5氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测 (1)

四川大学
硕士学位论文
5-氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测
姓名：吴林艳
申请学位级别：硕士
专业：药物化学
指导教师：吴勇
20030510
摘要：５一氟尿嘧啶衍生物的合成
及抗癌活性研究
导师：奖蛹教授硕士研究生：吴林撒
５一氟联噱醚（５－ＦＵ）怒用于临床较早的一种肿瘤抑制荆。

被摄入绷胞历，憨在分予瘩乎上｝℃蛰ｉ￡露霞落魏，掺入生秘天努予，警簸“蘩琵套袋”。

在常见恶－隧肿瘤（特别咫时实体瘸ｊ的潴疗中一直起着嚣嚣的作用，尤其在胃肠道肿瘸中的作用至今尚无其它药物能代替。

然霹，｝骚廉整＿｝｛ｉｌ５。

ＦＵ存在诸多缺点，始对癌纲擞低选择性，盘药浓度低等，俊５－ＦＵ呈现较高的副作用。

多年来，入髓为菩找离教低毒斡５一氟尿嘧啶衍生物进干亍了大量的研究。

不少报道指出，连接５－ＦＵ和取代基之间的化学键的强度是影响５－ＦＵ前药性质的壤簧因素。

该化学键即要有～定的稳定｛生，袁生理琢境ｔ｝又饔麓拳舞陵去。

在本论文中．我们设计合成多个５。

氟尿嘧啶衍生物，通过在Ｎ—ｌ傲酰化和０一Ｏ旺甲基取代口ｆ入不同种类，不同长度的取代基米增强亲酯性、提高选择性、降低毒剥挥娜、提高治疗指数。

形成在胃肠道可被吸收且不被破筇静翦嚣，并最终将在嚣常或辨瘙缀绞中转他为氟漾跨啶。

本课逖的另一方而，我们针对临床。

Ｌ常见的骨肿瘸，设计将５－氟尿嘧啶与骨靶向城体偕二：膦酸衍生物通过化学键偶联起来，得到化疗药物（５－ＦＵ）一锤二骥酸殛联耪，蓑戆进一步与被魅性棱索辍金，希望渡爨联物能靶向放、化疗骨胂瘸细胞，及骨显像、观察病变受攒的骨组织部位。

本论文欺得到新化合物２５个，其中５。

氟尿嘧啶衍生物１８个，骨靶向配｛奉３个，它们豹结卡句缀１｛｛．ＮＭＲ、ｌＲ确证，抗癌生物滔性钵外筛选结果及髂拜费辩国往较好。

芙键ｌ鞲Ｉ：５一氟尿嘧啶抗肿瘤药物抗癌生物活性骨肿瘤骨靶向二辨酸戆
ＡＢＳ’ｒＲＡＣＴ：ＳｔｕｄｙＯｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆ５一Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ
’ｌｕｔｏｒ：Ｐｍ￡ＷｕＹｃｍｇＭａ瓤ｅｒＣａｎｄｉｄａｔｅ：ＷｕＬｉｎｙａｎ
５－Ｆｔｕｏｒｏｕｒａｃｌｌ｛５一ＦＵ），８ｎａｎａｌｏｇｕｅｏｆｕｒａｃｉｌｗｈｉｃｈｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｙｍｉｄｙｌａｔ＃ｓｙｎｔｈｅｍｓｅ，ｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ镕∞ｉｍｆｉｔａｍｏｒａｇｅｎｔ（ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙａｇａｉｍｔｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒ）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄｅｘ０１＂５一ＦＵｉｓｌｏｗｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｒｓｕｃｈ鹪ｐｏｏｒｔｕｍｏｒａｆｆｉｎｉｔｙ，ａｌｏｗｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ５・ＦＵ峨掰０，ａｌｔｈｏｕｇｈｉｔｈａｓ§ｓｔｒｏｎｇａｎｔｉｔａｍｏｒｅｆｆｅｃｔ，Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅｆｆｏｒｔｓｈｎｖｃｂｅｅｎｍａｄｅｔＯｓｙｍｈｅｓｉｚｅｎｏｖｅｌｐｒｏｄｒｕｇｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ５－ＦＵｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇａｂｒｏａｄｅｒｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｎｔｉｔｕｒｎｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈｌｅｓｓｅｒｔｏｘｉｏｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｔｈａｎ５－ＦＵ．Ａｓｍｅｎｔｉｏｎｅｄｉｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，ｔｈｅｂｏｎｄｓｌＴｅｎｇｔｈｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｎｌｔｒｏｇｃｎａｔｏｍｉｎｔｈｅｕｒａｅｉｔｒｉｎｇａｎｄｔｈｅｓｕｂｓｔｉｔｕｅｍｉｓａｎｉｍｔｍｒｍｎｔｆａｃｔｏｒｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｎｔｈｉｓａｓｓａｙ，ｗｅｒｅｐｏｒｔｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ—ａｌｋｙｌｏｙｌ－５－ｆｌｕｏｒａｎｒａｃｉｌａｎｄｔ－（２＂－ｏｘｙｌ）ａⅡ啦ｌ一孓ｉ扭掰跏ｍａｃｉｌ，
Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒｓｉｄｅ，ｉｎｏｏｎｎｅｃｆｉｏｎｏｆｂｏｎｅｔｕｍｏｒｓ，ｗｅ珙擞搬。

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明川大学华西药学院研究生论文
一、前言
一、研究背景
由于氟原子半径及空闻馋积与氢殿予非常接近，可满足酶对底物的空问要求，又Ｃ～Ｆ键与Ｃ一｝｛键秘性质羞剐蕤大（如电负性、键能等），圆蕊程有梳纯舍物分子中ｇｌＡ氟簇子常髓获褥懿露显著生蘩效液孵薪纯台物。

程擐睫啶的５僦ｑＩ入氟原子合成ｒ５，氟尿嘧嚷（５－ＦＵ）【１ｌ，并预示它由于其稳定的Ｃ—Ｆ键结构和酸性的增强能更牢固地与酶结合，可阻断尿嘧啶５位的甲基恁囊捧翻ＤＮＡ豹台残，霹也援鹫ｊ挣瘭棱羧蠡穹重要羲髂羰醚啶掺入ＲＮＡ，双而发挥抗肿瘤作用Ｂｌ。

Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ于１９５７年台成的抗代谢类癌症诧疗药物５一氟尿嘧啶（５．ＦＵ），同年由Ｃｕｒｒｅｒｉ及Ａｕｓｆｉｅｌｄ首先将之试用于临床，药理和临床实验证实了其对实体肿癯的疗效，于是５－ＦＵ就成为第一个对消化道实俸癌寄鼗靛药物。

无论它是荦貔瘦臻还鼹与其它箍瓣瘫努物联台瘦餍，在鬻见恶性肿瘤如结肠癌、乳腺癌和皮肤癞蒋的治疗中一戴起着重要的作用，尤其在胃肠道肿瘤中的作用至今尚无其窀药物能代替。

５。

Ｆｌｊ是藩睦睫鹣类织物，被摄入麴臆嘉，裁在分子农平土骜钱燕絮我谢耪，掺入生物大分子，荨致”致死会成”。

（１）掷涮黢袋脾稼碹豌棱静骏合成酶（ＴＳ）：当５－ＦＵ进入体内，即被满化成氟尿嘧啶脱戴核苷酸（ＦｄＵＭＰ），ＦｄＵＭＰ替代ｄＵＭＰ与脚替黢合成酶（鹤）及５，１０．甲虢网氢时酸（ＣＨｏＦＩ－ｈ）形成褥兰联复合秘不荔分离，维莱经｛Ｓ失活，偻不能合成歉氧耩营整（ｄＴＭＰ），也就不能合成ＤＮＡ（如图１）。

ＦｄＵＭＰ对ｒＩ’Ｓ的抑制程度，取决于ＦｄＵＭＰ与ｄＵＭＰ岸存量的比值，也取决于ＣＨ２ＦＩｌ４的库容。

（２）掺入ＲＮＡ中：５－ＦＵ磷酸毡璐生残ＦＵＭＰ，避一步磷酸纯生成Ｅ哪ＴＰ，ＦｄＵ｛甲作为一种伪核营酸掺入ＲＮＡ内（毯括ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ），千撬鬣自质的合成。

（３）掺入ＤＮＡ内：在ＴＳ瞵被抑制的情况下，ｄＴＴＰ的合成明显减少，ＤＮＡ多聚酶转研接受ＦｄＵＴＰ的爨很多，代替ｄＴｌｌＰ掺入ＤＮＡ中，翻采蘩会避ＤＮＡ瓣ＦｄＩＩＴＰ豹量禳多，会导蘩ＤＮＡ镳甄装，整虽鑫瑷含藏受阻。

细胞动力学研究袅明。

５．Ｆｕ对增值细胞中各时檑均有作用。

而对ＤＮＡ合成期（Ｓ期）的作用黻佳。

５一氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初刻
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Ｆｉｇ．１５－ＦＵ的作用机理
然而，临床使用５－ＦＵ存在诸多缺点，口服５－ＦＵ后，２０一３０分钟，血中药物浓度达到高峰。

但其吸收及利用不规则。

因为５－ＦＵ主要在肝脏代谢，其代谢产物均无抗肿瘤活性．当５－ＦＵ由肠道吸收后，进入肝脏解毒，特进入体循环时，已有相当一部分成为无效药，再加上病人胃肠功能．肝功能不同，致使病人的吸收和利用很不一致。

另外，５－ＦＵ虽然有强有效的抗癌功能，但由于它对癌细胞的低选择性而呈现较高的副作用。

５－ＦＵ的治疗范围相对狭窄，毒性反应比较复杂，除了典型的胃肠道和骨髓毒性反应外，还会在生长迅速的正常组织中产生一些难以解释的毒性作用，包括中枢性的（小脑共济失调、嗜睡）、心血管系统的以及皮肤（手、足症状或掌、胝红斑、感觉迟钝）等毒性作用１３ｌ口其中一些毒性作用被认为是基于氟尿嘧啶的分解代谢”ｊ。

这些都限制了５－ＦＵ的进一步应用。

因此，人们一直试图寻找一种疗效高，毒副作用低的氟尿嘧啶类似物。

５－ＦＵ给药较不方便，口服时生物利用度又极不稳定，晒床最常通过静脉给药，以静脉推注或滴注形式持续用药数小时乃至几天。

其中，持续滴注给药方案优于静脉推注给药１４１。

还可通过手术植入一个静脉插口，采用输注管给药。

另外，腹膜浴、手术切开等局部用药方案也见有报道即。

这些治疗方案大多须住院治疗，费用较高，同时还影响病人的生活质量。

过去４０年里，合成代谢一直是分子水平生物化学的研究重点，进入９０
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删川大学华西药学院研究生论文
年靛磊，入粕嚣始注意该类蕊秘靛分錾鼗滏。

分解我滏鲢窝接经裁瑶予金藏代巍斡裁擐睡啶盼霸餍庹，也是氟藤睫瞧抗静癌活犍麓熏要决定霞素。

分解代谢中商…种很重要的酶——二氢嘧裱脱氢酶（ＤＰＤ），其在尿嘧嚏和胸腺嘧啶以及氟屎嘧碇的分解代谢过程中，均为酶促反应的限速酶，可将８５％鞋主赣搽蹬予静菰藩嚷碇经过一警竞垒不霹遂麓蓦褒疹骧转魏藏嚣潢健筏谢产物耕。

口服吸收时的个体差异可能也归西于胃肠遵ＤＰＤ水平的不同。

基于５－ＦＵ药物动力学上的缺陷及其作用机理，通常是按以下两种设计方蹇班改蔷其疗蓑。

第一耱是采疆在零麟遴可镀瑷教强不被玻琢靛髓蕊，这些蓠蕊爨终携在正常蔑耱瘘组织孛转豫搀氟泵磕睫。

第＝静方法楚与＝氮噻啶脱氢酶抑制剂联合使用，以抑制氟尿峨啶的分解。

恣今，已有多个氟藤嘧啶类药物被开发出来作为抗实体肿瘤药物。

呋哺绽（ＦＴ－２０７）进入体内后，在群内经微粒体酶Ｐ４辩氧纯，脱去瞪氢呋哺环，放出５－ＦＵ，入胤而起细胞旃作用。

其作用机制与５－ＦＵ相嗣，干挽ＤＮＡ釉ＲＮＡ魏合成，姨璃啶携毒缝较５－ＦＵ，ｊ、，尤其是对嚣疆遵，因此有较裹驰渗疗指数，馥广“泛薛薅手拳瑟静掭床持续游疗。

毽运一辩垒携的缺点在于５－ＦＵ（衍生物的活性代谢物）的瓶药浓度偏低，据报道口服唬喃啶后５－ＦＵ的舭药浓度在Ｏ．０９．０．０２．ｇ／ｒｒｄ．几乎等于５．Ｆｕ的摄小有效血药浓度为Ｏ．ＯＳ－Ｏ．０３ｐｇ／ｎ＇．Ｊ；。

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ＦＴ．２０６５－ＦＵ
Ｆｉｇ。

２跌哺碇的体内代谢过程
芷常缱织藉胂瘩瓣磐渖酶二氢睡嚏脱氢酶（ＤＰＤ）承孚均寄较鹾攫簿个体羞辩。

这是引起氟滕崦啶药效差异的主要原因．赢接抑制ＤＰＤ则可能会减少避种差异。

抑制对氟尿暗碇敏感的机体组织如臂肠壁暑玎骨髓中驹ＤＰＤ，熊减少羲蒙蘧啶裁囊翁个律菱辩；捧裁瓣瘗甄缓串ＤＰＤ，蘸延长氟
４３－氯霖磕瞎衙生嚣静食碱爱抗癌活性勰溅
尿噎睫类药物的作臻对闻。

两且，当辨瘢组织中ＤＰＤ活性增加，对氟鼹嚏踺豹ｌ毒ｔｉｔ链办耩强，簌纛获褥瓣莼茬瓣，迫霹逶嚣捧剃ＤＰＤ，蘧除耐魏健。

近年来，制药工业致力予开发ＤＰＤ摔剁翔啦调节５－ＦＵ的代谢，开剁７口服氟尿嘧瞧类药物的新分支——抑制ＤＰＤ的氟尿嘧睫搬药物（ＤＩＦ）。

霞羲啶０ＪＴＦ）口搬他疗药耪疆Ｔ是第一令薪的Ｄ［Ｆ类抗粒癌药，迮蓬美莺蘩二令逶过ＦＤＡ审撇鳇矗服蘸藤囔犍类药秘。

京由擐瞳睫每饕魏氯以４；ｌ的滕尔比复合而戚ｎ尿嘧啶可僳诫在二氢嘧喘涟原酶（ＤＰＤ）水平上竞争性地摊剿氟器嚏啶分解，使氟尿瞌嗽在啦浆和肿瘤组织中保持稳慰的水串。

卡莫粼州ＣＦＵ）悬从ｌ－己氨基甲躐一５－氟尿嘧嚓衍生物中筛选出米的赣抗癌药。

楚５－氟暴辔蜓蒹魁纂三筑产撼，现已或为疆本黪癌让疗秘常耀蹯莼之一。

ＨＣＦＵ西骧啜牧好，鸯饕翳簸媲涛铱蓑缝药稔，运一熹受糟裂手肝脏功能不良者及肿瘤患霄体内缓慢释放出５－ＦＵ，维赫较久的有效５－ＦＵ血药浓度．从而发挥较强的抗癌作用。

缀学者报道该药撼燎谱较５－ＦＵ广，对多稗实棒瘸秘疆东瘥褥蠢轻强羲势裁｛擎塌，祷翳是黠丈骚黪癌｛瞬蘸襄缝墩５－ＦＵ商的参。

与５０ＦＵ褥阍为慝期特异健药钫，主要襻糟予细胞鹃Ｓ攒。

然而，Ｓ期绷胞在肿瘤细胞中～般不足２０％，因此，连缓硝服卡其氟对懈域时间较长的辨臻更努有效。

举药在一定程发上模摄了连缍静滴５－ＦＵ柏作用，它是整袭媾啶（斑：魏虿匿傥氟建《ｕ弼蕊又一夸蓑酶繁藩赡蓰粪羲癃薮翻藏药吼痧５
Ｆｉｇ．３卡莫氟
卡墙蚀滨妇睇嘣ａ城妨卡培拽淡戆蓑国第一个避进审批约薪塑蹦凝纂泵睦睫虢体蘸赛；鸯耱瘸缨麟撵黢鳇氟藤噻嚏类蘸藻擎餮塞蘩褡药耪，
能使肿瘸绷胞保持较商的ｉＳ－ＦＯ水平。

髓毒性较低，祷散荆量范围广＊口瓣
给药后，卡培他滨在胃肠激内以原形药物被吸收１９ｌＩ嘲，随后在肝脏瓢胂，ｉｌｉｉ夔蠹经过骞瓣骛嚣爱瘦，墩终在黪癌麴戆内经薅营磷酸纯骛啾鼗势鬃暴
蚪川大学华西药学院研究生论文
疃琏孩营黢，后者具有缬胞毒性。

困羁强道内无氟尿壤瞧释放；孰丽减少了典墼斡氟嚣壤睫诱导数器酝遥毒蛙爱庭。

簿辩，蠹子瓣瘿缀绞孛存在较高静胸苷磷酸化酶，理论上能程肿瘤组织中选择性地释放氟尿嘧啶。

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Ｆｉｇ．４卡培他滨的体内代谢过穰
掰箍氟蹬ｔ９８０每，西零援逶了弼托羲踺兹有关资料；蠢素蠡魏效、药理和毒理学实验表嚼，该化台物抗瘸满住裔、抗瘤谱广、毒性小、蜜垒性高。

尤为建出的是其无免凝抑制作用，为新一代氟尿嘧嘣类抗肿瘤药物。

由于５－ＦＵ擞紫睾衰辩扳缀，绶翁１５—２８分锄，在律建潜罄对裁彀髓分钟，∞鬈一鞠％分解｛℃滏鸯Ｃ０２。

出呼吸道撵豳。

褥两据靠Ｃ醚霹建髂内逐缀戴溅，持续发挥作用。

阿托氟啶的代谢产物ＴＦＵ的代谢穗定性好，除白崭嶷有抗癌活性辨，燕终毒缓绞代簿纛５－ＦＵ，避一爹发挥褡瓣。

枣子翳霪翱臌蠡蓑获醇翡瀵瞧和水平离子正常细胞，教可选择性地在种瘸组织内将ＴＦＵ转纯失５－ＦＵ，撵高了药物的靶向性。

而麒，由ＴＦｕ分解黼得的邻甲基举酸为半抗原。

Ｗ与蛋白结套形成抗器，从褥懿糍了规律的免疫活牲。

要终，其找遴产羲５－ＦＵ可壤续避舒念蒇援灌塞分解代落，在豫悫缀雉测得游离的５．ＦＵ。

近期，阿托氟啶在我嗣作为一类新骑已完成Ｉ临床总始・同｝卺氟啶垂，毽５嚣援氟睫翦钵肉｛℃嚣遥露
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６５－氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测
骨肿瘤在临床上是一种常见病，其危害性和治疗难度相当大Ｉｌ”。

骨肿癌特别是骨转移瘤发生率相当高，研究发现至少５０％癌症病人都曾有骨转移瘤的发生。

骨转移瘤常发生于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌和肾癌等。

骨肿瘤危害极大，常给患者带来极大的痛苦，如严重的骨疼痛、病理性骨折、高钙血症，并且有可能出现脊椎管压迫和神经受损，严重影响了患者的生存质量。

骨疾病治疗中普遍存在的难点问题是由于骨组织硬度大、渗透性差、生理生化过程特殊，治疗药物难以有效的转运到作用部位，并且某些药物需要全身给药，才能在骨组织中达到治疗浓度，既增加剂量，经济费用高。

对病人的非骨组织和器官也带来了不必要的毒副作用。

化疗药物如５．氟尿嘧啶、呋喃嘧啶是一类经典抗代谢药物，它通过掺入生物大分子抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，而达到细胞毒作用从而杀灭肿瘤细胞。

但是，大多数氟尿嘧啶类抗肿痛药物的水溶性大，脂溶性小，无组织和器官选择性，靶组织（骨肿瘤）药物浓度不高，加上其半衰期短（１５．２０分钟），使用剂量大，需静脉持续给药，全身分布，这就给病人造成过多的痛苦和麻烦。

另外它的代谢过程复杂，对于正常组织和器官也有较大的毒副作用。

因而如何有效治疗骨肿瘤特别是多发性骨肿癌仍然是当今医药界的一大难题。

寻找和研制靶向药物是改进各类疾病药物疗效的重要措施。

即将药物与一定的载体偶联，将药物选择性的导向病变部位，使局部浓度提高，以达到增强疗效，减少用药量和毒副作用之目的。

上个世纪６０年代，学者研究发现偕二膦酸化合物（左图）
具有与骨组织中无机盐主要成分一一羟磷灰石晶体
［Ｃａｌｏ（ＰＯｄ）Ｂ（ｏＨ）２】良好亲合性能，具有良好的趋骨性㈣。

此
类化合物还具有多种生理活性，如调节钙的代谢、抑制骨重吸
收。

可以用于治疗骨肿瘤或其他疾病引起的疼痛、高钙血症、骨溶解、骨质疏松等【”Ｉ。

近年来的初步研究也表明了此类化合物可能具有直接杀灭骨肿瘤细胞和防止骨转移瘤形成的功效㈣。

偕二膦酸化台物能与放射性的核素螯合，在临床上也可以用于骨靶向抗骨肿瘤核素治疗剂，此类化合物通过偕二膦酸部位对放射性核素进行双位点
四川大学华西药学院麟究生论文
螫合而发挥作用。

临床上将发射８射线的化疗同位素与二膦酸形成的配合物鲣”Ｒｅ－ＨＥＤＰ（藏一羟亚乙蕊＝骥酸潮于蚤转移癌患者魏斑瘫，效果鞍辩。

配台物‘ａＢＲｅ．．ＨＥＤＰ的骨摄取率高，且在瘸变骨和正常费摄取比为５．４：ｌ。

配合物”３Ｓｍ—ＥＤＴＭＰ治疗骨转移瘤患者的此痛效果较好，特别是用于多发性骨转移癯时，总有效率达９２．６８（／０，且毒副作用小，使用安全；除用予止痛努，转移缝缩小或游失的魄率这２７．９４％，撵示；交配合物瓣甓转移癌翡治疗电有一定的临床价值：另外，”３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ还可以作为骨显像剂，用于诊断、定位骨肿瘤或发现转移灶和随访观黎病变的发展，及时了解病人骨受累豹情况，娃使采取不固融治疗裁量¨”。

二、课题设计
前已述获，虽然经典他疗药物５．氟尿噱啶在系灭肿瘸细脆方谣起到一定作蠲，餐燕由于其使瘸裁鬣大，全身分稚，对正索缨藏瞧起到募灭捧蠲，毒副作用大。

从目前研究较活跃的氟尿嚏嚏类药物中我们得到启示。

针对５－ＦＵ显著的酋过代谢和低淤酯性使其口服吸收不完全，以及它的低血药浓菠、繇选择链簿诸多靛点，我们疆想是：夏懿遁过弓｜入不霹耪类，不同长度购取代基来增强亲酯性、提商选择性、撬商斑药浓度、降僻毒裁作用、撵鬻治疗指数㈣。

根据设计要求，与５－ＦＵ的ｌ位Ｎ相琏的取代基在体内要易脱去，弗飘期婪蓊生韵焱鬻殛遂可被碾牧显不接酸邵，最终在歪零或耱瘥组织串缒镶好的释放出活性代谢物５－ＦＵ发挥抗癌作用。

从课题的设计恩路，我们作了如下分析：
１．依据人俸肉的代落燕镣．入们逶常璃麓被蕺簌承解酶承解除去并熊降低原药毒性的舡—ｃ（Ｏ）—涞保护含氮活性藻。

第二，由于肿瘤细胞内酰胺酶的活性和水平均高于正常细胞，故可选撵性地在肿瘤缀织内将５－ＦＵ的Ｎ彀健褥生物矮步转纯为５－ＦＵ，提裹豹夔携瓣耗淘性嗣瓣阂辩蘸莼戆运疹释放出原药。

维持体内长久脊散的血药浓度。

第三，通过醭胺键将取代纂岛５．氟屎嘧啶滤接起来在化举方法上也比较容易实现。

为此，我们设；十了Ｍｌ蘸基取代嚣孓簸渌赌躔辑垒榜共１５个，翅袭ｉ
８５－氟承嚎睫衙生密的合成及抗癌活性秘测
Ｔａｂ．１＼”ｌｎ＝２ｎ＝３０—－Ｂｎ４Ｓ６ＨＮ～５
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１７ｌＳ２．辕据多攀浆国内铃对５．氟藤噻睫辑生镄豹会成和研究发现将Ｓ－ＦＵ≮取代基相连斡往学键的强度怒影响辑生褥抗瘸活性帮毒链的麓要因素。

饨攀键越弱，衍生物一般具有越强的抗癌活性和毒性Ｉ“，我彳ｆ】期望设计他们老阅的他学键既具有适当的稳畿性，又能在生物环境中适当的降解。

Ｎ－Ｉ烷纂取技瓣５－ＦＵ巍予酶—ｅ键键辘太强瑟苓曩褰强羲羚瘗活镁，照奎蕊基魏多继引入Ｏ原予詹，Ｎ－ｃ链强度适中，能水解脱去，在提高抗肿瘤活性的同时，毒性较小１１９１。

为此，我们＿ｉ跫计了在５一ＦＩＪ的Ｎ－！位上引入疑甲基，再与不嗣长度的取代蒸糍连豹争繁鬻嘲蹩耨生物共３个，如表２
１１８Ｓ．２
ｎ＝１ｎ＝２ｎ＝３
☆１９２０２ｌ
Ｃ抖：ＯＯｃ（ｃ嗨ｋｃ００翻
本课碰翳～目盼就是钟对危害人类熙命链康和生滔麓赞的骨肿瓣痰瘸设计一种靶ｆ句多效合一的潞疗荆。

兹已避及，谐二麟袋能会物能与骨缀织表箍的羟磷获石矗体发生物理一亿学狡辩。

爨杏受好懿趋静经，耨餮藩燕瘸变弱曹盔缓，盎于箕健澈眨藏，对其吸附１生盥强。

偕二鹏碱化合物能被放射性同位素如…Ｔｃ标记后作为臂显像剂，巍体内便于病变燮摄的骨组织的逝位和疗鼓ｊ瞰瘵。

与偕二磷酸化台
四川大学华西药学院研究生论文９
物螯合作为放疗用的放射性阃位素如“Ｒｅ，１５３Ｓｍ发挥其内照射杀死骨肿瘤缨麓戆功齄。

我们设想，将化疗药物与偕二麟酸化含物通过化学方法偶联起来，附对在形成的配体——化疗药物－偕二二膦酸一的二膦酸部位熬合放射性同位紫形成一三元配台掳，利用嵇＝麟酸的良好趋簧性戆，将此醒会物携带至嚣缀
绞，释放舔药，使往疗葑簿萃ｌｌ放疗核素集中于曹组缀牵，麓挥其靶商佬疗蓉灭肿瘤细胞和靶向内照射治疗骨肿瘤和杀灭肿瘤细胞的性能，减少其全痨分布和毒副作用。

此核素还Ｗ以用于全身骨驻像，观测病燮部位和疗效。

删时裂瑙学二骥羧毽台耪毒龛其蠢戆撺翻酸嚣绸麓露生物学藏藏，疆轻器瓣壤菠造成的疼瘸、高钙血症、瘸理性骨折以及其它溶骨性破坏，达到多效合一。

此三元配合物可表示如下：
惩疗药物Ｈ｛孝二袋酸卜一镦射性按剩
从课题设计的思路，我们作了如下分析：
此三元配合物的研制酋簧的和核心的工作就是制备得刹可以螯合放射性核素静配体（１逗戚ｓ）：化疗药物—偕二膦黢偶联物。

由鞫效关系分析褥期，只有四个麟羧基完全游离的锴二磷酸纯合貔方能其存较好的趋嚣毪藕抗簸骨细胞等生理活性，然而由干偕二膦酸含有较多的膦羟基，极性大，真接和他疗药物化学偶联难度较太。

因而我们采用禽功能基团的储二瞵酸四乙熬黻纯台拯秘嵇二瓣酸霞苄萋翡纯台耪与｛｛：疗翡耱鼹联，褥赘｜纯疗莼帮良媸二貘酸酯后，再解离得到借二麟黢化合物。

化疗药物一般为其多官能团且穗定性较差的药物，对４１＇－－膦酸四己基酯化合物通常采用较温和的溴三甲基礁烷（Ｍｅ，ＳｉＢｒ）寒特异性地解离他疗药物一偕二膦敬酯偶联物樽剥游离静化疗药物．僭二麟酸髑联物；孬辩稼＝麟酸圈苄蒸鹣纯台秘我｛ｆｌ遴遗催纯羹识麟警得到游离的化疗药物．偕二膦酸偶联物。

在将化疗药物与偕二膦酸酯偶联时。

我们选择酰胺键（—ＣｏＮＨ—）和Ｂ鬟霞亚甲蘩缝擒（—ｅ珏２０一）终势二蠢戆连接毽，毽为：～、它翻能够瓣受滨代三甲麟硅烷（Ｍｅ３ＳｉＢｒ）和催他氢他的反应条件，在他疗药一偕二睽酸鼯偶联物解离成化疗药．偕二膦酸时连接键不会断裂：二、－谯体内存在的水解系能保证此偶联物可以在体内能释放出原赫发挥杀灭肿瘸细胞的作用＃第
５一氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测
三、合成这两种化学键便于我们选择药物与含活泼功能基载体，在化学方法上也比较容易实现，有较多成熟合成的方法可供参考。

将化疗药物５．氟尿嘧啶与含有各种功能基团（如羧基，氨基）的偕二膦酸酯制备偶联物时，我们采取在两偶联部位之间添加一座连接挢（如己二酸、羟甲基、乙基）。

因为晟终偶联物的极性太大，不同长度、不同极性的脂肪链的引入可能可以改善偶联物的脂水分布系数和体内吸收过程，而且也可以使偶联物具有不同的伸展性，能考察对羟磷灰石晶体吸附性能和核素标记存在的影响。

再者引入桥链，在体内可能逐级代谢，分解释放出原药，持续发挥作用。

这里，将所设计并在本论文中合成出的配体（Ｌ－．Ｌ，）列举如下：崧舭洲钕啦书：２磋毗惑：
ｌ（ｏＨｋ“。

ｌ‘ｏＨＪ２
Ｌ２ｋ
瞄脚文学华西莼学靛研究生论文
二、材料及方法
仪器；５－２型恒温磁力搅拌器（上海简乐仪器厂）；ｉ／｛ｏｏ电子天平（上海第二天平仪器厂）：ＲＥ８５０Ｚ旋转蒸发仪（上海青浦沪西仪器厂）｛ＢｒａｋｅｒＡＣ．Ｅ２∞擞挟磁共振仪；Ｕｎｉｔｙ／ＮＯＶＡ４００／５４型高分辨越孥接磁共振仪测定（ＣＤＣｂ、ｄＬＤＭＳＯ为溶懿，ＴＭＳ为肉橼）；ＶＥＣＴＯＲ２２越红拜渡遴分耩仅；ＦＩＮＮＩＧＡＮＬＣＱＤＥＣＡ型质谱仪：熔点用ｂ型管测定（温度未经校正）。

试剂；均为市面所售分析纯。

无水试剂及溶剂均按要求处理，薄层层析嚣矮硅黢淹毒岛海洋毽王厂生产载硅黢Ｇ＆“（薄痿鼷掇爰），０，骆豹ｅ艇Ｃ调和后，铺于载玻片，于空气中自然予燎后，放置于烘箱中于１００℃灞化ｌ小时后，餐用。

层析用碱胶Ｈ（薄层层柝用）进行加滕柱层析。

ＴＬＣ鹱色：（１）：焚党（２）：殃
一、合成实验
１，丙二凝单苄酯（１）的台成
Ｃ㈨ＯＯＨＨ÷ＰｈＣ魄渊书ｋ—ｃｖＣＯＯＣ时ｎ将丙＝酸（１５．９９，０．１２ｍ０１），苄醇（１０．８９．０．Ｉｍ０１），甲苯（６０ｍ１）及ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）混匀后充分搅拌，加热至１２０＂Ｃ并用分水器圄流除水ｉ小时．将残衾携滚手乙酸己酝（２００ｒｏｄ蠹，敬撼帮氯纯韵（Ｓｏｒｅｌｘ豁洗涤，褥虢ｌＮ氢氧化钠（１００ｍ１）与饱和碳酸氢钠（３（）ｍｌ×２）依次摄取苏酸乙醑层。

☆并水层后，加入氯仿（５０ｍ１），搅拌下滴加浓盐酸至水层无混浊为止。

分出氯仿层，求层再皱鬣仿（２０ｍｌｘ２）提取，合并氯傍摄取渡，承（２０ｍｚ×２）凌后，笼承硫酸钠干燥，减压浓缩褥至《６．８３９黄色浦状物质（１），牧率：３５．２氅。

２．Ｔ二黻单苄酯（２）的合成
◇¨啦。

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１２５．氟尿嘧啶衍生物的合成及抗癌活性初测
混合丁二酸酐（２．ｏｏｇ，２０ｍ０１），苄醇（２．１ｌｇ，１９，５ｎ０１），无水毗啶（２５ｍ１）及无水Ｄ肝（２．５ｍ１）后，于１１０一１１５℃搅拌回流９小时，减压浓缩反应液得暗黄色油状物。

用乙酸乙酯（５０ｒａｌ）溶解，依次以１Ｎ盐酸（１０ｍｌＸ２）洗涤，饱和氯化钠（１０ｍｌ×３）洗涤。

所得油层再分别用１Ｎ氢氧化钠（２０ｍ１）和饱和碳酸氢钠溶液（２０ｍ１）提取，掰次碱提取液合并，加入二氯甲烷（４０ｍ１），搅拌下缓慢滴加浓盐酸至水层不再变浑浊。

分出油层，水层再用二氯甲烷（２０ｍｌ×２）提取，合并后的油层用水（３０ｍｌ×２）洗涤。

无水硫酸钠干燥，减压浓缩得３，６６９白色固体（２），ｍＰ．：５９－６０℃：收率；８８％。

３．己二酸单苄醋（３）的合成
№∞Ｖ＾＼／＼ｃｏｏＨ＋ＰｈＣＨ２０Ｈ—等等ｏ
Ｈｏｏｃ＼／＼／＼ｃｏｏｃＨ，Ｐｈ将己二酸（３６．５９．２５０∞ｍ０１），苄醇（２７ｓ，２５０Ⅻ０１），甲苯（３００ｒｅ］）及Ｔｓ０Ｈ（５００ｍｇ）混合于装有分水器的反应装置中，剧烈搅拌下于１２５℃回流脱水２ｈｒｓ后，浓缩去除甲苯，加入乙酸乙酯（２００ｍ１）和饱和氯化钠（１００ｒａｌ），
分出油层，用１Ｎ氢氧化钠（２５０ｍ１）与饱和碳酸氢钠溶液（２００ｍ１）分次提取油层，合并碱水层后用乙酸乙酯（５０ｍｌ×２）萃洗。

向碱水层中加入乙酸乙醑（２００ｍ１）在剧烈搅拌下滴加浓盐酸至ＰＨ＝４后分出油层，水层再以乙酸乙确（５０ｍｌ×２）提取后合并油层，依次以饱和氯化钠溶液（５０ｒａｌ），水（５０ｍ１）洗涤后，无永硫酸钠干燥，浓缩得到４０９黄色油状物（３），收率：６８．帆．
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