5FU及其衍生物
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。
5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。
20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。
1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。
5fu化疗方案
简介5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种广泛应用于临床肿瘤治疗中的化疗药物，特别是对于结直肠癌等消化系统肿瘤的治疗具有重要作用。
本文将介绍5-FU化疗方案及其在肿瘤治疗中的应用。
药理学作用机制5-FU是一种嘧啶类似物，通过抑制嘧啶合成酶的活性来抑制DNA和RNA的生物合成，从而阻碍肿瘤细胞的增殖和生长。
此外，5-FU还可以在细胞内转化为活性代谢产物，干扰DNA合成和修复，增加DNA链断裂和突变的发生，进一步抑制肿瘤细胞的生长。
剂型和给药途径5-FU可以通过多种途径进行给药，包括静脉注射、局部注射、口服等。
根据患者的具体情况以及肿瘤的位置和类型，医生会选择最合适的给药方式和剂量。
5-FU单药治疗方案1.消化系统肿瘤治疗：–结直肠癌治疗方案：一般使用5-FU联合铂类药物（如奥沙利铂）进行化疗。
方案包括每两周一次的静脉注射5-FU和铂类药物，连续进行多个疗程。
–胃癌治疗方案：一般使用5-FU联合顺铂进行化疗。
方案包括每三周一次的静脉注射5-FU和顺铂，连续进行多个疗程。
2.乳腺癌治疗：–5-FU联合化疗方案：通常将5-FU与多西他赛或卡培他滨联合使用，通过静脉注射给药。
方案包括每三周一次的化疗循环，连续进行多个疗程。
3.其他肿瘤治疗：–高度恶性骨肉瘤治疗方案：5-FU通过静脉注射给药，与其他多种化疗药物（如顺铂和甲氨蝶呤）联合使用，进行多个疗程的化疗。
5-FU联合其他化疗药物的方案1.FOLFOX方案（5-FU、氧化铂、亚叶酸）：–结直肠癌治疗：每两周一次的静脉注射5-FU、氧化铂和亚叶酸。
每疗程持续连续数周。
2.FOLFIRI方案（5-FU、伊立替康、亚叶酸）：–结直肠癌治疗：每两周一次的静脉注射5-FU、伊立替康和亚叶酸。
每疗程持续连续数周。
治疗方案中的常见不良反应5-FU化疗方案在治疗肿瘤的同时也会导致一些不良反应。
常见的不良反应包括： - 恶心、呕吐、食欲下降 - 腹泻、便秘、口腔溃疡 - 疲劳、贫血、白细胞减少 - 皮肤炎症、毒性反应因此，在进行5-FU化疗方案时，医生需要评估患者的整体情况，并根据患者的耐受性和不良反应的情况进行调整。
氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理
氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1. 氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。
1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP)FUrD(尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。
而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。
不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。
5-FU的分解途径如下：5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。
1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
5-FU说明药物说明书
【别名】氟优、5-氟尿嘧啶【英文名】Fluorouracil，5-Fluorouracil,Fluracil,Fluoroplex,Efudex,Adrucil，Kecimetom，Timazin，Flopholin,5-FU【构造式】【作用特点】为嘧啶类抗代谢药。
在体内先转变为5-氟-2'-脱氧尿嘧啶核苷酸〔FUdRP〕，抑制脱氧胸苷酸合成酶(TMPS)，阻止脱氧尿嘧啶核苷酸转变成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA的合成，导致细胞损伤和死亡。
在醛氢叶酸(CF)存在下效果更强，因为FUdRP及FH4与T MPS可形成三联复合物，使药物的活性代谢物与酶结合更紧，故用5-FU时加CF那么效果更好，尤其使用于大肠癌疗效可提高。
本品为细胞周期特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用，对S期最敏感，并对G1/S边界有延缓作用。
口服吸收不完全，且药物易在肝代谢灭活，静滴或动脉灌注后血药浓度较稳定。
【功能主治】对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎疗效较显著。
对胃癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、头颈部癌、皮肤癌等也有一定疗效。
【用法用量】静注：每次0.25～0.5g，每日或隔日l次，总量5～10g为一个疗程，间隔1～2个月后再进行第2疗程。
静滴：每次0.5～1g或l0～2Omg/kg，参加5%葡萄糖注射液500～1000ml中缓慢滴入，每日或隔日l次，总量8～15g。
用于胰腺炎和前列腺增生症，每日0.25～0.5g,3～8日为一个疗程。
动脉灌注：每日0.25～0.5g，溶于5%葡萄糖注射液100～250ml中注入，总量5～10g。
瘤内注射:用于宫颈癌，每次0.25～0.5g。
腔内注射:每次0.75～1.0g,5～7日1次。
口服:每次0.1～0.2g,每日3次，总量10～15g。
肛门用药:用于直肠癌，栓剂，10%×2g。
局部涂敷:用于皮肤癌或癌性溃疡，可用5%～10%的软膏;用于皮肤疣症可用0.5%～2.5%软膏，适量，局部涂敷。
5fu方案
5FU方案引言5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是一种抗癌药物，被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，如结直肠癌、胃癌和乳腺癌等。
5-FU方案是一种使用5-FU作为核心药物的化疗方案，通常与其他化疗药物联合应用。
本文将详细介绍5FU方案的组成、作用机制、适应症、药物给药方式和常见副作用等。
1. 5FU方案的组成5FU方案通常是由5-FU及其他辅助药物组成的复合方案。
常见的5FU方案包括FOLFOX方案、FOLFIRI方案、FLOX方案等。
以下是各方案的具体组成：•FOLFOX方案：5-FU、氧铂（oxaliplatin）和白蛋白紫松（leucovorin）•FOLFIRI方案：5-FU、伊立替康（irinotecan）和白蛋白紫松•FLOX方案：5-FU、氧铂和长春新碱（vincristine）这些方案的具体组成可能会因病情而有所不同，需根据患者的具体情况和医生的建议进行选择。
2. 5FU方案的作用机制5-FU作为一种抗癌药物，其作用机制主要与DNA和RNA的合成有关。
5-FU经过转化后可进入细胞内，在酶的作用下转化为5-脱氧尿嘧啶核苷酸（FdUMP），FdUMP可与脱氧尿苷酸合成酶（thymidylate synthase）结合，抑制脱氧尿苷酸的合成。
这样一来，细胞内的DNA合成受到抑制，从而阻断肿瘤细胞的生长和增殖。
此外，5-FU还可通过抑制脱氧核糖核酸环化酶（ribonucleotide reductase）的活性，阻断RNA合成，增加细胞毒性。
另外，5-FU还可通过干扰血管生成、调节细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤作用。
3. 5FU方案的适应症5FU方案适用于多种恶性肿瘤的治疗，主要包括以下疾病：•结直肠癌：结直肠癌是5FU方案最常使用的适应症之一。
5FU方案可用于手术前的辅助化疗，或用于晚期结直肠癌的姑息治疗。
•胃癌：5FU方案可用于手术前的辅助化疗，或用于晚期胃癌的姑息治疗。
•乳腺癌：5FU方案可用于乳腺癌的化疗，通常与其他化疗药物联合应用。
5FU说明药物说明书
【别名】氟优、5-氟尿嘧啶【英文名】Ｆｌuｏrouraｃｉl，5-Ｆlｕorｏuracil，Flurａcｉl,Fｌuoroplex,Efｕdｅx,Adrｕcｉl,Kｅcimetom，Timaziｎ,Ｆlopholiｎ,5-FU【结构式】【作用特点】为嘧啶类抗代谢药。
在体内先转变为５-氟-２'-脱氧尿嘧啶核苷酸(FUdＲＰ)，抑制脱氧胸苷酸合成酶(TＭPS),阻止脱氧尿嘧啶核苷酸转变成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA 的合成,导致细胞损伤和死亡。
在醛氢叶酸（ＣF）存在下效果更强，因为ＦUdＲＰ及ＦH4与TMＰＳ可形成三联复合物，使药物的活性代谢物与酶结合更紧,故用5-FU时加CF则效果更好,尤其使用于大肠癌疗效可提高。
本品为细胞周期特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用,对S期最敏感，并对G１／S边界有延缓作用。
口服吸收不完全，且药物易在肝代谢灭活,静滴或动脉灌注后血药浓度较稳定。
【功能主治】对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎疗效较显著。
对胃癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、头颈部癌、皮肤癌等也有一定疗效。
【用法用量】静注:每次0．25~0.5ｇ,每日或隔日ｌ次,总量5～１０g为一个疗程，间隔１~2个月后再进行第2疗程。
静滴:每次0.5～1g或l０～2Omg/kg，加入5%葡萄糖注射液5０0～１00０ml中缓慢滴入，每日或隔日l次,总量8～1５g。
用于胰腺炎和前列腺增生症，每日0．25～０.5g，3～8日为一个疗程。
动脉灌注:每日0．2５～0．５g,溶于５%葡萄糖注射液10０~250ml中注入，总量5~10g。
瘤内注射:用于宫颈癌,每次0.2５~0.5g。
腔内注射:每次0.７5~1．0ｇ,5~7日1次。
口服：每次0．1～0.2g,每日3次,总量10~15g。
肛门用药:用于直肠癌,栓剂,10%×2g。
局部涂敷:用于皮肤癌或癌性溃疡，可用５%~１０%的软膏;用于皮肤疣症可用０．5％～2．5％软膏,适量，局部涂敷。
TYMS
TYMS基因氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等。
这类药物在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。
另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。
TYMS（thymidylate synthase）基因编码的胸苷酸成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。
同时它是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。
5-Fu在体内须转化为相应的核苷酸类似物才能发挥细胞毒作用，其主要机制为转化为一磷酸氟代脱氧尿苷(F dUMP),后者与TYMS、5,10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物，并抑制TYMS，阻碍dTMP的从头合成；并且以FdUTP或FUTP的形式掺入到DNA或RNA分子中，破坏其结构和功能。
在结直肠癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS 基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。
临床研究结果表明，TYMS mRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。
所以，检测肿瘤患者中TYMS的基因表达水平可以预测氟类药物的疗效。
TYMS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关。
TYMS低表达的患者生存期显著长于TYMS高表达的患者[参考文献][1] Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC (2010) Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation. Mol Cancer Ther 9: 3233-3243.[2] Rosell R, Moran T, Cardenal F, Porta R, Viteri S, Molina MA, Benlloch S, Taron M (2010) Predictive biomarkers in the management of EGFR mutant lung cancer. Ann N Y Acad Sci 1210: 45-52.[3] Taus A, V ollmer I, Arriola E (2011) Activating and resistance mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and non-small cell lung cancer: a clinical reality. Arch Bronconeumol 47: 103-105.[4] Xu Y, Liu H, Chen J, Zhou Q (2010) Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. Cancer Biol Ther 9: 572-582.[5] De Luca A, Normanno N (2010) Predictive biomarkers to tyrosine kinase inhibitors for the epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer. Curr Drug Targets 11: 851-864.。
FOLFIRI方案化疗
FOLFIRI方案化疗简介FOLFIRI方案是一种常用于治疗结直肠癌的化疗方案。
该方案包括三种化疗药物的联合应用，即氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康。
本文将详细介绍FOLFIRI方案的化疗药物组成、治疗机制、适应症以及常见的副作用等内容。
方案组成1.氟尿嘧啶（Fluorouracil，简称5-FU）：是一种常用的抗癌药物，属于嘌呤类似物。
它通过干扰细胞DNA的合成和修复，抑制细胞的增殖和分裂，从而起到抗肿瘤作用。
2.亚叶酸（Folinic acid，简称LV）：是叶酸的衍生物，可增强氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。
亚叶酸与氟尿嘧啶结合后，能够增加药物在肿瘤组织内的活性代谢产物。
3.伊立替康（Irinotecan，简称CPT-11）：是一种拓扑异构酶抑制剂，能够抑制DNA链的合成与连接，从而阻断肿瘤细胞的DNA合成和修复过程，达到抑制肿瘤生长的效果。
治疗机制FOLFIRI方案是一种联合用药的化疗方案，通过多种药物的协同作用，达到最大抗肿瘤效果。
氟尿嘧啶和亚叶酸的联合使用能够增加氟尿嘧啶在肿瘤组织内的活性代谢产物，从而增加药物的抗肿瘤效果。
伊立替康则通过抑制DNA的合成与连接，阻断肿瘤细胞的DNA复制与修复过程，进一步增强抗肿瘤效果。
适应症FOLFIRI方案主要用于治疗结直肠癌，尤其是晚期结直肠癌的患者。
它通常被用于作为手术前（新辅助治疗）或手术后（辅助治疗）的重要治疗手段。
FOLFIRI方案常与其他药物或放疗联合应用，以达到更好的治疗效果。
副作用FOLFIRI方案化疗虽然可以有效抑制肿瘤的生长，但也伴随着一些副作用。
以下是常见的副作用：1.消化系统反应：包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状。
这些副作用通常在化疗过程中出现，但一般会在停药后缓解。
2.骨髓抑制：FOLFIRI方案可能会对骨髓造血功能产生抑制作用，导致白细胞、红细胞和血小板减少。
这可能引起感染、贫血和出血等问题。
3.免疫系统反应：化疗药物会削弱患者的免疫系统功能，增加感染的风险。
抗代谢药物：5-Fu
抗代谢药物：5-Fu氟尿嘧啶Fluorouracil5-FU：250mg（0.25g），10ml；125mg（0.125g），5ml。
作⽤机制：同时抑制DNA与RNA的⽣物合成。
抗嘌呤类抗代谢药物，在体内转化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），与胸苷酸酶，5，10-甲酰四氢叶酸形成不易解聚的三联复合物，阻碍胸苷酸酶发挥功能的同时阻断脱氧胸苷酸合成，最终导致脱氧核糖核酸的合成，作⽤于细胞周期合成期，为周期特异性药物，主要抑制S期瘤细胞，对其他期也有影响。
还可形成物质与RNA结合，通过阻⽌尿嘧啶和乳清酸掺⼊RNA⽽达到抑制RNA合成的作⽤。
外源性增加甲酰四氢叶酸可增加5-氟尿嘧啶的疗效。
主要由肝脏代谢，⼤部分分解为⼆氧化碳经呼吸道排出体外。
约15%在给药1h内经肾以原形药排出体外。
⼤剂量⽤药能通过⾎脑屏障，静脉注射后于30min内达到脑脊液中，并可维持3h。
作⽤特点：半衰期短，⾎浆半衰期仅为10~20min；脂溶性低；⼝服吸收不完全；⽣物利⽤度低。
应⽤：古⽼的化疗药物之⼀，抗瘤谱⼴。
①主要⽤于消化道肿瘤。
治疗晚期⼤肠癌有效率10%，加⼊化学调节剂亚叶酸钙联合应⽤有效率提⾼到20%。
②治疗恶性葡萄胎和绒⽑膜癌（较⼤剂量）。
③乳腺癌、卵巢癌、⽀⽓管肺癌的辅助治疗和姑息治疗。
④宫颈癌、膀胱癌级⽪肤癌，还可⽤于头颈癌和浆膜腔癌性积液。
⑤原发性肝癌的肝动脉灌注化疗。
⑥软膏⽤于⽪肤癌、外阴⽩斑级乳腺癌的胸壁转移等。
⑦栓剂仅⽤于直肠癌。
⽤法⽤量：氟尿嘧啶作静脉注射或静脉滴注所⽤剂量相差甚⼤。
单药静脉注射剂量⼀般为按体重⼀⽇10～20mg/kg,连⽤5～10⽇，每疗程5～7g（甚⾄10g）。
静脉滴注，通常按体表⾯积⼀⽇300～500mg/㎡，连⽤3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8⼩时；静脉滴注时可⽤输液泵连续给药维持24⼩时。
⽤于原发性或转移性肝癌，多采⽤动脉插管注药。
腹腔内注射按体表⾯积⼀次500～600mg/㎡。
5-FU及其衍生物汇总
5-FU的作用机制Fra bibliotek5-FU的作用机制
TP: 胸苷磷酸化酶 TK: 胸苷激酶
UP: 尿苷磷酸化酶 UK: 尿苷激酶 OPRT: 乳清酸磷酸核糖转移酶
5-FU的作用机制
LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲 基形成FH4。叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机 体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结 合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶 酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。
卡培他滨动力学
肝脏代谢，清除半衰期0.7h。用药 3~ 4 h 后, FU 的分解产物 FBAL达到峰值, 其消除 T 1/ 2 为 2. 6~11. 5 h。 代谢产物主要由肾脏排除, 从尿液中消除的原药为 71 %
轻中度肝功能减退不需调整剂量。 轻至中度肾功能损害病人的肌酐清除率对 5.-DFUR 或FU 的药动 学参数无影响, 但肌酐清除率下降引起FBAL 的 AUC 增加。
替加氟FT207
商品名：喃氟啶 特点：肝脏内由P450活化产生5-FU ，后分布到全身,口服后 1～3 h血中 浓度达最高峰, 持续时间长于静脉给 药。分布半衰期：5-12h。 脂溶性提高，可以口服。 由于P450酶系广泛分布于肝脏， 且个体差异较多，毒性依然较大 ADR:胃肠道 神经毒性：小脑共济失调，昏迷
用药约 2 h 后可达 到最大浓度 食物降低卡培他滨 的吸收速度和吸收 程度，食物使卡培 他滨和 FU 的 T max 延长 1. 5 h 卡培他滨与血浆蛋 白的结合率相对较 低 , 且非浓度赖性 。
不良反应
消化系统：可逆性胃肠道反应（腹泻）。 严重的副作用少见。 手足综合症（50%） 神经系统：头痛、眩晕、感觉异常等较常见，严重者少见 血液系统：中性粒细胞减少，贫血 其他：厌食，脱水，疲乏，常见。
5-FU 复合乳 处方分析
5-FU 复合乳处方分析
5-FU
胸苷酸合成酶抑制药，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。
5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。
此外，5-FU 在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。
复合乳
复合型乳剂属于不稳定的分散系统，将水包油或油包水的初乳（W/O或W/O）进一步分散在油相（O/W/O）或水相（W/O/W）中经过二次乳化所成的一种复合型乳剂，或成为更复杂的复合型乳剂，如
O/W/O/W型或W/O/W/O型。
若将药物溶解或混悬在较高浓度的明胶溶液（10～20%）中，则胶凝后成固体状的“明胶水相”，亦称凝聚微球（以符号S代之）。
第一步将熔化的明胶溶液分散在油相中则成
S/O型乳，亦称为微球乳。
再进一步分散在水相中则成S/O/W型复合乳剂。
复合型乳剂的粒径一般可控制在1～2um以下，凡水相为外相的乳剂（O/W，W/O/W，S/O/W）可作肌肉注射，如成品通过药典规定的热原与降压物质检查的要求，不产生溶血作用，粒径符合静注的要求，亦可供静脉滴注。
以油为外相的乳(W/O/O，O/W/O）则只供肌肉注射。
处方分析
处方分析：指明制成何种剂型、处方中各组分的作用及制备工艺。
TYMS基因
TYMS基因氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等。
这类药物在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。
另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。
TYMS（thymidylate synthase）基因编码的胸苷酸成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。
同时它是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。
5-Fu在体内须转化为相应的核苷酸类似物才能发挥细胞毒作用，其主要机制为转化为一磷酸氟代脱氧尿苷(FdUMP),后者与TYMS、5,10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物，并抑制TYMS，阻碍dTMP的从头合成；并且以FdUTP或FUTP 的形式掺入到DNA或RNA分子中，破坏其结构和功能。
在结直肠癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS 基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。
临床研究结果表明，TYMS mRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。
所以，检测肿瘤患者中T YMS的基因表达水平可以预测氟类药物的疗效。
TYMS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关。
TYMS低表达的患者生存期显著长于TYMS高表达的患者[参考文献][1] Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC (2010) Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation. Mol Cancer Ther 9: 3233-3243.[2] Rosell R, Moran T, Cardenal F, Porta R, Viteri S, Molina MA, Benlloch S, Taron M (2010) Predictive biomarkers in the management of EGFR mutant lung cancer. Ann N Y Acad Sci 1210: 45-52.[3] Taus A, V ollmer I, Arriola E (2011) Activating and resistance mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and non-small cell lung cancer: a clinical reality. Arch Bronconeumol 47: 103-105.[4] Xu Y, Liu H, Chen J, Zhou Q (2010) Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. Cancer Biol Ther 9: 572-582.[5] De Luca A, Normanno N (2010) Predictive biomarkers to tyrosine kinase inhibitors for the epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer. Curr Drug Targets 11: 851-864.。
5fu化疗方案
5-FU化疗方案简介5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是一种常用的化疗药物，被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，特别是消化系统肿瘤。
本文将介绍5-FU化疗方案的基本原理、使用方法、副作用以及一些注意事项。
1. 基本原理5-FU是一种嘧啶类抗癌药物，通过阻断DNA和RNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
它在体内被转化为活性代谢物，与酶结合，以产生细胞毒性效应。
5-FU还可通过抑制胸苷化酶和乙酰胆碱酰胆碱酯酶来干扰DNA和RNA的合成。
2. 使用方法2.1. 适应症5-FU主要用于以下肿瘤的治疗：•结直肠癌•胃癌•食管癌•乳腺癌•头颈部恶性肿瘤2.2. 给药途径5-FU通常采用静脉输注的方式给药，以确保药物可以快速进入血液循环并达到治疗效果。
化疗周期根据具体情况而定，可持续数天到数周不等。
2.3. 剂量剂量的确定需要综合考虑多种因素，包括患者的年龄、身体状况和肿瘤的类型、分期等。
通常，医生会依据国际标准或临床试验的建议来确定5-FU的剂量。
3. 副作用使用5-FU进行化疗可能会出现一些副作用，以下是一些常见的副作用：•恶心、呕吐、腹泻•脱发•骨髓抑制•口腔溃疡•皮肤敏感或过敏反应副作用的严重程度和持续时间因个体而异，若出现严重的副作用，患者应及时告知医生并寻求帮助。
4. 注意事项医生会根据患者个体差异来制定个性化的5-FU化疗方案，在使用5-FU期间需要特别注意以下事项：•定期检查血液指标，特别是白细胞、血小板和红细胞等指标，以及肝功能、肾功能等。
•在治疗期间避免接触有害物质，如化学物质、辐射等。
•饮食方面，可适量增加营养摄入，避免辛辣刺激食物。
•与医生保持沟通，及时报告不适症状或副作用。
结论5-FU是一种重要的化疗药物，被广泛用于治疗多种恶性肿瘤。
使用5-FU进行化疗时，医生会根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，患者需要密切配合医生的指导，并及时反馈治疗效果和不适症状。
常见副作用如恶心、呕吐、腹泻等应及时告知医生，以便调整治疗方案。
基于5-FU开发抗肿瘤药物的最新进展
基于5-FU开发抗肿瘤药物的最新进展王妮妮;陈婷婷;张学鹏;钟光祥【摘要】5-Fluorouracil and its derivatives are a kind of effective antimetabolic drug used in clinic and have a broad antitamor spectrum. The search for highly effective, lowly toxic, highly selectivity and targeting activity 5- fluorouraeil derivatives has become a hot point in the field of antitumor drugs research now. In this paper, varied structure modification of 5-fluorouracil derivatives and their biological activity studies were reviewed, which will accelerate the further research of 5-fluorouracil derivatives.%5-氟尿嘧啶及其衍生物是临床上一类抗瘤谱广、效率高的抗代谢药物。
寻求高效低毒、高选择性和高靶向性的5-氟尿嘧啶衍生物是目前抗肿瘤药物研究领域的一个热点。
本文对5-氟尿嘧啶的各种结构修饰及其生物活性研究进行了总结，将为5-氟尿嘧啶衍生物的研究产生较大的促进作用。
【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2012(043)005【总页数】6页(P11-15,21)【关键词】5-氟尿嘧啶;结构修饰;抗肿瘤活性：进展【作者】王妮妮;陈婷婷;张学鹏;钟光祥【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江杭州310012;浙江工业大学药学院,浙江杭州310012;浙江工业大学药学院,浙江杭州310012;浙江工业大学药学院,浙江杭州310012【正文语种】中文【中图分类】TQ464.75-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，简写:5-FU，CAS: 51-21-8，化学名:5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮)，是尿嘧啶的氟化物，1957年由Heidelberger[1]合成，对增殖细胞各项均有杀伤力，是药典收藏的经典抗肿瘤药物。
5fu化疗方案
5fu化疗方案化疗（chemotherapy）是一种通过使用化学物质来杀死或控制癌细胞生长的治疗方法。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，简称5fu）作为化疗的一种药物，经过多年的临床应用，被广泛认可为治疗多种癌症的有效方案。
本文将探讨5fu化疗方案的用途、作用机制以及潜在的副作用。
首先，5fu化疗方案被广泛用于实体瘤的治疗。
实体瘤是指体内形成肿块的恶性疾病，如结直肠癌、胃癌等。
临床研究表明，5fu可以通过干扰癌细胞的DNA合成过程，抑制其生长和扩散。
此外，5fu还可以通过抑制癌细胞内特定的酶的活性，进一步削弱其生存能力。
其次，5fu化疗方案还可以用于治疗部分恶性血液病，如非霍奇金淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴系统的癌症，常常导致淋巴结肿大、体重下降等症状。
5fu可以通过干扰癌细胞的RNA合成，达到抑制其生长的效果。
在这种情况下，5fu常常与其他化疗药物联合使用，以增强疗效。
5fu作为一种有毒的药物，可能导致一系列的副作用。
最常见的副作用之一是胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。
这些症状通常在停药后会有所缓解。
此外，5fu还可能引起皮肤反应，如瘙痒、红肿和疼痛。
对于一些患者来说，这些不适可能会对他们的生活质量产生一定的影响。
尽管5fu化疗方案在治疗癌症中发挥着重要作用，但也面临一些挑战。
首先，在患者中寻找最佳的剂量和给药方案是一个复杂的任务。
不同的个体对药物的反应可能存在差异，因此需要结合患者的具体情况进行个体化的调整。
其次，5fu的治疗效果可能随着治疗的进行而减弱，一些患者可能会出现药物耐药性。
这需要进一步研究和开发新的治疗方法来解决。
总之，5fu化疗方案在癌症治疗中具有重要的地位。
通过干扰癌细胞的核酸合成过程，它可以有效地抑制癌症的生长和扩散。
然而，副作用和个体差异等挑战也需要我们认真应对。
未来的研究应该致力于寻找更有效的给药方案，并开发新的治疗策略来提高治疗效果，减轻患者的副作用。
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❖用药约 2 h 后可达 到最大浓度
❖ 食物降低卡培他滨 的吸收速度和吸收 程度，食物使卡培 他滨和 FU 的 T max 延长 1. 5 h
❖ 卡培他滨与血浆蛋 白的结合率相对较 低 , 且非浓度赖性 。
不良反应
❖ 消化系统：可逆性胃肠道反应（腹泻）。 严重的副作用少见。
❖ 手足综合症（50%） ❖ 神经系统：头痛、眩晕、感觉异常等较常见，严重者少见 ❖ 血液系统：中性粒细胞减少，贫血 ❖ 其他：厌食，脱水，疲乏，常见。
替吉奥（S-1维康达）
❖ 替加氟＝吉美嘧啶：奥替拉西钾=1:0.4:1
❖ 吉美嘧啶：体外抑制DPD的作用较尿嘧啶高约200倍。强效且
竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的 有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性。
❖ 奥替拉西钾:选择性的抑制胃肠中的OPRT,阻断5-FU在胃肠道
❖ 骨髓抑制：溶血性贫血 ❖ DIC ❖ 爆发性肝炎 ❖ 脱水 ❖ 重度肠炎（0.5%），严重胃肠道反应，急性胰腺炎 ❖ 间质性肺炎（0.3%），心肌梗死 ❖ 脑白质病 ❖ 嗅觉丧失 ❖ 横纹肌溶解症
氟尿苷（FUDR）
❖ 氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物,药理作用同氟尿嘧啶, 疗效是氟尿嘧啶的2-3倍, 毒性为氟尿嘧啶的1/5-1/6,但对RNA的抑制作用不如氟尿嘧啶。
去氧氟尿苷(dFUR)
❖ 商品名：氟铁龙（进口）
❖ 嘧啶核苷磷酸化酶组成（ PyNPase）： 胸苷磷酸化酶（人）与尿苷磷酸化酶（小鼠）, 肿瘤组织> 正常组织> 血清
5-FU特点
➢ 半衰期短：T1/2 = 10 min ，血药浓度低。
要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸同时使用
➢ 不可口服
增加住院费用，影响生活质量
➢ 缺乏肿瘤选择性：DPD酶在肿瘤与组织，不同患者之间差异大。
CIV:中枢神经性、心脏毒性（2%-5%）、手足综合症 推注：骨髓、口腔黏膜炎、消化系统、皮肤不良反应
代谢所带来的毒副反应,在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其 中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响。
替吉奥作用机制
❖ 1.通过P450（CYP2A6)调节，形成不稳定的中间产物（5’-羟 呋喃尿嘧啶），后者自然断裂产生5-FU。
❖ 2.发生于细胞液，被脱氧胸苷磷酸化酶调节。
不良反应
严重不良反应
氟尿嘧啶衍生物
氟尿嘧啶 去氧氟尿苷 氟脲苷 卡莫氟 替加氟 优福定 卡培他滨 替吉奥
5-FU及其衍生物
发的尿嘧啶， 说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
5-FU 5位氟原子代替了尿嘧啶5位的氢，5-FU与尿嘧啶的体积相当，故在 转录中5-FUTP可被RNA聚合酶误认为是UTP。导致5-FU在各种的RNA中 均可嵌入。
5-FU的作用机制
5-FU的作用机制
❖ TP: 胸苷磷酸化酶 TK: 胸苷激酶 ❖ UP: 尿苷磷酸化酶 UK: 尿苷激酶 OPRT: 乳清酸磷酸核糖转移酶
5-FU的作用机制
❖ LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲 基形成FH4。叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机 体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结 合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶 酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。
❖ 机制：氟铁龙的结构式与胸苷、尿苷类似, 可被嘧啶核苷磷酸化 活化成5-Fu。
❖ 口服后迅速吸收，1~ 2 h 血药浓度达峰值
❖ 代谢：12 h内尿中的主要排泄物为原形物质、5-Fu 及 5-脱氧D-核糖
卡莫氟HCFU
❖ 商品名：嘧氟禄
❖ 抗癌谱广，治疗指数高，无交叉耐药性.（5-FU和FT207） 非肝脏代谢依赖性药物 ，不需要P450酶
卡培他滨动力学
❖ 肝脏代谢，清除半衰期0.7h。用药 3~ 4 h 后, FU 的分解产物 FBAL达到峰值, 其消除 T 1/ 2 为 2. 6~11. 5 h。
❖ 代谢产物主要由肾脏排除, 从尿液中消除的原药为 71 %
❖ 轻中度肝功能减退不需调整剂量。
❖ 轻至中度肾功能损害病人的肌酐清除率对 5.-DFUR 或FU 的药动 学参数无影响, 但肌酐清除率下降引起FBAL 的 AUC 增加。
优福定UFT
➢ 优福定＝ 替加氟：尿嘧啶（1：4）
▪ 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿 瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延 长。
▪ 尿嘧啶是5-Fu分解限 酶(二氢嘧啶脱氢酶,DPD) 有效抑制 剂, 这使5-Fu在机体的血药浓度大大增加。
卡培他滨机制
❖ 分布：T1/2=11h，口服2-4h达到Cmax，维持8h，胃肠， 肝肾，膀胱浓度高。
❖ 代谢： 80 %由尿中排出 , 其余经胆道，呼吸排出。
❖ ADR: 胃肠道反应、发冷、倦怠 、皮疹 、轻微骨抑。 中枢神经：热感,尿频。服药后15 ~ 120min , 持续 0.5一 4h , 然后自然消失。
替加氟FT207
❖ 商品名：喃氟啶
❖ 特点：肝脏内由P450活化产生5-FU ，后分布到全身,口服后 1～3 h血中 浓度达最高峰, 持续时间长于静脉给 药。分布半衰期：5-12h。 ▪ 脂溶性提高，可以口服。 ▪ 由于P450酶系广泛分布于肝脏， 且个体差异较多，毒性依然较大 ADR:胃肠道 神经毒性：小脑共济失调，昏迷