高等药物化学先导化合物的优化培训课件

2/8/2021
高等药物化学先导化合物的优化
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药物的pka大于10， 难以被吸收进入中枢 神经系统。
碱性基团包括胺， 脒，胍和含氮杂环
雌激素是为了使药物具有趋性器官的药 动团
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O
(ClCH2CH2)2N
O
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雌 莫司 汀
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O O P OH
OH
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骨溶解或硬化症是由于成骨细胞或破骨 细胞之间的功能失去平衡
氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构的药物， 作为磷酸的类似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨细胞，间接刺激成骨细胞 的功能
SAR
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第二节 药效基团
Ehrlich1909年最早提出药效团的概念 药物的药理作用或毒性归因于某些特定
的化学活性的基团 解释了具有类似结构的化合物有相近的
药理活性的事实
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OO P
NN H
Cl Cl
HOOCCHCH2 NHCHO
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肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质的速率 很高， 要求氨基酸在细胞内快速聚集
H
(ClCH2CH2)2N
CH2C-COOH NH2
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美 法仑 高等药物化学先导化合物的优化
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含天然谷氨酸的化合物可选择性浓集在 肾脏， 肾脏中富含谷氨酰转肽酶
选择性在肾脏中起到扩张肾血管的作用
H O H O
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N H2
N
N
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N
N
O
阿 地 氟韦
O P OH OH
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三 糖基
糖与氨基酸和核苷酸同样是储存和携带 信息的载体，因而在分子识别和细胞间 信息交换起重要作用
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(
)N
S nR - R =N
Cl
N Cl
S N PN
N
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CH3SO2O
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OSO2CH3
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药效团是药物分子与受体结合产生的药 效作用的最基本的结构单元在空间的分 布
许多药物呈现活性所需要的药效基团比 较复杂， 可称为结构片段和亚结构
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第三节 药动团
影响药物的吸收，分布，代谢，排泄过 程
药动团可以看作是药效团的载体
药动团通常可以模拟自然界存在的物质， 如经过主动运输到靶处
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一， 天然氨基酸
L-氨基酸或二肽可以在体内被主动运输。 枯草杆菌溶素 和抗芽孢菌素可以被细菌
主动运输，抑制壳多糖合成酶的活性
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N
三 氮 环 锡
O H
O O
三 环 己 锡
O s u gar
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O
O
HO
N
HO OMe OH H
N NO
Cl
雷莫斯汀
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OH
HO HO
O
OH PN
OH
N
H
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葡 环磷 酰 胺
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H N
O C O O H
N H 2 C O O H
H O H O
N H 2
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二， 磷酸基
磷酸基是组成核酸的组分之一。药物分 子中连接磷酸基团有助于向细胞内转运
O
O P OH OH CH3
pH7.4
O CH3
OH O P OH
O
甲 2/8/2021 萘 氢 醌二磷 酸 酯 高等药物化学先导化合物的优化
NHCO
SO3Na
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SO3Na 苏 拉明
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NHCO
z
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一， 酸性和碱性基团
酸性和碱性基团都是极性基团， 对药物的 物理化学性质影响较大
分子中引入羧基对活性的影响， 取决于原 来 分子的大小， 或者说在羧基在分子中 占的比重。
如果原分子较小， 则羧基的引入会改变生 物活性，往往使原活性消失， 毒性减小， 但有时也产生新的活性
药物分子中重要的亲电基团有如下数类： 环氧化合物和可生成阳离子的化合物
磺酸酯和卤代硫醚
COCH2Cl， SCH2CH2Cl，
N（CH2CH2Cl）2
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基团变化对活性的影响
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一， 酸性和碱性基团
SO3Na NHCO
Cl Cl
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四 胆酸
肝脏细胞中有胆酸转运系统， 对胆酸有 较强的亲和力。
引入胆酸后， 赋予药物以肝靶向特征
OHHO
COOH
O 苯丁 氮芥
(CH2)n
格伦伐 他汀
N H
O
OH
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五， 其他
1， 改变亲酯性：如延长碳链，或用烷氧 基取代非必须的羟基
O 甲 萘醌
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抗病毒药物磷霉素
O
H3Cቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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P OH
O OH
磷 霉 素 高等药物化学先导化合物的优化
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抗感染药物， 主动转运到细菌或者真菌 的渗透酶上， 阻止细胞壁的合成
H3C
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NH2 H N
O P OH
OH
O
CH3
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将雌激素作为载体，磷酸基的引如为了 使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生药 效基团
2改变电性：例如苯环上引入氟原子
改变立体性：引入较大的基团， 以保护 代谢敏感或易受攻击的基团
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第四节 毒性基团
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具有毒性基团一般是具有亲电基团的性 质， 在生理条件下与体内的核酸，蛋白 等发生取代反应
O
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O
R=COCHCH3 枯草杆菌溶素
CH2CHCOOH
NH2 R=H
NHR
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抗芽孢 菌素
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间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二
肽链， 提高了向细菌和霉菌主动运输的
穿透速率
HO
CH2-C-C-D-Ala-D-Ala
F
NH2
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OH
O P OH
Cl
OH
P
Cl O OH
氯膦酸
OH
O P OH
N N
OH P
OH O OH
唑 膦酸
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阿地氟韦为开环的磷酸酯。抗病毒药物
磷酸的作用：增加水溶性和模拟核苷酸， 有利于病毒的摄入
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