高等药物化学先导化合物的优化培训课件
合集下载
高等药物化学高等药物化学PPT课件
SO2NH2
Cl SO2NH2
NH S OO
64
（三）降糖作用的磺酰脲
H2N
NN SO2H N S
65
R
SO2NHCONHR'
R=CH3, Cl R'=nC4H9, nC3H7
HO
OH
N
66
（四）抗风湿性关节炎的D-青霉胺 青酶胺能与多种金属离子Cu2+， Pb2+， Hg2+，
Zn2+等发生络合作用，临床上用于重金属解毒 在使用D-青梅胺解重金属中毒时， 发现可缓解
一类是早期阶段类似物， 结构类似 （ME-TOO）
一类是药物类似物（ME-TOO COPY）
26
2.1模仿新药的赞与否
1，模仿新药最终得到药物的可能性很高 2，模仿新药研究的第二个理由是可以利
用现有的信息 3，从经济上考虑研究模仿新药是有利的，
不需要进行基础研究， 但竞争激烈 4，但这些方法因为缺乏创新而受到谴责
3
其他：蕃木鳖碱1819 胡椒碱1819 咖啡因1819 秋水仙碱1820 毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889） 可卡因， 1832 19世纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用.
4
水杨酸和阿司匹林—第一个畅 销药
从植物中提取得到水杨酸 苏格兰医生提取得到了水杨苷 阿司匹林1853年合成 1899年阿司匹林被引入临床 阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润
34
4.2从植物和微生物得到的生理活性物质 吲哚乙酸的类似物 5-羟色胺的类似物
35
5。有计划的研究及其合理方法
以上的药物发现都是靠运气， 更科学的 方法是基于分子靶体的认识而建立的
36
先导化合物优化LeadOptimization
正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-
• 共轭效应（分子中存在－共轭或p－共轭，电子离域化导致的电荷流动） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR
O
15 HO
H OH
PGE2
COOH
O
15 HO
H3C OH
COOCH3
稳定基团换以易变基团，使 作用限于局部或迅速代谢失 活，减轻副作用
O
Cl
SO 2NHCNHC3H7
C h lorp rop am id e 氯 磺 丙 脲 t1/2= 33h
O
H 3C
SO 2NHCNHC4H9
CH3
T olb u tam id e 甲 磺 丁 脲 t1/2= 5.5h
抗溃疡，治疗褥疮 （外用）
通过间 H2NSO2 隔基相
OO S N H
OH H
N
O
NH
连
Cl
diuretic
spacer
b-blocker
N
药效结构 的拼合
NH2 Tacrine
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式
• 共轭效应（分子中存在－共轭或p－共轭，电子离域化导致的电荷流动） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR
O
15 HO
H OH
PGE2
COOH
O
15 HO
H3C OH
COOCH3
稳定基团换以易变基团，使 作用限于局部或迅速代谢失 活，减轻副作用
O
Cl
SO 2NHCNHC3H7
C h lorp rop am id e 氯 磺 丙 脲 t1/2= 33h
O
H 3C
SO 2NHCNHC4H9
CH3
T olb u tam id e 甲 磺 丁 脲 t1/2= 5.5h
抗溃疡，治疗褥疮 （外用）
通过间 H2NSO2 隔基相
OO S N H
OH H
N
O
NH
连
Cl
diuretic
spacer
b-blocker
N
药效结构 的拼合
NH2 Tacrine
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式
先导化合物优化ppt课件
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
4先导化合物的优化和结构修饰药物化学
4先导化合物的优化和结构修饰药物化学先导化合物是指在新药研发过程中，通过构建与目标靶点相互作用的化合物库筛选得到的具有一定生物活性的化合物。
优化和结构修饰是指对先导化合物在活性、选择性、药物性质等方面进行进一步研发，以提高其药理学效应和药代动力学性质。
本文将以四个典型的例子为基础，阐述先导化合物优化和结构修饰的相关内容。
第一个例子是对利帕韦林的优化和结构修饰。
利帕韦林是一种用于治疗HCV感染的直接作用抗病毒药物。
该化合物作为HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶的非核苷酸类抑制剂，可以阻断HCV的复制过程。
然而，利帕韦林的口服生物利用度低，半衰期短，需要剂量高，且易发生耐药性。
为了改善其药物性质，研究人员进行了一系列的优化工作。
其中一项关键的结构修饰是引入酮基，通过增加化合物与血浆蛋白的结合能力以延长药物体内半衰期，提高药物的生物利用度和药代动力学性质。
第二个例子是费洛司布敏的优化和结构修饰。
费洛司布敏是一种选择性磷酸胆碱酯酶（AChE）抑制剂，广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。
然而，费洛司布敏的肾脏代谢和泵运输限制了其药物代谢和排泄。
为了改善其药物性质，研究人员设计合成了一系列的代谢可逆修饰半胱氨酸骨架的化合物。
这些化合物通过增强与AChE的结合能力，提高了抑制AChE的选择性，同时降低了与草酰胆碱酯酶（BuChE）的亲和力，从而减轻了不良反应。
第三个例子是培美曲塞的优化和结构修饰。
培美曲塞是一种选择性5-HT3受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。
然而，培美曲塞的溶解度低，生物利用度不佳，且易引起心律失常。
为了改善其水溶性和药物性质，研究人员通过优化分子结构，引入不同功能团来调节其物化性质。
例如，将片段化合物与多个氨基酸残基连接，可以增加其溶解度和活性。
此外，引入二芳基乙氧基基团可以减少与心肌钠通道的相互作用，从而减轻不良反应。
最后一个例子是拉帕替尼的优化和结构修饰。
拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶（c-Met）抑制剂，用于治疗肺癌。
药物设计先导化合物的优化PPT文档共48页
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
药物设计先导化合物的优化
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池Hale Waihona Puke 竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
谢谢
药物设计先导化合物的优化
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池Hale Waihona Puke 竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
谢谢
《先导化合物》PPT课件
5-HT1受体选择性
R
激动活性
5-HT1激动剂舒马普 H3CNHSO2CH2 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
精选ppt
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2
N H
CH2CH2N(CH3)2
N
H
14
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往 很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察 或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多 种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药 物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用， 导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以 以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物 作为发展另一类新药的先导物。
精选ppt
2
概述
药物分子设计可分为两个阶段，即先导 化合物的产生和先导化合物的优化。先导化 合物又称原型物，简称先导物，是通过各种 途径或方法得到的具有某种生物活性的化学 结构。先导物未必是可实用的优良药物，可 能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直 接药用，但作为新的结构类型和线索物质， 对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。
7.25
40%
6.25 favoring form
favoring form
甲硫咪特 Metiamide
6.80 favoring form 20%
精选ppt
12
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H3C S
HN N
H3C S
HN N
(CH3)2N
先导化合物结构优化策略PPT课件
-
26
• 化合物16是Lundbeck公司与中国科学院上海药物研究所通 过高通量筛选获得的GPR139激动剂,该化合物B/P仅为0.03。 采用生物电子等排策略,引入亚甲基替换胺基,减少氢键供 体数目,同时规避了易被P-糖蛋白识别的脲结构,得到衍生 物17,其B/P值升高到2.8,是化合物16的93倍。
I期研究中。
-
20
• 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性 GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟 后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP 由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡 啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P 由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了 活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。
-
13
-
14
• 另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小 牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测 定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培 养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体 的神经−体液调节机制。
-
15
3.3体内测定模型
• 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法 相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用 的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑 灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、 脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。
-
18
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快
先导化合物的优化与候选药物的确定PPT课件
➢ 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 ➢ 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件
1.0
2.13
小小
4.3
9.1
11.0
>20
>20
大
对COX2的抑制作用
202根1/7据/24Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得
28
O
R3
R2
S
O
43 2
n-Pr
Bap-910
n-Pr
Bap-911
n-Pr
Bap-912
cyclopropyl
Bap-913
cyclopropyl
Bap-914
cyclohexyl
Bap-915
cyclopropyl
Bap-1102
cyclopropyl
Rofeco2x0i2b1/7/24
H H H p-Cl m-Cl p-Br p-F m-CH3 p-CH3 p-F p-Cl p-CH3 m-CH3 p-Cl p-F m-CH3
3 hr 61.2±11.6 46.2±13.7 (24.5) 37.2±9.6 (39.2) 38.9±11.9 (36.4) 45.4±19.4 (25.8) 47.2±13.3 (22.8) 31.7±13.9 (48.2) 31.8±10.8 (48.0) 37.2±20.0 (39.2) 26.2±9.8* (57.2) 30.9±9.9 (49.6) 37.1±12.7 (39.4) 40.3±18.5 (34.1) 33.1±5.2 (45.9)
ADME空间
活性空间
选择性 空间
2021/7/24
的应用药物化学PPT课件
酰胆碱类药，与乙酰胆碱结构上有一定的 相似性。
CH3 CH3-N-CH2CH2-OCOCH3
CH3
CH2 CH CH3
CH3-N CH-O-COCH
CH2 CH CH2
CH2 OH
乙酰胆碱
阿托品
.
15
托品类生物碱和乙酰胆碱结构上的主要区 别，是托品类的胺基醇酯有较大的空间体 积，这是阻断胆碱作用的主要因素。
多卡因。
.
13
CH 3 N
CO2CH3 OC HO
可卡因
H2N
COOCH2CH2N((CC22H5)52)2
普鲁卡因
C4H9 H2N
COOCH2CH2N((C C22H)552)2 丁卡因
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
利多卡因
CH3
.
14
3、托品类解痉药 由茄科植物颠茄和莨菪植物中分离出来。 有很强的解除平滑肌痉挛作用，属于抗乙
.
47
三、药物的潜伏化
潜伏化药物是把有活性的药物转变成非活 性的化合物，后者在体内经酶或化学作用， 生成原药，发挥药理作用。
潜伏化药物虽然本身无活性，但有比原药 更好的物理学、化学或药代动力学性质。
.
48
HO HO
CH CH NH2
OH H
去甲肾上腺素 类似物
HO HO
HO HO
CH CH NH2
生物前体是由原药经化学变换生成无活性 的化合物，经内代谢酶的催化反应，生成 原药而呈现作用。
.
53
前药与生物前体的区别
特点
前药
生物前体
组成
原药＋基团、片断或载体 原药结构改变，无载体
亲脂性
变化较大
CH3 CH3-N-CH2CH2-OCOCH3
CH3
CH2 CH CH3
CH3-N CH-O-COCH
CH2 CH CH2
CH2 OH
乙酰胆碱
阿托品
.
15
托品类生物碱和乙酰胆碱结构上的主要区 别，是托品类的胺基醇酯有较大的空间体 积，这是阻断胆碱作用的主要因素。
多卡因。
.
13
CH 3 N
CO2CH3 OC HO
可卡因
H2N
COOCH2CH2N((CC22H5)52)2
普鲁卡因
C4H9 H2N
COOCH2CH2N((C C22H)552)2 丁卡因
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
利多卡因
CH3
.
14
3、托品类解痉药 由茄科植物颠茄和莨菪植物中分离出来。 有很强的解除平滑肌痉挛作用，属于抗乙
.
47
三、药物的潜伏化
潜伏化药物是把有活性的药物转变成非活 性的化合物，后者在体内经酶或化学作用， 生成原药，发挥药理作用。
潜伏化药物虽然本身无活性，但有比原药 更好的物理学、化学或药代动力学性质。
.
48
HO HO
CH CH NH2
OH H
去甲肾上腺素 类似物
HO HO
HO HO
CH CH NH2
生物前体是由原药经化学变换生成无活性 的化合物，经内代谢酶的催化反应，生成 原药而呈现作用。
.
53
前药与生物前体的区别
特点
前药
生物前体
组成
原药＋基团、片断或载体 原药结构改变，无载体
亲脂性
变化较大
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
高等药物化学先导化合物的优化
17
N H2
N
N
2/8/2021
N
N
O
阿 地 氟韦
O P OH OH
高等药物化学先导化合物的优化
18
三 糖基
糖与氨基酸和核苷酸同样是储存和携带 信息的载体，因而在分子识别和细胞间 信息交换起重要作用
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
19
(
)N
S nR - R =N
NHCO
SO3Na
2/8/2021
SO3Na 苏 拉明
高等药物化学先导化合物的优化
NHCO
z
28
一， 酸性和碱性基团
酸性和碱性基团都是极性基团， 对药物的 物理化学性质影响较大
分子中引入羧基对活性的影响， 取决于原 来 分子的大小， 或者说在羧基在分子中 占的比重。
如果原分子较小， 则羧基的引入会改变生 物活性，往往使原活性消失， 毒性减小， 但有时也产生新的活性
H N
O C O O H
N H 2 C O O H
H O H O
N H 2
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
9
二， 磷酸基
磷酸基是组成核酸的组分之一。药物分 子中连接磷酸基团有助于向细胞内转运
O
O P OH OH CH3
pH7.4
O CH3
OH O P OH
O
甲 2/8/2021 萘 氢 醌二磷 酸 酯 高等药物化学先导化合物的优化
SAR
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
1
第二节 药效基团
Ehrlich1909年最早提出药效团的概念 药物的药理作用或毒性归因于某些特定
的化学活性的基团 解释了具有类似结构的化合物有相近的
药理活性的事实
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
2
OO P
NN H
Cl Cl
HOOCCHCH2 NHCHO
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
15
OH
O P OH
Cl
OH
P
Cl O OH
氯膦酸
OH
O P OH
N N
OH P
OH O OH
唑 膦酸
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
16
阿地氟韦为开环的磷酸酯。抗病毒药物
磷酸的作用：增加水溶性和模拟核苷酸， 有利于病毒的摄入
2/8/2021
影响药物的吸收，分布，代谢，排泄过 程
药动团可以看作是药效团的载体
药动团通常可以模拟自然界存在的物质， 如经过主动运输到靶处
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
5
一， 天然氨基酸
L-氨基酸或二肽可以在体内被主动运输。 枯草杆菌溶素 和抗芽孢菌素可以被细菌
主动运输，抑制壳多糖合成酶的活性
O
2/8/2021
O
R=COCHCH3 枯草杆菌溶素
CH2CHCOOH
NH2 R=H
NHR
高等药物化学先导化合物的优化
抗芽孢 菌素
6
间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二
肽链， 提高了向细菌和霉菌主动运输的
穿透速率
HO
CH2-C-C-D-Ala-D-Ala
F
NH2
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
2改变电性：例如苯环上引入氟原子
改变立体性：引入较大的基团， 以保护 代谢敏感或易受攻击的基团
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
24
第四节 毒性基团
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
25
具有毒性基团一般是具有亲电基团的性 质， 在生理条件下与体内的核酸，蛋白 等发生取代反应
Cl
N Cl
S N PN
N
2/8/2021
CH3SO2O
高等药物化学先导化合物的优化
OSO2CH3
3
药效团是药物分子与受体结合产生的药 效作用的最基本的结构单元在空间的分 布
许多药物呈现活性所需要的药效基团比 较复杂， 可称为结构片段和亚结构
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
4
第三节 药动团
O 甲 萘醌
10
抗病毒药物磷霉素
O
H3C
2/8/2021
P OH
O OH
磷 霉 素 高等药物化学先导化合物的优化
11
抗感染药物， 主动转运到细菌或者真菌 的渗透酶上， 阻止细胞壁的合成
H3C
2/8/2021
NH2 H N
O P OH
OH
O
CH3
高等药物化学先导化合物的优化
12
将雌激素作为载体，磷酸基的引如为了 使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生药 效基团
雌激素是为了使药物具有趋性器官的药 动团
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
13
(ClCH2CH2)2N
O
2/8/2021
雌 莫司 汀
高等药物化学先导化合物的优化
O O P OH
OH
14
骨溶解或硬化症是由于成骨细胞或破骨 细胞之间的功能失去平衡
氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构的药物， 作为磷酸的类似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨细胞，间接刺激成骨细胞 的功能
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
29
药物的pka大于10， 难以被吸收进入中枢 神经系统。
碱性基团包括胺， 脒，胍和含氮杂环
3
N
三 氮 环 锡
O H
O O
三 环 己 锡
O s u gar
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
20
O
O
HO
N
HO OMe OH H
N NO
Cl
雷莫斯汀
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
21
OH
HO HO
O
OH PN
OH
N
H
2/8/2021
葡 环磷 酰 胺
高等药物化学先导化合物的优化
药物分子中重要的亲电基团有如下数类： 环氧化合物和可生成阳离子的化合物
磺酸酯和卤代硫醚
COCH2Cl， SCH2CH2Cl，
N（CH2CH2Cl）2
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
26
基团变化对活性的影响
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
27
一， 酸性和碱性基团
SO3Na NHCO
7
肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质的速率 很高， 要求氨基酸在细胞内快速聚集
H
(ClCH2CH2)2N
CH2C-COOH NH2
2/8/2021
美 法仑 高等药物化学先导化合物的优化
8
含天然谷氨酸的化合物可选择性浓集在 肾脏， 肾脏中富含谷氨酰转肽酶
选择性在肾脏中起到扩张肾血管的作用
H O H O
Cl Cl
22
四 胆酸
肝脏细胞中有胆酸转运系统， 对胆酸有 较强的亲和力。
引入胆酸后， 赋予药物以肝靶向特征
OHHO
COOH
O 苯丁 氮芥
(CH2)n
格伦伐 他汀
N H
O
OH
2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
23
五， 其他
1， 改变亲酯性：如延长碳链，或用烷氧 基取代非必须的羟基