o n t r e a l C o g n i t i v e A s s e s s m e n t,M o C A)量表,静脉注射１８FＧf l o r t a u c i p i r ２２４．２M B q,注射药物１h后行头部１床位P E T/C T显像(按时间采集１０m i n)及全身显像(２m i n/床位),并行低剂量C T扫描(１２０k e V,３５A)用于衰减校正.图像处理在M I M工作站用有序子集最大期望迭代(o r d e r e d s u b s e t e x p e c t a t i o nm a x i m i z a t i o n,O S E M)算法及时间飞行(t i m e o f f l y,T O F)技术进行图像重建,行C T㊁P E T图像显示与P E T/C T融合.结㊀㊀果㊀㊀１㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r的自动化合成㊀㊀本研究应用T R A C E R l a b T M F X２N型合成器自动化合成１８FＧf l o r t a u c i p i r,该方法合成时间从加速器轰击结束开始到最终１８FＧf l o r t a u c i p i r产品共耗时约７０m i n,不校正合成效率为(２２．２７ʃ５．２７)％(n＝１０),合成稳定且产率能满足临床需求.图３㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r半制备H P L C放射性图谱４４８L a b e l e d I mm u n o a s s a y s&C l i n M e d,M a y．２０２１,V o l．２８,N o．５㊀㊀２㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r的质量控制㊀㊀得到的１８FＧf l o r t a u c i p i r产品呈无色澄清,p H值为５~６,核素半衰期为１１０m i n,用分析型H P L C检测放射化学纯度,如图４所示,图A和B分别为产品与标准品共进样在分析型H P L C中放射性检测图谱和紫外图谱,产品与标准品的相对保留时间一致(t R＝９．６m i n),且产品放射化学纯度大于９５％.产品内毒素含量低于１５E u/m L,且１４d细菌培养结果显示无菌生长,注射液质量符合临床用药标准.实验组和对照组I C R小鼠注射后４８h全部存活,未见异常毒性反应.图４㊀产品及标准品共进样在分析型H P L C中放射性检测图谱(A)和紫外图谱(B)㊀㊀３㊀１８FＧf l o r t a u c i p i r临床验证㊀㊀临床拟诊A D患者为７７岁女性,主诉记忆力减退２~３年,病情加重㊁反应迟钝３月余,既往脑梗病史６~７年,否认家族遗传病史.神经系统专科检查示,神志清楚,语言流利,理解力㊁定向力及远近记忆力粗测下降.头颅平扫核磁共振显像(m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I)示脑内多发缺血灶,老年性脑改变.脑脊液抗神经抗原抗体检测及脱落细胞学检测结果均为阴性.患者MM S E评分６分,M o C A量表评分９分,提示智力状态及认知功能为重度缺损程度.１８FＧf l o r t a u c i p i rP E T/C T检查全身１h后显像示药物排泄主要通过肝胆系统和胃肠道,肌肉本底摄取低.脑部检查显示双侧颞叶㊁顶叶及左额叶可见t a u 蛋白沉积,左侧为著,患者符合A D表现(见图５).注:全身最大密度投影(m a x i m u mi n t e n s i t yp r o j e c t i o n,M I P)图显示药物排泄主要通过肝胆系统和胃肠道,肌肉本底摄取低(A);脑部显像黑色箭头示左额叶(B１㊁B２)㊁双侧顶叶(C１㊁C２)及双侧颞叶(D１㊁D２)可见t a u蛋白沉积,左侧为著图５㊀患者１８FＧf l o r t a u c i p i rP E T/C T显像图５４８标记免疫分析与临床㊀２０２１年５月第２８卷第５期讨㊀㊀论㊀㊀目前已有多种正电子示踪剂用于t a u蛋白的过度磷酸化诊断,最常用的示踪剂为１８FＧf l o r t a u c i p i r(又称为１８FＧA VＧ１４５１或１８FＧT８０７)[４],通过使用放射自显影技术已证实其与死后A D脑组织中的病理性t a u蛋白有很强的结合[５].研究[６]表明１８FＧf l o r t a u c i p i r早期在脑㊁肺中积累,然后通过胃肠及泌尿系统迅速排出,肌肉和骨摄取低.在A D患者中显像剂在脑部与病理性t a u蛋白特异性结合.虽然与新型t a u蛋白显像剂相比,１８FＧf l o r t a u c i p i r在基底节㊁丘脑和脉络丛中显示非特异性结合[７],但是其目前是唯一通过F D A认证的显像剂,具有很大的临床应用价值.㊀㊀本文结合既往研究[８]标记流程,详细描述使用T R A C E R l a b T M F X２N新型合成器一步式合成１８FＧf l o r t a u c i p i r的方法,药物合成稳定且产率能满足临床需求,且药物质量控制合格并验证其对t a u蛋白的体内定位性能.国内关于使用其他型号合成器自动化合成１８FＧf l o r t a u c i p i r的相关研究仅有一篇[９],文章对合成流程描述不详细且有偏差,同时缺少对药物的临床验证.㊀㊀本文存在以下不足,首先对药物合成中的反应条件没有进行进一步的优化使其产率达到最高,既往研究[８,１０Ｇ１２]示自动化合成产率约为１０％~３０％,今后研究中可通过优化前体含量㊁亲和反应温度及时间等方法提高合成效率,但目前的产率可满足临床需求.其次本文仅展示了一例A D患者图像,需继续探索其在临床应用中的价值.总之,本研究的t a u蛋白显像剂合成流程方便简洁,适用于临床推广.参考文献[１]I Q B A LK,L I U F,G O N G C X．T a u a n d n e u r o d e g e n e r a t i v ed i se a s e:t h es t o r y s of a r[J]．N a tR e v N e u r o l,２０１６,１２(１):１５Ｇ２７．[２]B UÉEL,B U S S IÈR E T,B UÉEＧS C H E R R E R V,e ta l．T a u p r o t e i n i s o f o r m s,p h o s p h o r y l a t i o n a n d r o l e i nn e u r o d e g e n e r a t i v e d i s o r d e r s[J]．B r a i nR e sB r a i nR e sR e v,２０００,３３(１):９５Ｇ１３０．[３]O S S E N K O P P E L ER,R A B I N O V I C IG D,S M I T H R,e ta l．D i s c r i m i n a t i v ea c c u r a c y o f[１８F]f l o r t a u c i p i r p o s i t r o ne m i s s i o n t o m o g r a p h y f o rA l z h e i m e rD i s e a s ev so t h e rn e u r o d e g e n e r a t i v e d i s o r d e r s[J]．J AMA,２０１８,３２０(１１):１１５１Ｇ１１６２．[４]S M I T H R,S C HO L L M,LE U Z Y A,e t a l．H e a dＧt oＧh e a d c o m p a r i s o no f t a u p o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y t r a c e r s[(１８)F]f l o r t a u c i p i ra n d[(１８)F]R O９４８[J]．E u rJ N u c l M e d M o l I m a g i n g,２０２０,４７(２):３４２Ｇ３５４．[５]S A N D E R K,L A S H L E Y T,G AM IP,e ta l．C h a r a c t e r i z a t i o n o ft a u p o s i t r o n e m i s s i o n t o m o g r a p h y t r a c e r[F]A VＧ１４５１b i n d i n g t o p o s t m o r t 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o．５。

分子显影技术简介

诊断方法
• X射线检查：造影－增加病变与正常组织的对比；CT； • 超声检查 • 放射性核素成相：口服或注射某些能特定积聚于某些脏器或肿瘤的放射性核素，然后用一定的仪器（闪烁扫描机和γ 射线照相机等）在体外追踪其分布情况 • 放射性免疫显影 • 磁共振成象（MRI）－非损伤性，无放射性 • 内窥镜检查 • 细胞学检查：穿刺，刮取 • 活组织检查：切取。准确性高，适用于一切用其他方法不能确定的肿块 • 免疫学检查（肿瘤标记物）：癌胚胎抗原（CEA）-结肠癌；甲胎蛋白（AFP）－肝癌 • 新型诊断法－分子影像
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关键技术－分子探针
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分子探针：一端联有能和生物体内特异靶点结合的分子结构，一端是能产生影像学信息的报告分子（荧光染料，放射性核素等）；
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有效的分子探针应具备以下特点： ①高亲和力，与体内细胞或组织的靶点进行特异性结合； ②特殊的药代动力学特征，如在靶组织内有效聚积，与靶结构结合持续一段时间后，体内能够较完全的清除； ③降低内在的显影假象； ④在诊断过程中获取更多有效功能信息。难点：如何寻找特异性的靶点？如何设计制备灵敏度高的探针？
开发优劣势
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需具备的条件： ①高特异性分子探针：这类分子探针可以是受体配体、特异性酶的底物等小分子，也可以是抗体、蛋白等大分子。 ②合适的信号放大技术：由于体内靶组织或靶细胞的含量可能有限，分子探针与靶点结合后，获取的影像学信号可能很弱，因此需要相当水平的信号放大系统。 ③能灵敏地获得高分辨率图像的探测系统。难点：探针技术和成像技术优势：根据FDA规定，用分子影像学进行的药物筛查研究只需要15天的毒性测试，而其他手段要50－180天，所以核医学（筛查药物）的上市速度比其它任何一种都要快。另外，如果找到了特异性的探针，也就相当于对肿瘤细胞与正常细胞的差异又有了新的发现，发现了新的特异性靶点，促进了治疗药物的开发。

国产氟多功能模块自动化合成18F-6-氟-L-DOPA及其临床初步应用

国产氟多功能模块自动化合成18F-6-氟-L-DOPA及其临床初步应用付华平; 张晓军; 麻广宇; 刘健; 徐晓丹; 徐白萱; 张锦明【期刊名称】《《同位素》》【年(卷),期】2018(031)005【总页数】6页(P298-303)【关键词】18F-6氟L-DOPA; 6-硼酯-二甲氧基DOPA; Cu(OTf)2(py)4; 神经内分泌肿瘤【作者】付华平; 张晓军; 麻广宇; 刘健; 徐晓丹; 徐白萱; 张锦明【作者单位】中国人民解放军总医院核医学科北京100853【正文语种】中文【中图分类】TL92+3; R817.9+3对分化良好、糖代谢水平低的神经内分泌肿瘤(NETs)，18F-6-氟-L-DOPA(18F-DOPA)比18F-FDG具有更高的诊断价值[1]，欧洲将18F-DOPA写入神经内分泌肿瘤诊断指南 [2]。

但由于亲电合成需要气体靶，且放化产率低和含载体，而亲核合成工艺复杂[3]，18F-DOPA在临床推广应用有一定的难度。

近年来，亲核取代法合成18F-DOPA取得了较大的进展，除间接亲核取代后采用手性催化剂合成18F-DOPA外，直接亲核取代水解合成18F-DOPA方法简单、重复性好，且不含载体、产品手性纯度高，受到临床的欢迎。

文献报道了多种直接亲核取代合成18F-DOPA的方法，其中以碘盐或硼酸酯为前体的合成方法，可以在常规的氟多功能模块上实现大剂量、自动化的合成，使18F-DOPA在临床的广泛应用成为可能[4]。

本研究在Tredwell等[5]的研究基础上，以6-硼酯-二甲氧基-DOPA为前体，铜盐Cu(OTf)2(py)4为催化剂，在国产氟多功能模块上实现了简单、快速合成18F-DOPA，经质控和伦理审批后，进行了初步的临床评价。

1 实验材料1.1 主要试剂6-硼酯-二甲氧基-L-DOPA和铜盐Cu(OTf)2-(py)4：德国ABX产品； 19F-6-氟-L-DOPA标准品：加拿大TRC公司；Sep-Pak Light QMA柱、SEP-PAK C18柱：美国Waters公司；氧-18水(H18O丰度大于97%)、氨基聚醚(kryptofix，K2.2.2)：江苏华益科技有限公司；碳酸钾(K2CO3)：纯度>99.997%，美国STREM公司；氢氧化钠(NaOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸(CH3COOH)、抗坏血酸、丙酮：分析纯，北京化学试剂公司产品；无水乙腈(CH3CN)：纯度>99.9%，美国Aldrich公司产品；57%氢碘酸(HI)：AR，百灵威化学试剂。

核医学(PETCT显像剂之欧阳术创编

PET显像剂的种类正电子显像剂的一般性质量要求正电子显像剂有其本身的特殊性，即必须在严格的时间限制内完成生产和就地就近使用，而且在生产与应用之间没有足够时间进行目前认可的所有质量控制（QC）试验，不仅细菌学、内毒素检查是如此，某些化学质量检查也是如此。