氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理
氟尿嘧啶的药物设计原理及应用
氟尿嘧啶的药物设计原理及应用1. 引言氟尿嘧啶是一种具有广泛应用的化合物，其药物设计原理和应用已经成为研究的热点。
本文将重点介绍氟尿嘧啶的药物设计原理以及其在临床应用中的相关情况。
2. 氟尿嘧啶的药物设计原理2.1 分子结构氟尿嘧啶的分子式为C4H3FN2O2，其分子结构如下：H F| |H-C=N-C-N| |O O2.2 药理作用氟尿嘧啶具有抗肿瘤作用，其药理作用主要表现为： - 抑制DNA合成：氟尿嘧啶能够干扰DNA合成过程，阻止细胞的正常增殖。
- 抑制RNA合成：氟尿嘧啶能够抑制RNA合成，阻断蛋白质的合成。
- 降低酶活性：氟尿嘧啶能够降低多种肿瘤相关酶的活性，进而抑制肿瘤细胞的生长。
2.3 药物设计原理氟尿嘧啶的药物设计原理主要包括以下几个方面： - 药物分子的合成：根据氟尿嘧啶的分子结构特点，通过有机合成方法合成具有良好药物活性的分子。
- 寻找靶点：寻找与氟尿嘧啶相互作用的靶点，从而实现对肿瘤细胞的作用。
- 药物传递系统：设计合适的药物传递系统，将氟尿嘧啶有效地输送到靶组织中，增强药物的定位和作用效果。
- 药物代谢与有效性：研究氟尿嘧啶的代谢途径和相关酶系统，优化药物的药代动力学参数，提高药物的有效性和安全性。
3. 氟尿嘧啶的临床应用3.1 前列腺癌治疗氟尿嘧啶作为一种抗肿瘤药物，广泛应用于前列腺癌的治疗。
具体应用方式为：- 化疗方案：氟尿嘧啶通常与其他药物联合应用，如顺铂、吉西他滨等，以增强治疗效果。
- 副作用管理：对于氟尿嘧啶的常见副作用，如恶心、呕吐等，可以通过控制用药剂量、辅助药物治疗等方式进行管理。
3.2 结直肠癌治疗氟尿嘧啶也被广泛应用于结直肠癌的治疗，常见应用方式包括： - 配伍方案：氟尿嘧啶一般与其他药物联合应用，如亚叶酸、顺铂等，以提高治疗效果。
- 管理副作用：针对氟尿嘧啶的副作用，如口腔溃疡、腹泻等，可以采取相应的对症处理措施。
3.3 乳腺癌治疗在乳腺癌治疗中，氟尿嘧啶也有一定应用价值，主要使用方式是：- 化疗方案：氟尿嘧啶结合其他药物进行化疗，如环磷酰胺、阿霉素等，以增强治疗效果。
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。
5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。
20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。
1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。
folfiri方案化疗简介
folfiri方案化疗简介FOLFIRI方案是一种常用的化疗方案，被广泛应用于胃肠道恶性肿瘤的治疗中。
本文将对FOLFIRI方案进行详细介绍，包括其组成、作用机制、使用方法和不良反应等方面。
一、FOLFIRI方案的组成FOLFIRI方案由三种化疗药物组成，分别为氟尿嘧啶（Fluorouracil，简称5-FU）、亚叶酸钙（Calcium Folinate，简称CF）和伊立替康（Irinotecan）。
这三种药物的协同作用能够有效地抑制肿瘤生长和扩散，提高患者的生存率。
二、FOLFIRI方案的作用机制1. 氟尿嘧啶（5-FU）氟尿嘧啶是一种抑制DNA合成的药物。
其通过阻断DNA合成所需的核苷酸的生物合成途径，从而阻止肿瘤细胞的增殖。
2. 亚叶酸钙（CF）亚叶酸钙是一种促进氟尿嘧啶作用的辅助药物。
它可以增加氟尿嘧啶的抗肿瘤效应，同时减少副作用。
3. 伊立替康伊立替康是一种催化剂，能够阻断DNA复制和修复过程中的特定酶的活性。
通过抑制这些酶的功能，伊立替康能够抑制肿瘤细胞的增殖，增强化疗药物的疗效。
三、FOLFIRI方案的使用方法FOLFIRI方案的药物配比和给药途径需要根据患者的具体情况和医生的建议进行调整。
一般来说，使用FOLFIRI方案进行化疗可能会有以下几个步骤：1. 亚叶酸钙（CF）的预处理在开始FOLFIRI方案之前，通常会先给予亚叶酸钙的预处理。
这可以增加氟尿嘧啶的活性并减少不良反应。
2. 氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康的联合给药一般情况下，5-FU和伊立替康会通过静脉输注（IV）的方式同时给予患者。
这种方式可以提高两种药物的疗效，并减少给药的频率。
3. 化疗周期和间歇期FOLFIRI方案的给药通常按照一个化疗周期进行，每个周期包括5-FU和伊立替康的静脉输注。
输注时间一般持续数小时，然后进入一个间歇期。
四、FOLFIRI方案的不良反应使用FOLFIRI方案进行化疗可能会引起一些不良反应，包括但不限于：1. 恶心和呕吐在化疗过程中，患者可能会感到恶心和呕吐。
氟尿嘧啶类药物作用机制
5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
+
+
1
：
0.4
：
1
S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶衍生物的抗癌活性研究
维普资讯
第２ ５卷 第 １ 期 ２０ 年 ３月 ０８
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Ｖ０ ． ５ Ｎｏ． １２ １ Ｍａ ． ０ ８ ｒ２ ｏ
Ｊｕｎｌ ｏ Ｈ ｂｉ Ｕ ｉ ｒｔ ｏ Ｅ ｎｅ ｎ （ ａ ｒ ｃ ｎｅＥ ｉ ｎ ｏｒａ ｆ ｅｅ ｎ ｅｓｙ ｆ ｒ ｅｒ ｇ Ｎ ｔ ａ Ｓｉ ｃ ．ｔ ） ｖ ｉ ｉ ｕｌ ｅ ｄｉ ｏ
摘要 ： ５一氟尿 嘧啶 （ ５一Ｆ ） 临床 上 广 为应 用的一 类抗 瘤谱 广 、 ｕ是 有效 率 高的抗癌 药物 ， 对肿 瘤 具 有 明显的抑 制作 用 ， 其 毒 副作 用 强 ， 正 常细胞 杀伤 严 重 。 因此发 现 高效 、 毒 的 ５一氟尿 嘧 但 对 低 啶衍 生物 受到科 学界 广泛 关 注 ， 此 对 ５一氟尿 嘧啶 衍 生物 的抗癌 活性研 究做 一综述 。 借
２． ｐ ｒ ｎ ｆＣｈ ｍ ｓｒ Ｄｅ ａｔ ｍｅ ｔｏ ｅ ｔｙ，Ｈａ ｄａ Ｈｅ ｅ， Ｈａ ｄ ５ ０ ｉ ｎ ｎ Ｃｏ ｇ ｎ ａ ０ ０３ ５，Ｃｈ ｎ ； ３． Ｐ ｙ ｉａ ｅ ｓｒ ｅ ｔ ｎ， ｎ ｉ ａ ｈ ｓｃ ｌＣｈ ｍ ｔｙ Ｓ ｃｉ ｉ ｏ
5-Fu尿嘧啶对人体胚胎肾细胞的抑制作用
5-Fu尿嘧啶对人体胚胎肾细胞的抑制作用摘要：运用MTT测定细胞活力的方法，检测经过不同浓度的5-氟尿嘧啶培养2天细胞的生长状况，计算不同浓度5-FU对细胞生长的抑制率。
实验结果表明，在一定的浓度范围内，随着5-FU 浓度的提高，细胞的抑制率也提高；而10ug/ml的5-FU已经对细胞有比较明显的抑制作用。
5-FU浓度达到150ug/ml左右时对细胞的抑制作用趋于最大，浓度再增大对细胞的抑制率基本稳定在75%左右不再上升。
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)，是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。
氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。
常用于治疗肿瘤。
但由于5-FU对用药的患者有比较大的毒副作用，为治疗结果带来更多的不利影响，且此药通常用于治疗胃癌[5]，对宫颈癌细胞会有多大疗效，用药的浓度等基本的药理信息还比较缺乏。
本实验用宫颈癌细胞做体外药物抑制效果实验，尝试探讨5-FU对细胞的抑制作用大小以及其用药浓度，为临床用药量研究提供基础资料。
关键词：5-氟尿嘧啶、细胞、MTT法、抑制率引言：MTT法作用原理MTT全称为3-(4,5)-dimethylthiahiazo (-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，汉语化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝。
是一种黄颜色的染料。
MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。
其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色（或蓝色）结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中；在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比。
二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，因此用酶联免疫检测仪在490nm或570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
氟尿嘧啶及其衍生物
替吉奥的使用
体表面积 首次剂量（按替加氟计）
<1.25
每次40mg
≥1.25~<1.5 每次50mg
≥1.5 每次60mg
用法用量的注意事项：可根据患者情况，参照下述标 准增减给药量，每个周期内增量不得超过一个剂量登 记。
减量
首次剂量 增量
停药
每次40mg 每次50mg
停药←每次40mg 每次50mg 每次60mg
停药←每次40mg←每次50mg 每次60mg 每次75mg
替吉奥的毒副作用
一项晚期胃癌患者多中心Ⅲ期随机对照实验 （n=298）
S-1d1-28 VS S-1d1-21+DDPd8。多中心Ⅲ期随机对照实 验（n=298）
不良反应 发生率
单药组（n=150） 联合治疗组（n=148）
织表达高）
1Kuter DJ. Oncologist 2004;9:207-16; 2Verso M, et al. J Clin Oncol 2003;21:3665-75; 3Sobrero A, Sciallero S. Ann Oncol 2005;16:521-2.
7
结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’ C期、原 发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的 结肠癌患者的单药辅助治疗。其DFS不亚于5－氟尿 嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。单药或与 其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但 已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5FU/LV改善无病生存期。 结直肠癌：当转移性结直肠癌患者首选单用氟嘧啶类
希罗达
一种对肿瘤细胞有选择性的口服细胞毒性药物。药物 自身无细胞毒性，但可在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化 酶(肿瘤相关性血管因子)作用下转化为具有细胞毒性 的氟尿嘧啶(5-FU)而发挥作用，从而最大程度地降低 了5-FU对正常人体细胞的损害。
5_氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
２７９
２００９２（中旬刊）
理工科研
５－氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
杨 颖[1][2]
（［１］辽宁师范大学生命科学学院 辽宁·大连 １１６０２９； ［２］辽宁省教育厅生物技术与药物研发重点实验室 辽宁·大连 １１６０２９）
中图分类号：R473.73
文献标识码：A
文章编号：1672- 7894（2009）02- 279- 01
[2] Duschinsky R,Pleven E,Heidelberger C.The Synthesis of 5- Fluorophrimidines [J].J Chem Soc.1957,79(16):4559～4560.
[3] Neung- Ju Lee,Ja- Chul Koo,Sung- Suk Ju.Synthesis and biological activityof phthalimide- based polymers containing 5- fluorouracil Polym[J].Int,2002(51): 569～576.
内少量能转变为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸、氟尿嘧啶脱氧核苷 酸及氟尿嘧啶核苷酸。其中氟尿嘧啶脱氧核苷酸在相应辅因子的参 与下，代替正常的脱氧核苷酸,与胸苷酸合成酶形成三联复合物中间 体，该复合物与在肿瘤细胞中由尿苷酸合成胸苷酸的过程中用的中 间体很相似，是肿瘤迁移反应中胸苷酸合成酶的抑制剂，在同一系统 酶中互相竞争，阻断代谢环节，使胸甘酸合成酶失活，从而阻断尿嘧 啶脱氧核苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸过程，胸苷酸的合成停止了， 即 DNA 的合成受阻，最终抑制肿瘤细胞的增殖，使其终止于 S 期而 死亡[1]。氟尿嘧啶脱氧核苷酸还可以直接干扰 DNA 链的延伸，改变 DNA 的稳定性而引起 DNA 链断裂。然而，大部分的药物在肝脏中经 二氢嘧啶脱氢酶作用分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶 （DPD），致使药物的生物利用率降低。随着癌症发病率的急剧上升， 寻求高效低毒的抗癌药物越来越受到重视，5- Fu 在联合化疗中较 多，目前采用治疗方法，是朝着高效低毒的方向发展。 2 5- Fu 单独以及联合用药
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氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理
1. 氟尿嘧啶（5-FU）
5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。
1.1 5-FU的激活与分解途径
5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：
①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激
酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）
②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA
合成) (尿苷磷酸化酶UP)
FUrD(尿苷激酶UK)
其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了
5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。
而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。
不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。
5-FU的分解途径如下：
5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL
（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。
1.2 5-FU的作用机制
1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用
FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
功能性TS是由两个相同亚基组成的二聚体，每个亚基上有一个核酸结合位点和两个特殊的叶酸盐合成位点。
FdUMP与dUMP竞争结合TS 催化位点，在正常由dUMP甲基化生成dTMP的过程中，叶酸（5，10-CHFH4）上甲基基团转移到dUMP是伴随嘧啶第5个碳原子上氢原子丢失过程而发生，但这个丢失过程不可能发生在FdUMP上牢固连接的F原子上，并且 TS被局限在一个可逆性较慢的“三元复合体”中（TS、叶酸、FdUMP），TS的生理功能受阻，随后的“胸嘧啶缺乏状态”对分裂活跃的细胞产生毒性。
5-FU化疗方案加用LV的目的及原理：LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲基形成FH4。
叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。
1.2.2 RNA和DNA介导的效应
RNA介导的有关5-FU的作用目前所知无一例外是5-FU取代正常生理情况下的物质融入各种类型RNA的结果：包括对前体和成熟rRNA、前体和成熟mRNA、tRNA及SnRNA产生的作用，最终引起RNA合成过程停滞、RNA二级结构改变、蛋白质合成数量和质量的改变等。
但RNA 介导的细胞毒性的根本所在是5-FU能RNA产生不可逆的结构改变，5-
FU的存在能抑制tRNA尿嘧啶5-甲基转移酶，在s-腺苷甲硫氨酸和该酶的存在下，5-FU促进tRNA形成一个稳定的共价化合物（5-FU-t RNA、s-腺苷甲硫氨酸的甲基、尿嘧啶5-甲基转移酶），该化合物可以干扰tRNA、mRNA等核苷酸部位转录后的修饰，从而形成假嘧啶核苷。
不过关于RNA介导的作用机制现有研究所知远远不足。
DNA介导的细胞毒作用主要为TS酶受抑制后产生的生化结果：dTMP和dTTP缺失导致DNA合成障碍及修复障碍，TS受阻后导致dUMP 聚集，并且发生向dUTP水平的代谢，dUPT融入DNA后会通过增加DNA 损伤的机会来增加细胞毒性。
FdUTP融入DNA产生细胞毒性是一种可能机制，在实验模型中，5-FU产生细胞毒性和5-FU-DNA的水平呈正相关。
1.2.3 RNA介导和DNA介导的反应的相对性
DNA和RNA介导的5-FU的细胞毒性受药物在体内特殊的代谢模式影响。
LV作调节剂应用大剂量5-FU的治疗使肿瘤缓解率得到提高、肿瘤组织中TS的高表达与肿瘤细胞对5-FU高敏感的关系及抗叶酸剂为基础的TS抑制剂的临床效果均证实TS是一个重要治疗靶点。
在实验模型中，RNA介导的效果占优势、持续的时间长，并且不是周期依赖性的，然而DNA介导的效果只是短时间作用于细胞的S期。
在不同的实验模型中观察到了相反结果：在人类结肠癌中，细胞对药物的不敏感表现不同，细胞要么对短时间高浓度5-FU耐药，要么对长时间低浓度5-FU耐药（de Gramont的原理？）。
对5-FU短时间暴露耐药的细胞亚系降低了5-FU-RNA的合成，而对长时间5-FU暴露耐药的细胞在结束药物暴露后能很快恢复，因此由RNA介导的细胞亚系耐药对长时间5-FU暴露依然有效。
在人类结肠癌的两个不同细胞亚系中，延长5-FU给药时间与提高药物浓度相关的细胞毒性说明DNA介导的效应和5-FU逐渐稳定的融入RNA都会导致5-FU的细胞毒性， 5-FU的作用机制因细胞系的不同而不同。
1.3影响机体对5-FU的反应因素
由于5-FU代谢复杂，多种因子参与机体对其抗代谢作用的应答，在5-FU的和成和分解代谢过程中，合成酶（TP、TK、UK、OPRT）活性的缺乏与丢失、降解代谢酶（DPD）活性的增加都可能会导致组织对5-FU 的耐药，反之则会增加组织对5-FU敏感性。
例如：OPRT酶（5-Fu→FUMP）的缺乏可能会导致5-FU的耐药。
但是细胞克隆的不同可仍对其他嘧啶衍生物敏感，所以对5-FU耐药不意味着对FdUrd不敏感。
除了酶
活性的重要性，代谢过程中其他反应底物的含量、竞争性UTP和dTTP生理池的大小都会影响5-FU的细胞毒性。
FdUMP对TS的抑制过程受多个因素影响，包括TS浓度、FdUMP合成数量及降解速度、有竞争能力的正常底物dUMP和辅助因子5，10-CHFH4（叶酸）的水平等。
TS基因的扩增及相应的酶含量的增加已经在对5-FU耐药的细胞系中发现，耐药的细胞可能有TS蛋白性质的改变，不是对FdUrd的结合力太低，就是和叶酸的结合力太低，三元复合物的稳定性降低与获得的对5-FU耐药相关在HCT8细胞中被描述。
在应用TS抑制剂时，TS蛋白的含量可通过一个称作“翻译自调节”的过程急剧增加，TS含量越高，抑制酶活性所需要的5-FU的浓度越高，这是可能的耐药机制。
足够的叶酸池可能稳定三元复合物，在临床前模型中外源性叶酸的应用可以提高5-FU和FdUrd的细胞毒性，并且在临床应用LV可以增加叶酸在癌细胞中的含量。
肿瘤细胞转运LV到细胞内，并将其转化为更有效果更稳定的多聚谷氨酸，而LV转化成为叶酸的能力受损就会影响5-FU的作用。
TS的封闭阻断使得细胞中dUMP池不断扩大，同时细胞内FdUMP消耗，dUMP与FdUMP竞争新和成或从三元复合物中解离出的TS，使DNA重新合成。
2、卡培他滨（xeloda）
卡培他滨是第一个口服5-FU前药，1998年美国上市，口服后以原型从胃肠道粘膜完整吸收，然后经过三种酶反应转化为5-FU(如图)。
其中，酯酶CES组要集中在人的肝脏和肝细胞癌中，在其他肿瘤组织和器官（包括肠道和血浆）中活性极低；而脱氨酶则分布广泛，尽管在肝脏中脱氨基作用更强，许多健康组织和肿瘤组织的组织匀浆均可使5’—DFCR脱氨基。
TP酶在所有健康组织中均有活性，正常在肝脏组织中最高，但在肿瘤组织中变化较大，但其活性均高于健康组织。
结直肠肿瘤组织中TP的活性4倍于正常组织，口服卡培他滨后，相对于正常组织，5-FU优先累积于原发的结直肠肿瘤，浓度3.2倍于正常组织。
（图示.卡培他滨在体内的激活过程）
24种人类肿瘤组织中的18种对卡培他滨敏感，其中的15种被认为具有高TP活性，但TP活性低的肿瘤也可表现出对卡培他滨敏感。
目前认为，TP与DPD活性比率低的肿瘤对卡培他滨耐药，相反此比率高的肿瘤敏感，因此，TP和DPD活性都低的肿瘤可能仍对卡培他滨敏感，而对TP和DPD都高的肿瘤可能无效。
对大量人类肿瘤样品用ELISA测量TP和DPD，证实在食管癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌和胃癌中，此比率较高（中位比率>1.5）。
3. S-1
S-1是包含呋喃氟尿嘧啶（替加氟）的三药制剂，CDHP（5-氯-2,4二羟基吡啶）是一个可逆的DPD抑制剂，通过抑制5-FU分解代谢的限速酶DPD的活性增加5-FU的血药浓度，Oxo(氧嗪酸)可有效抑制5-FU通过OPRT酶合成FUMP，选择性阻断5-FU融入RNA产生的细胞毒性，三者摩尔比是1:0.4:1。
目前应用于胃癌的术后辅助和晚期姑息治疗，
替加氟（1-（2-四氢呋喃基）-5氟尿嘧啶）是5-FU的前药，通过2条主要代谢途径缓慢代谢为5-FU：一条途径是通过微粒体细胞色素P450调节，形成不稳定的中间产物（5’-羟呋喃尿嘧啶），后者自然断裂产生5-FU。
另一条途径发生于细胞液，被脱氧胸苷磷酸化酶调节，两条途径都发生于细胞内，不通过全身循环再分布。