创伤性脑损伤的分子机制和治疗策略
创伤性脑损伤后凝血功能障碍与出血加重：机制、诊断及治疗进展（一）
创伤性脑损伤后凝血功能障碍与出血加重：机制、诊断及治疗进展（一）导读：正常的止血取决于出血和血栓形成机制之间的微妙平衡，这种平衡在创伤性脑损伤（TBI）后可以被改变。
止血功能障碍能通过引发或加剧出血风险从而加重原发损伤；受伤时抗凝剂的使用也可能导致TBI后出血风险的增加。
许多TBI患者在急诊室做常规凝血功能检查有异常，同时凝血功能障碍的存在与发病率和死亡率的增加有关。
进一步的血液检测常显示出一系列影响血小板数量和功能，凝血和抗凝因子，纤维蛋白溶解，以及凝血系统与血管内皮、脑组织、炎症机制和血流动力学之间的相互作用。
然而，这些凝血物质的异常对TBI结局的影响程度及其是否是可改变的危险因素尚不清楚。
虽然目前治疗上面临的主要挑战是解决出血延长和出血性损害进展导致的低凝状态的风险，但是增加血栓形成的高凝状态的风险也值得考虑。
引言创伤性脑损伤（TBI）仍然是创伤性死亡的主要原因之一，到2020年底它将超过许多其他疾病，成为致死和致残的主要原因。
然而，我们对TBI的自然病程和最佳治疗方法的理解仍需进一步改进。
凝血功能障碍是影响TBI患者临床病程的常见现象，近三分之二的重型TBI 患者在急诊室接受常规凝血功能检查时均有异常。
凝血功能障碍可以包括出血时间延长和出血进展相关的低凝状态，以及血栓形成风险增加的高凝状态，这两种情况均可在TBI后同时发生。
本文内容我们主要集中在低凝状态（也就是凝血功能障碍）和出血风险增加方面，但血栓前状态及两种状态之间的相互作用也与增加出血风险的原因有关。
TBI合并不同程度的凝血功能障碍与不良预后相关，据报道其死亡率在17%和86%之间，反映了TBI的不均一性（表1）。
以往TBI主要影响年轻人。
现在，全世界TBI患者的平均年龄都在增加，大约有一半甚至更多的TBI患者年龄在50岁以上。
在这些高龄组中，合并症和伤前药物如血小板抑制剂和口服抗凝药等使用较为常见，而它们都与出血风险增加相关。
此外，跌倒是老年人颅脑损伤的常见原因，导致挫伤的比例较多，这也容易引起出血进展。
创伤性脑损伤(TBI)发病机理研究进展
上核和室旁核、海马齿状 回和小脑等部位均有表达。研ห้องสมุดไป่ตู้发现， 在朝
向血 管 面与软脑 膜 面的 星型胶 质细胞 和室 管膜 细胞 区有 Ａ Ｑ Ｐ ４的高
表达 。在 神经元 上未 发现 有 Ａ Ｑ Ｐ ４的表达 。血 管周 围的星 形胶 质细 胞 的突起 是水分 子 流动 的主要 部位 ， Ａ Ｑ Ｐ ４ 的存 在可 能起着 调节 水代 谢 的作用 。此外 ， Ａ Ｑ Ｐ ４还 可能参 与调 节血浆 的胶体渗 透压 和控 制抗 利尿 激 素的分 泌 。 也 有研 究表 明， Ａ Ｑ Ｐ ４ ｍ Ｒ Ｎ Ａ 的表达 与血脑 屏 障的完
织炎症 反 应过 度和组 织 损伤 的关键 环 节 。Ｎ Ｆ —Ｋ Ｂ 是一 种具 有 多向 性转 录激活 功能 的调 节 因子 ， 可 以被多 种刺 激物（ 如应 激 、 炎症 、 氧自
素分泌的作用 ， 可能通过其特异性途径， 控制垂体的激素分泌， 是促发 神 经 内分泌 紊乱 的又 一重要 机制 。Ｎ Ｐ Ｙ能够 促进 下丘 脑垂 体激 素 的
伤 的病理 变化 的本质和规律的认识不足有关。 【 关键词 】 Ｔ Ｂ Ｉ ；发病机理
目前有关创伤性脑损伤的发病机理 ，国内外有多种学说 ，如： 血脑屏障学说 ，钙通道学说 ，自由基学说 ，脑微循环学说 ，能量代
谢 学 说等 。上述 学说 没有 一种 能完全 解 释清 Ｔ Ｂ Ｉ 发病 机理 。这 是 因 为创 伤性 脑水 肿 的发生 机理是 十 分复 杂的 。上述 的各 种机 制并 非孤 立存 在 、 单 独起 作用 ， 而是 相互 影 响 、 多 种机 制共 同起作 用 的结果 。 如脑 微循 环障 碍可加 重缺 血 、缺氧 ，Ａ Ｔ Ｐ合成 减少 、血脑 屏 障被破 坏等。另外单胺类神经递质 、 谷氨酸 、一氧化氮、缓激肽、内皮素 、 花生 四烯 酸等 的增 多也参 与创 伤性 脑水 肿 的发生 与发展 。 近年 来 ，神经 源性炎 症在 Ｔ Ｂ Ｉ 中 的作 用机 制逐 渐 引起 人 们 的重 视 ，越 来 越多 的研 究 发现 ，神 经 肽 Ｙ （ Ｎ Ｐ Ｙ） 、降 钙 素相关 基 因肽 （ Ｃ Ｇ Ｒ Ｐ） 、Ｐ物质 （ Ｓ Ｐ） 、水通 道蛋 白一 ４（ Ａ Ｑ Ｐ ４ ） 和 核转 录 因子 一 Ｋ Ｂ（ Ｎ Ｆ —Ｋ Ｂ）等在 Ｔ Ｂ Ｉ 后 神经 源性 炎症 中扮演 重要 角色 。
创伤性脑损伤诱发的凝血功能障碍研究进展?医学论坛网
创伤性脑损伤诱发的凝血功能障碍研究进展®医学论坛网创伤性脑损伤(TBI)具有高发生率、高病残率和高病死率的特点，我国人口基数大，创伤性脑损伤病例高于其他国家。
由于创伤性脑损伤的原发性脑损伤发生于瞬间，通常无法对其实施有效干预，加强针对其继发性脑损伤发病机制和干预措施的研究，是降低创伤性脑损伤病残率或病死率的关键。
创伤性脑损伤后继发性脑损伤机制主要包括神经炎症反应、凝血功能障碍、氧化应激反应，以及线粒体功能障碍等，其中创伤性脑损伤诱发的凝血功能障碍(TBI-IC)即创伤性脑损伤凝血病是诱发继发性脑损伤的重要机制之一，以血液高凝状态并迅速进展为消耗性低凝状态为特征，二者相互作用，使患者预后不良。
据研究显示，创伤性脑损伤后伴发凝血功能障碍患者的死亡风险是不伴凝血功能障碍患者的10倍，其预后不良风险甚至可高达30倍。
因此，早期发现、及时纠正凝血功能障碍对降低创伤性脑损伤患者病死率、改善预后具有重要意义，但是目前对其病理生理学机制尚不十分清楚，导致诊断与治疗过程充满困惑。
而对颅外创伤如四肢骨折、实质脏器损伤等继发的凝血功能障碍即创伤性凝血病(TIC)的发生机制业已阐明，包括广泛性组织损伤、失血性休克和组织低灌注引起的代谢性酸中毒、大量补液引起的血液稀释和低体温等，此为一种“丢失性”、稀释性凝血功能障碍。
然而，临床上单纯创伤性脑损伤患者鲜见大量失血，针对颅内高压需限制液体摄入量，且患者更多表现为高热而非低体温，提示TBI-IC的发生机制有别于创伤性凝血病。
凝血功能障碍患者血浆D-二聚体水平可于创伤后数分钟即升高，而凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)延长则出现的较晚，表明由高凝状态逐渐转至低凝状态，呈现消耗性凝血功能障碍。
近年细胞微囊泡(MVs)领域的新发现，或可以解释局限性创伤性脑损伤所致系统性凝血功能障碍的原因;同时，组织因子(TF)释放、内皮细胞损伤、血小板功能障碍、纤溶活性异常和蛋白C(PC)系统激活等相关病理生理学机制也已取得共识。
创伤性脑损伤脑组织NF-kB表达变化规律及PDTC对其影响
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四川医学 ２ ０ １ ３年 ２月第 ３ ４卷（ 第 ２期） Ｓ ＆ ｈ ｕ ａ ｎＭｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ， ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ４ ， Ｎｏ ． ２
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论 著
创 伤 性脑 损 伤脑 组 织 Ｎ Ｆ － ｋ Ｂ表 达 变 化 规 律 及 Ｐ ＤＴ Ｃ 对 其 影 响
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｎ Ｆ － ｋ Ｂ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｔ ｒ ａ ｕ ｍ ａ ｔ ｉ ｃ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ， ａ ｎ ｄ ｉ ｆ ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ａ ｒ ｙ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ —
创伤性脑损伤脑组织NF-κB、TNF-α和血清IL-6表达的实验研究
创伤性脑损 伤后 Ｎ － 、Ｎ － ＦＫＢ Ｔ Ｆ￣的激活是继发 性
【 关键词 】 创伤性脑损伤 ；ＦｘＢＴ ＦａＩ ６继发性脑损伤 Ｎ － ；Ｎ －； －； Ｌ 【 中图分类号】 Ｒ６１１ ５ ． ５ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】 １０． ０ （ ０）１ ２４ ３ ０４ ５１２ ｒ １— ５ ０ ０ ０７ １ －
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四川医学 ２０ ０７年 ｌ 月第 ２ 卷 （ ｌ 期 ） Ｓ ｈａ ｄｃｌ ｏｒ ｌ２０ ，ｏ ２ ， １ １ ８ 第 １ ｉｕ ｎＭｅｉ ｕｎ ，０７ Ｖ／ ８ Ｎｏ． １ ｃ ａＪ ａ
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● 外科论 著 ●
创伤 性脑 损伤 脑 组 织 Ｎ ． Ｔ Ｆ Ｉ和 血清 Ｉ ． 达 的实 验研 究 Ｆ ＫＢ、 Ｎ ． ） 【 Ｌ ６表
ｔ ａｍ ｔ ｒｎｉｕｙＭｅ ｏ ｓ Ｔ ｅｆ ｅ ａｉ －ｏｙｉｐｃ ｄｖ ｅｗ ｓ ｓｄｔ ｃｕｅｔ ｏｅ ｆｏａ ｍ ｄｒｅｃｎ ｓ ｎａｄ ｅ ｔ ｕ ａｃｂａ ｊｒ． ｔ ｄ ｈ ｅ— ｌｎ ｂｄ ａｔ ｅｉ ａ ｕｅ ａｓ ｅｍ ｄｌ ｏ ｌ ｌ ｏｅ ｔ ｏｔ ｉ ｒｒ ｉ ｉ ｎ ｈ ｒ ｆ ｌｇ ｍ ｃ ｏ ｈ ｓ ｃ ａ ｕｏ ｎ ｌ ｅ ｔｎｉ ｔ ａ ． ｓ ｒａ ｅ ｈｎ ５ —３０ ｅ ａｄｍｙｄ ｉｅ ｔ ｔｏｇｏｐ：ｏ ａ ｇ ｕ （ ＝１ ）ｉ ＝ｙ ｒ ｐ ｎ＝ ａ ｒｉ ｅｒｓＷｉａ ｔ ｗ ｉ ｉｇ ０ ０ｇｗ ｒ ｒ ｏ ｌ ｉ ｄｄｉｏ ｗ ｒ ｓｎｒ ｌ ｒ ｐ ｎ ０ ， ｃａ ｏ ｎ ｈ ｔ ｔ ｒ ｓ ｇ ２ ｅ ｎ ｖ ｎ ｕ ｍ ｏ ｊ ｇｕ ｎ ｏ （
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创伤性脑损伤模型研究进展
生物技术进展２０１９年㊀第９卷㊀第１期㊀６~１２ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１８￣０５￣１４ꎻ接受日期:２０１８￣０８￣２０㊀基金项目:国家自然科学基金项目(３１５００８２８)ꎻ北京市博士后工作经费资助项目(２０１７￣ＺＺ￣０１９)资助ꎮ㊀作者简介:赵清辉ꎬ博士研究生ꎬ研究方向为神经生物学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:１１７８９６８６５１＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:谢飞ꎬ助理研究员ꎬ研究方向为生物医学工程ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｘｉｅｆｅｉ９９０８１５＠ｂｊｕｔ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ马雪梅ꎬ研究员ꎬ研究方向为生物医学工程ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｘｍｍａ＠ｂｊｕｔ.ｅｄｕ.ｃｎ创伤性脑损伤模型研究进展赵清辉ꎬ㊀琚芳迪ꎬ㊀苏泽华ꎬ㊀罗秋丽ꎬ㊀仪㊀杨ꎬ㊀张晓康ꎬ㊀张㊀鑫ꎬ㊀谢㊀飞∗ꎬ㊀马雪梅∗北京工业大学生命科学与生物工程学院ꎬ北京１００１２４摘㊀要:创伤性脑损伤(ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬＴＢＩ)不仅发病率和死亡率较高ꎬ而且也会导致其幸存者的认知活动和感觉运动功能产生不同程度的障碍ꎮ建立合理的ＴＢＩ模型有助于理解ＴＢＩ病理生理机制并探索其治疗方案ꎮ许多创伤性脑损伤动物模型(属体内模型ꎬｉｎｖｉｖｏＴＢＩｍｏｄｅｌ)已被用来复制人类各种创伤性脑损伤ꎬ遗憾的是ꎬ在动物实验中具有神经保护作用的治疗方案在临床研究中大多无效ꎮ由于体外培养的细胞未掺杂体内复杂的影响因素ꎬ各种创伤性脑损伤体外模型(ｉｎｖｉｔｒｏＴＢＩｍｏｄｅｌ)被逐步建立起来ꎮ根据致伤方式的不同ꎬ可将常用的体内动物模型和体外细胞模型分为机械作用力损伤模型㊁压力损伤模型㊁爆炸伤模型㊁反复性轻度损伤模型ꎮ对上述常用ＴＢＩ模型的特点进行了综述和比较分析ꎬ以期为寻找在临床上具有神经保护效果的策略提供帮助ꎮ关键词:创伤性脑损伤ꎻ体内模型ꎻ体外模型ꎻ动物模型ꎻ细胞模型ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１８.００６７ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＭｏｄｅｌｓｏｆＴｒａｕｍａｔｉｃＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙＺＨＡＯＱｉｎｇｈｕｉꎬＪＵＦａｎｇｄｉꎬＳＵＺｅｈｕａꎬＬＵＯＱｉｕｌｉꎬＹＩＹａｎｇꎬＺＨＡＮＧＸｉａｏｋａｎｇꎬＺＨＡＮＧＸｉｎꎬＸＩＥＦｅｉ∗ꎬＭＡＸｕｅｍｅｉ∗ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００１２４ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ(ＴＢＩ)ｎｏｔｏｎｌｙｈａｓｈｉｇｈｅｒｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙꎬｂｕｔａｌｓｏｌｅａｄｓｔｏｖａｒｙｉｎｇｄｅｇｒｅｅｓｏｆｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｉｔｓｓｕｒｖｉｖｏｒｓ.ＥｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇａｒｅａｓｏｎａｂｌｅＴＢＩｍｏｄｅｌｈｅｌｐｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＴＢＩａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ.Ｍａｎｙａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ(ｂｅｌｏｎｇｔｏｉｎｖｉｖｏＴＢＩｍｏｄｅｌｓ)ｈａｖｅａｌｒｅａｄｙｂｅｅｎｕｓｅｄｔｏｒｅｐｌｉｃａｔｅｖａｒｉｏｕｓｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓｉｎｈｕｍａｎ.Ｕｎｆｏｒｔｕｎａｔｅｌｙꎬｍｏｓｔｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｇｉｍｅｎｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎａｎｉｍａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｐｒｏｖｅｄｔｏｂｅｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ.Ｓｉｎｃｅｃｅｌｌｓｃｕｌｔｕｒｅｄｉｎｖｉｔｒｏａｒｅｎｏｔａｄｕｌｔｅｒａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｍｐｌｅｘｆａｃｔｏｒｓｗｈｉｃｈｅｘｉｔｉｎｖｉｖｏꎬｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｅｔｕｐｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ.Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｉｎｊｕｒｙꎬｔｈｅｃｏｍｍｏｎ￣ｕｓｅｄｉｎｖｉｖｏａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｃｅｌｌｍｏｄｅｌｓａｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｐｈｙｓｉｃａｌｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌꎬｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌꎬｂｌａｓｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌａｎｄｒｅｐｅａｔｅｄｍｉｌｄｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ.Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅａｂｏｖｅｃｏｍｍｏｎ￣ｕｓｅｄＴＢＩｍｏｄｅｌｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄｉｎｏｒｄｅｒｔｏｈｅｌｐｆｏｒｔｈｅｓｅａｒｃｈｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎻｉｎｖｉｖｏｍｏｄｅｌꎻｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌꎻａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌꎻｃｅｌｌｍｏｄｅｌ㊀㊀创伤性脑损伤(ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬＴＢＩ)是世界范围内的严重问题ꎮ每年ꎬ全世界大约有１０００万人遭受创伤性脑损伤ꎬ并且相当多的患者会因此暂时或永久残疾㊁甚至死亡ꎮ有研究预测ꎬ到２０２０年ꎬＴＢＩ将成为全球负担最重的第三大疾病[１~５]ꎮ此外ꎬＴＢＩ被证实与癫痫㊁阿尔兹海默病㊁帕金森病㊁慢性神经炎等疾病密切相关[６~９]ꎮ为了寻找合理的ＴＢＩ治疗方案ꎬ研究人员建立了许多体内动物模型和体外细胞模型ꎬ用于研究ＴＢＩ的病理生理机制ꎮ鉴于临床上ＴＢＩ发生情况. All Rights Reserved.各异ꎬ研究人员建立了不同类别的动物模型来复制不同类型的创伤性脑损伤ꎬ虽然较大的动物在尺寸上和生理上与人类更为接近ꎬ但由于啮齿类动物具有体积小㊁成本低㊁容易量化等特点ꎬ目前被广泛应用于ＴＢＩ动物模型的建立[１０ꎬ１１]ꎮ早期的ＴＢＩ动物模型主要模拟了脑损伤的生物力学变化ꎬ近年来创建的动物模型还可用于研究由头部创伤引发的分子相互作用机制以及分子级联反应[１１ꎬ１２]ꎮ同样的ꎬ体外ＴＢＩ模型也是研究ＴＢＩ病理生理机制的重要工具ꎬ其优势在于能够减少体内复杂因素的干扰ꎬ从而更准确地反映由机械损伤引起的细胞㊁组织的生物学变化ꎮ此外ꎬ与体内模型相比ꎬ体外模型具有重复性好㊁可控性好㊁实验成本较低㊁伦理问题较少等优势ꎮ根据致伤方式的不同ꎬ常用的ＴＢＩ模型可分为机械作用力损伤模型㊁压力损伤模型㊁爆炸伤模型㊁反复性轻度损伤模型ꎮ本文对上述常用模型进行了综述和比较分析ꎬ以期为寻找在临床上具有神经保护效果的治疗方案提供帮助ꎮ１㊀机械作用力损伤模型１.１㊀机械作用力损伤ＴＢＩ动物模型机械作用力损伤ＴＢＩ动物模型常用的有自由落体打击(ｗｅｉｇｈｔ￣ｄｒｏｐꎬＷＤ)模型和控制性皮层冲击损伤(ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｉｍｐａｃｔꎬＣＣＩ)模型ꎮＷＤ是一种常用的造模方法ꎬ通过重物自由下落打击硬脑膜或者颅骨造成脑损伤ꎬ通常采用一根导管来引导重物自由下落ꎬ通过重物的重量和下落的高度来控制损伤程度[１０ꎬ１１ꎬ１３]ꎮＦｅｅｎｅｙＷＤ模型是通过直接打击硬脑膜造成脑皮质挫伤ꎬ并通过调节撞击头的重量和自由下落的高度来建立轻度㊁中度㊁重度脑损伤模型ꎬ主要用于模拟脑震荡和脑挫裂伤[１４~１８]ꎮＭａｒｍａｒｏｕＷＤ模型在Ｆｅｅｎｅｙ模型的基础上做了２个方面的改进:①将麻醉大鼠固定在海绵平台上ꎬ既可确保外力的瞬时性ꎬ也可在打击后通过抽出海绵平台ꎬ避免二次打击ꎻ②在顶部正中放置１个直径１ｃｍ㊁厚０.３ｃｍ的金属片以确保外力作用的弥散性ꎬ主要用于模拟弥漫性脑损伤ꎮ此模型的优点是方法简单㊁条件易于控制等ꎻ缺点是致死率较高ꎮＣＣＩ模型是通过高速运动的空气所产生的冲击力带动金属撞击头直接打击暴露的硬脑膜ꎬ造成一定程度的脑损伤ꎮ其主要用于复制ＴＢＩ后皮质组织缺失㊁急性硬膜下血肿㊁轴索损伤㊁脑震荡㊁血脑屏障(ｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)功能障碍甚至昏迷等症状ꎮ该模型可以通过调节撞击停留时间㊁撞击速度㊁打击深度来控制损伤程度[１９~２１]ꎮ与ＭａｒｍａｒｏｕＷＤ模型相比ꎬＣＣＩ模型改善了机械因素ꎬ极大降低了模型致死率ꎻ还可通过脑立体定位仪对颅脑打击位置精准定位ꎬ打击力度更为精确ꎻ同时ꎬ撞击后ꎬ撞击头自动迅速回收ꎬ避免了因挤压造成的损伤或因重物反弹造成的二次损伤[１１ꎬ２２ꎬ２３]ꎮ总之ꎬＣＣＩ模型致伤准确㊁重复性好㊁稳定性高ꎬ使ＴＢＩ生物力学的研究更为有效ꎮ１.２㊀机械作用力损伤ＴＢＩ细胞模型机械作用力损伤ＴＢＩ细胞模型主要包括机械横断体外细胞模型(ｃｅｌｌｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ)和牵张损伤体外细胞模型(ｃｅｌｌｓｔｒｅｔｃｈｉｎｊｕｒｙ)ꎮ机械横断体外细胞模型是采用塑料细针㊁刀片或激光将附着在培养皿上的神经细胞突起与胞体离断ꎬ用于模拟穿刺伤㊁穿透性颅骨骨折以及ＴＢＩ后各种脑组织病变ꎮＦａｄｅｎ等[２４]采用１个由２８个不锈钢叶片连接的冲击装置ꎬ对培养的大鼠皮层神经元细胞诱导机械损伤ꎬ切割装置在９６孔组织培养板的细胞层中做均匀切割ꎬ间距为１.２ｍｍꎻ２４ｈ后通过检测乳酸脱氢酶(ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏ￣ｇｅｎａｓｅꎬＬＤＨ)释放量来测定细胞活力ꎮ结果显示ꎬ切割装置直接导致叶片下的细胞死亡ꎬ２４ｈ内ꎬ伤口周围的神经细胞逐渐死亡ꎮ随后ꎬ研究人员对模型进行改进ꎬ直接省去冲击装置ꎬ采用更为简单的黄色枪头(直径１.５ｍｍ)和白色枪头(直径１ｍｍ)机械性划割培养的大鼠皮层神经元细胞ꎬ根据划伤面积的不同来建立不同程度的损伤模型[２５ꎬ２６]ꎮ该模型无需特殊设备条件ꎬ操作简便ꎬ是一种简单有效的体外模型ꎻ而其不足是机械损伤参数无严格的标准ꎬ损伤严重程度仅以损伤细胞数目分级ꎮ牵张损伤体外细胞模型是通过改变细胞形态造成细胞不同程度的伸展牵张ꎬ目的主要是为了研究ＴＢＩ的生物力学效应ꎮ其中应用较为广泛的模型是通过压缩气体使夹持的圆形板变形ꎬ圆形板上贴壁的神经细胞也随之变形ꎬ根据施加的压力大小不同造成轻度㊁中度和重度损伤[２７~２９]ꎮ此模型的缺点:在较高的变形速率下ꎬ圆形板易造成不均匀变形ꎻ由于细胞需粘附在基材上ꎬ细胞的粘７赵清辉ꎬ等:创伤性脑损伤模型研究进展. All Rights Reserved.附性形变的验证就十分重要ꎮ另一种得到广泛应用的是采用微流体装置建立模型ꎬ通过向柔性聚二甲基硅氧烷(ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈ￣ｙｌｓｉｌｏｘａｎｅꎬＰＤＭＳ)膜下方的气动通道施加气体压力ꎬ造成ＰＤＭＳ膜形变进而引起轴突拉伸损伤[３０]ꎮ采用微流体装置模型的优势是可以检测损伤对神经细胞特定部分的影响ꎬ即可对神经细胞特定的区域(如胞体㊁轴突)进行精确损伤ꎻ而其不足之处是需要笨重的气动装置ꎬ设备仪器较为复杂[３１]ꎮ２㊀压力损伤模型２.１㊀压力操作ＴＢＩ动物模型压力损伤ＴＢＩ动物模型主要包括液压冲击伤(ｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙꎬＦＰＩ)模型和穿透性脑损伤(ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｂａｌｌｉｓｔｉｃ￣ｌｉｋｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬＰＢＢＩ)模型ꎮＦＰＩ模型是通过向颅腔内快速注入一定量的生理盐水造成脑组织的变形和移位ꎬ从而导致脑损伤ꎬ损伤程度取决于压力脉冲的强度ꎮＦＰＩ模型可以复制人类ＴＢＩ后颅内出血㊁脑肿胀和渐进性灰质损害等病理生理特点ꎬ主要用于复制临床无颅骨骨折的ＴＢＩ[３２~３７]ꎮ根据颅骨钻孔位置的不同ꎬＦＰＩ模型可以分为中央(矢状缝上)ＦＰＩ模型㊁矢状窦旁(距中线<３.５ｍｍ)ＦＰＩ模型和侧方(距中线>３.５ｍｍ)ＦＰＩ(ｌａｔｅｒａｌｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎｉｎ￣ｊｕｒｙꎬＬＦＰＩ)模型ꎮ早期的ＦＰＩ模型主要是通过控制钟摆下落的高度这一单一变量来控制损伤程度ꎮ为了提高可重复性ꎬＫａｂａｄｉ等[３８]开发了一种微处理器控制的气动装置ꎬ采用这种新型设备ꎬ冲击压力和停留时间均可得到精确控制以减少试验之间的差异ꎮＬＦＰＩ模型产生的认知功能障碍㊁神经行为障碍等是临床上ＴＢＩ患者常见的症状ꎮ但是由于造成脑干损伤ꎬ呼吸暂停时间延长ꎬＦＰＩ模型与其他模型相比具有较高的致死率ꎮ因此ꎬ大鼠ＬＦＰＩ模型中开颅手术部位的选择确定对损伤程度至关重要ꎬ建模时要精确控制开颅手术的位置ꎬ以提高模型的可靠性和重复性ꎮ另一种模拟颅内压升高的模型是ＰＢＢＩ模型ꎬ其由高能量弹头和冲击波造成ꎬ这种冲击波在大脑中产生了数倍于弹丸本身尺寸的临时腔ꎬ而其损伤程度取决于弹射的路径和能量转移的程度ꎮ目前ꎬ已开发出多种新的ＰＢＢＩ啮齿动物模型ꎮＤａｖｉｓ等[３９]将ＰＢＢＩ探针经由骨窗进入大脑右半球ꎬ进针深度为１.２ｃｍꎬ由计算机程序控制ꎬ向探针内充水ꎬ使探针弹性头膨胀ꎬ产生１个椭圆形的水球ꎬ体积等于大脑体积的１０％ꎬ球囊放水后ꎬ探头缩回ꎬ从而建立ＰＢＢＩ模型ꎮ大鼠ＰＢＢＩ模型会造成白质和灰质损伤㊁脑水肿㊁癫痫㊁皮层扩散㊁神经胶质细胞增生㊁神经炎症等ꎬ还会体现出由此造成的感觉障碍以及认知功能障碍的症状ꎮ与其他ＴＢＩ模型相比ꎬ由于ＰＢＢＩ模型损伤的渗透性及其形成的暂时性腔ꎬ其在整个原发病灶中会引起广泛的脑内出血[１１ꎬ４０]ꎮ正是ＰＢＢＩ模型所具有的特点ꎬ使其对研究中度或重度颅脑损伤的机制具有重要意义ꎮ２.２㊀压力损伤ＴＢＩ细胞模型压力损伤ＴＢＩ细胞模型包括加压损伤(ｃｏｍ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ)神经细胞模型和负压引流损伤(ｖａｃｕｕｍａｓｓｉｓｔｅｄｉｎｊｕｒｙ)神经细胞模型ꎮ加压损伤神经细胞模型即通过向体外培养的细胞施加一定的压力从而造成细胞损伤ꎬ主要用于复制闭合性脑损伤或ＦＰＩ模型ꎮ但为了获得细胞反应ꎬ增加的压力需远超过ＴＢＩ期间发生的水平ꎮ在培养基产生的静水压力条件下ꎬ脑部变形可能非常小ꎬ因为脑组织几乎是不可压缩的ꎬ因此ꎬ需要更高的压力(１５个大气压左右)才能造成损伤ꎮ陈翰博[４１]将星形胶质细胞的培养盒与加压器连接并密封ꎬ注入氮氧混合气体ꎬ分别给予不同大小的压力ꎬ结果显示加压后细胞体积增大㊁水肿明显ꎬ且随着压力的增加ꎬ水肿更为明显ꎮ加压损伤模型与ＴＢＩ后临床病理生理相似ꎬ且方法简单㊁条件易于控制ꎬ可通过调整压力值来控制损伤程度ꎬ主要用于中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓ￣ｔｅｍꎬＣＮＳ)中神经细胞机械性损伤的研究ꎬ也适用于ＴＢＩ后各神经细胞继发性损伤的研究[４２~４４]ꎮ负压引流损伤神经细胞模型是通过使用微流控装置和实验室真空来损伤轴突ꎮ一旦轴突生长至相邻隔室ꎬ采用巴斯德吸管在第二隔室入口真空抽吸ꎬ在第二隔室产生一个气泡ꎬ此气泡会对第二隔室的轴突产生剪切力ꎬ造成轴突损伤ꎮ因此ꎬ该装置会导致轴突损伤且不影响胞体ꎬ这种损伤方法随后被用于筛选潜在的轴突再生的治疗ꎮ基于微流体和真空的损伤机制也可用于模拟和表征急性轴索变性(ａｃｕｔｅａｘｏｎａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎬ８生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＡＡＤ)[３１]ꎮＺｈｏｕ等[４５]使用微流体真空吸入损伤模型来研究损伤后观察到的成熟轴突再生减少的途径ꎮ在成熟轴突中ꎬ线粒体锚定蛋白(ｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａ￣ａｎｃｈｏｒｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔａｐｈｉｌｉｎ)ＳＮＰＨ阻碍线粒体运输ꎬ从而在损伤部位产生能量缺陷ꎮ通过敲除ＳＮＰＨ基因增强线粒体运输ꎬ通过增加线粒体转运和维持受损轴突的ＡＴＰ供应促进了损伤后的轴突再生ꎮ因此ꎬ真空吸入损伤模型可以表征线粒体运输以及受损轴突的能量供应ꎬ并且能够为轴突再生提供新的治疗策略[３１]ꎮ此模型的不足之处在于需要互相连接的隔室之间的高流体阻力以限制对特定神经元区域的伤害ꎮ该阻力通常由微流体装置中的微槽提供ꎬ因此ꎬ必须仔细调整真空的持续时间和强度以减少对非特定区域的损害ꎮ３㊀爆炸伤模型颅脑爆炸伤主要指的是由爆炸冲击波和投射物造成的颅脑损伤(ｂｌａｓｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬｂＴＢＩ)ꎬ是现代战争中的主要伤型ꎮ国内外学者针对ｂＴＢＩ建立了各种各样的模型ꎬ其中常用的有自由场爆炸模型㊁爆炸管模型㊁小型爆炸源模型㊁以及高级爆炸模拟器(ａｄｖａｎｃｅｄｂｌａｓｔｓｉｍｕｌａｔｏｒꎬＡＢＳ)模型[４６~４９]ꎮＡＢＳ模型无需使用炸药ꎬ而是以压缩气体作为动力ꎮ其结构为一圆柱形管ꎬ中间采用一种特殊材质的薄膜将圆柱形管分割为２个室ꎬ分别为加压区和测试区ꎬ当加压区气压上升到一定程度击破隔膜所产生的冲击波ꎬ会对放置于测试区的动物头部造成损伤ꎮＲｏｄｒｉｇｕｅｚ等[４９]采用的激波管待测区长度为２ｍ㊁加压区长度为２.５４ｍ㊁隔膜厚度为０.４ｍｍꎬ将大鼠头部放于激波管待测区ꎬ通过将空气加压至１２３０ｋＰａ左右冲破隔膜产生冲击波ꎬ造成大鼠头部损伤ꎬ从而建立ｂＴＢＩ动物模型ꎮＡＢＳ模型是目前ｂＴＢＩ研究领域中应用最多的模型ꎬ其优点主要是安全性高㊁可在室内操作ꎬ从而降低了外界的干扰ꎻ且可通过调节隔膜的材料ꎬ产生不同大小的冲击波[３６ꎬ５０~５２]ꎮ但需要注意的是ꎬＡＢＳ模型也有其自身的重要缺点:①气体驱动冲击波的物理特性可能不同于爆炸冲击波ꎻ②隔膜碎片可能对受试对象产生影响ꎻ③管出口附近产生的射流效应可能对受试对象产生影响[４６]ꎮ同样的ꎬ将培养的神经细胞以及脑组织切片放在激波管待测区ꎬ则可建立ｂＴＢＩ体外模型ꎮＣａｍｐｏｓ￣Ｐｉｒｅｓ等[５３]将小鼠海马脑片细胞面向激波管ꎬ分别采用不同冲击压力来建立创伤模型ꎬ并利用碘化丙啶(ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄｅꎬＰＩ)染色法检测细胞死亡水平ꎮ结果表明ꎬ爆炸伤的损伤程度随冲击压峰值和冲击波的增加而增加ꎬ且冲击波诱导的细胞死亡方式主要是细胞凋亡ꎮ４㊀反复性轻度损伤模型反复性轻度创伤性脑损伤(ｒｅｐｅａｔｅｄｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ)模型通常发生在需接触的运动(拳击㊁篮球㊁足球㊁橄榄球)及家暴等情况中[１１ꎬ５４]ꎮ越来越多的证据表明ꎬ反复脑震荡会导致行为异常和病理改变ꎮ目前已建立了多种反复性轻度创伤性脑损伤模型ꎬ如ＣＣＩ模型㊁ＷＤ模型㊁ＦＰＩ模型㊁Ｂｌａｓｔ￣ＴＢＩ模型㊁ｃｅｌｌｓｔｒｅｔｃｈｉｎｊｕｒｙ模型[３７ꎬ５５~５８]ꎮ研究表明ꎬ短时间内反复轻度ＴＢＩ可以造成弥漫性轴索损伤和慢性神经炎ꎬ而这些病理生理现象与阿尔兹海默病㊁帕金森综合症等神经退行性疾病密切相关ꎮ由于轻度脑损伤往往被人们忽略ꎬ但反复性轻度创伤性脑损伤可能是灾难性或致命性的ꎬ因此ꎬ反复性轻度创伤性脑损伤模型对ＴＢＩ后神经退行性疾病的研究具有重要意义ꎮ综上所述ꎬＴＢＩ模型的建立为研究相关发病机制㊁开发有效治疗方案奠定了基础ꎮ现将各模型的特点做一总结ꎬ具体见表１ꎮ５㊀展望尽管利用ＴＢＩ模型开展脑损伤研究已取得了一定进展ꎬ但仍存在一些难以克服的不足ꎮ常用的ＴＢＩ模型动物(特别是啮齿类动物)的大脑与人脑在生理学上存在一定程度的相似性ꎬ但在脑结构和功能方面仍存在显著差异ꎬ如在脑几何形状㊁颅角度㊁回旋复杂性㊁灰质与白质灰分比例等方面均存在差异ꎬ这对ＴＢＩ模型的建立会产生不良影响[１１ꎬ３３]ꎮ许多ＴＢＩ模型的研究并未严格测量ＴＢＩ前后的生理变量ꎬ包括ＣＯ２分压㊁Ｏ２分压㊁ｐＨ㊁血压和脑温等ꎬ而这些变量在确定机体对损伤和治疗的病理生理反应中非常重要ꎮ此外ꎬ年９赵清辉ꎬ等:创伤性脑损伤模型研究进展. All Rights Reserved.表１㊀常用ＴＢＩ动物模型及细胞模型的特点Ｔａｂｌｅ１㊀Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｏｍｍｏｎ￣ｕｓｅｄＴＢＩａｎｉｍａｌａｎｄｃｅｌｌｍｏｄｅｌｓ.类别致伤类型局限性优势机械损伤动物模型细胞模型ＦｅｅｎｅｙＷＤ[１１ꎬ１４~１８ꎬ５９]脑皮质挫伤ꎬ脑震荡需开骨窗ꎬ致死率高方法简单ꎬ条件易控ＭａｒｍａｒｏｕＷＤ[１０ꎬ１１ꎬ１３]弥漫性损伤ꎬ轴索损伤致死率高方法简单ꎬ条件易控ＣＣＩ[１９~２３ꎬ３７ꎬ５５]脑皮质缺失ꎬ脑震荡设备昂贵㊁需开骨窗重复性好ꎬ致伤准确牵张损伤体外细胞模型[２４~２６]轴索损伤以及穿刺伤需标准化不需特殊设备仪器条件机械横断体外细胞模型[２８~３１ꎬ６０ꎬ６１]神经细胞的轴索损伤仪器复杂㊁设备昂贵细胞特定区域精确损伤压力损伤动物模型细胞模型ＦＰＩ[３２~３８ꎬ５７]颅内出血以及脑肿胀致伤机制与临床不同重复性好㊁稳定性高ＰＢＢＩ[１１ꎬ３９ꎬ４０]颅内出血及颅内压升高需标准化以及特殊设备致伤与临床类似加压损伤精神细胞模型[４１ꎬ４３ꎬ４４]复制颅内压升高需控压装置方法简单ꎬ条件易控负压引流损伤神经细胞模型[３１ꎬ４５]神经细胞的轴索损伤压力控制需精细化致伤准确ꎬ方法简单爆炸伤ｂｌａｓｔ￣ＴＢＩ[４６~５１]爆炸冲击波损伤特殊设备ꎬ射流效应致伤与战创伤类似ＡＢＳ[５２ꎬ５３]爆炸冲击波损伤隔膜碎片影响可室内操作ꎬ安全性高重复性轻度损伤[３７ꎬ５５~５８]弥漫性脑损伤需标准化致伤与临床类似龄㊁性别㊁物种对ＴＢＩ结果也会产生影响[２ꎬ４ꎬ５ꎬ６２~６４]ꎬ需多加研究ꎮ而ＴＢＩ体外模型的局限性主要表现在组织细胞可能在离体后产生有害的应激反应ꎻ其次ꎬ组织细胞在取材的过程中已经受到损伤ꎬ这在一定程度上可能对组织的实验性损伤产生影响ꎮＴＢＩ体外模型需要重点解决的问题是减少细胞外环境(如血液㊁活化的巨噬细胞等)对神经细胞的影响ꎬ以及降低组织细胞在取材过程中造成的损伤[６０ꎬ６５ꎬ６６]ꎮ有时ꎬ基于体内模型与体外模型的研究会产生相互矛盾的结果ꎬ但这并不意味着体外模型检测结果不准确ꎬ可能与环境(如炎症反应㊁温度调节㊁氧合和局部离子浓度)的差异有密切关系[１１ꎬ４７ꎬ５９ꎬ６１ꎬ６５ꎬ６７]ꎮ利用２种ＴＢＩ模型进行研究各有利弊ꎬ因此ꎬ在研究一种新的治疗手段或药物时ꎬ应联合应用不同类型的ＴＢＩ体内㊁体外模型ꎬ以模拟在损伤期间引起的不同病理生物学反应ꎬ采用这种交叉验证的方式ꎬ可使实验结果更为真实㊁可靠ꎬ减少假阳性结果的产生ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＲｕｆｆＲＬꎬＲｉｅｃｈｅｒｓＲＧ.Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ｌｅａｒｎｉｎｇｆｒｏｍｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].Ｊ.Ａｍ.Ｍｅｄ.Ａｓｓｏｃ.ꎬ２０１２ꎬ３０８(１９):２０３２－２０３３.[２]㊀ＨｙｄｅｒＡＡꎬＷｕｎｄｅｒｌｉｃｈＣＡꎬＰｕｖａｎａｃｈａｎｄｒａＰꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ａｇｌｏｂａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎꎬ２００７ꎬ２２(５):３４１－３５３. [３]㊀ＴａｙｌｏｒＣＡꎬＢｅｌｌＪＭꎬＢｒｅｉｄｉｎｇＭＪꎬｅｔａｌ..Ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｖｉｓｉｔｓꎬｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓꎬａｎｄｄｅａｔｈｓ￣ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬ２００７ａｎｄ２０１３[Ｊ].ＭＭＷＲＳｕｒｖｅｉｌｌ.Ｓｕｍｍ.ꎬ２０１７ꎬ６６(９):１－１６.[４]㊀ＭａｊｄａｎＭꎬＰｌａｎｃｉｋｏｖａＤꎬＢｒａｚｉｎｏｖａＡꎬｅｔａｌ..ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓｉｎＥｕｒｏｐｅ:Ａｃｒｏｓｓ￣ｓｅｃｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈꎬ２０１６ꎬ１(２):ｅ７６－ｅ８３. [５]㊀ＣｈｅｎｇＰꎬＹｉｎＰꎬＮｉｎｇＰꎬｅｔａｌ..Ｔｒｅｎｄｓｉｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎ￣ｊｕｒｙｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎＣｈｉｎａꎬ２００６－２０１３:Ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｌｏｎｇｉ￣ｔｕｄｉｎａｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄ.ꎬ２０１７ꎬ１４(７):ｅ１００２３３２. [６]㊀ＳｃｏｔｔＧꎬＲａｍｌａｃｋｈａｎｓｉｎｇｈＡＦꎬＥｄｉｓｏｎＰꎬｅｔａｌ..Ａｍｙｌｏｉｄｐａ￣ｔｈｏｌｏｇｙａｎｄａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｂｒａｉｎｔｒａｕｍａ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ８６(９):８２１－８２８.[７]㊀ＪａｆａｒｉＳꎬＥｔｍｉｎａｎＭꎬＡｍｉｎｚａｄｅｈＦꎬｅｔａｌ..ＨｅａｄｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｉｓｋｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄ.ꎬ２０１３ꎬ２８(９):１２２２－１２２９. [８]㊀ＷｅｂｓｔｅｒＫＭꎬＳｕｎＭꎬＣｒａｃｋＰꎬｅｔａｌ..Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｅｐｉ￣ｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ.ꎬ２０１７ꎬ１４:１０.[９]㊀ＤｅＫｏｓｋｙＳＴꎬＢｌｅｎｎｏｗＫꎬＩｋｏｎｏｍｏｖｉｃＭＤꎬｅｔａｌ..Ａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｔｒａｕｍａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ:Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｌ.ꎬ２０１３ꎬ９(４):１９２－２００. [１０]㊀ＨｏｕＪꎬＮｅｌｓｏｎＲꎬＷｉｌｋｉｅＺꎬｅｔａｌ..Ｍｉｌｄａｎｄｍｉｌｄ￣ｔｏ￣ｍｏｄｅｒａｔｅｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅａｎｄｅｎ￣ｄｕｒｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１７ꎬ３４(１６):２４５６－２４６６.[１１]㊀ＸｉｏｎｇＹꎬＭａｈｍｏｏｄＡꎬＣｈｏｐｐＭ.Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.ꎬ２０１３ꎬ１４(２):１２８－１４２.[１２]㊀ＫａｔｚｅｎｂｅｒｇｅｒＲＪꎬＬｏｅｗｅｎＣＡꎬＷａｓｓａｒｍａｎＤＲꎬｅｔａｌ..ＡＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｍｏｄｅｌｏｆｃｌｏｓｅｄｈｅａｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].０１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ２０１３ꎬ１１０(４４):４１５２－４１５９. [１３]㊀ＭａｒａｍａｒｏｕＡꎬＦｏｄａＭＡꎬｖａｎｄｅｎＢｒｉｎｋＷ.Ａｎｅｗｍｏｄｅｌｏｆｄｉｆｆｕｓｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ.ꎬ１９９４ꎬ８０(２):３０１－３１３.[１４]㊀ＦｅｅｎｅｙＤＭꎬＢｏｙｅｓｏｎＭＧꎬＬｉｎｎＲＴꎬｅｔａｌ..Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｃｏｒｔｉｃａｌｉｎｊｕｒｙ:Ｉ.Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄｌｏｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｎｔｕｓｉｏｎｓｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ１９８１ꎬ２１１(１):６７－７７.[１５]㊀ＰａｎｇＡＬꎬＸｉｏｎｇＬＬꎬＸｉａＱＪꎬｅｔａｌ..Ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬＢｃｌ￣ｘＬｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ.ꎬ２０１７ꎬ２６(７):１２６２－１２７５.[１６]㊀ＣｈｅｎＸꎬＷｕＳꎬＣｈｅｎＣꎬｅｔａｌ..Ｏｍｅｇａ￣３ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ￣κＢｐａｔｈｗａｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ.ꎬ２０１７ꎬ１４:１４３.[１７]㊀ＪｉａＪꎬＣｈｅｎＦꎬＷｕＹ.ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＰＥＰ￣１￣ＳＯＤ１ｉｍｐｒｏｖｅｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｖｅｒｙａｆｔｅｒｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１８ꎬ１５(３):２９２９－２９３５.[１８]㊀ＨｅＨꎬＬｉｕＷꎬＺｈｏｕＹꎬｅｔａｌ..Ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅｐｏｓｔ￣ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔｈｅＰＩ３Ｋ/ＡＫＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｓ.Ｄｅｖ.Ｔｈｅｒ.ꎬ２０１８ꎬ１２:６２９－６３８.[１９]㊀ＬｉｇｈｔｈａｌｌＪＷ.Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｉｍｐａｃｔ:Ａｎｅｗｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ１９８８ꎬ５(１):１－１５. [２０]㊀ＷａｎｇＷꎬＺｈａｎｇＨꎬＬｅｅＤＨꎬｅｔａｌ..Ｕｓｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｍｏ￣ｌｅｃｕｌａｒＭＲＩｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓｔｏｄｅｔｅｃｔｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｎｅｕｒｏ￣ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｒａｉｎＢｅｈａｖ.Ｉｍ￣ｍｕｎ.ꎬ２０１７ꎬ６４:３４４－３５３.[２１]㊀ＣｈｅｎｇＳＸꎬＸｕＺＷꎬＹｉＴＬꎬｅｔａｌ..ｉＴＲＡＱ￣ｂａｓｅｄｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｎｅｗｅｖｉｄｅｎｃｅｂａｓｅｆｏｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎ￣ｊｕｒｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０１８ꎬ１５(１):２１６－２３２.[２２]㊀ＷａｎｇＬꎬＺｈａｏＣꎬＷｕＳꎬｅｔａｌ..Ｈｙｄｒｏｇｅｎｇａｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｍ￣ｐｒｏｖｅｓｔｈｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｍｉＲ￣２１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１８ꎬ５０(３):３０８－３１５.[２３]㊀ＬｅａｒｙＪＢꎬＢｏｎｄｉＣＯꎬＬａＰｏｒｔｅＭＪꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆ￣ｆｉｃａｃｙｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎｄｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅａｌｏｎｅａｎｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｉｍｐａｃｔｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１７ꎬ３４(２):４４４－４５０.[２４]㊀ＦａｄｅｎＡＩꎬＭｏｖｓｅｓｙａｎＶＡꎬＫｎｏｂｌａｃｈＳＭꎬｅｔａｌ..Ｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｖｅｌｓｍａｌｌｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄａｆｔｅｒｂｒａｉｎｉｎ￣ｊｕｒｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ４９(３):４１０－４２４. [２５]㊀黄卫东ꎬ费舟ꎬ章翔ꎬ等.体外培养大鼠脑皮层神经元机械性损伤模型的建立[Ｊ].第四军医大学学报ꎬ２００４ꎬ２５(４):３０７－３０９.[２６]㊀ＬｉｕＷꎬＣｈｅｎＹꎬＭｅｎｇＪꎬｅｔａｌ..Ａｂｌａｔｉｏｎｏｆｃａｓｐａｓｅ￣１ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＴＢＩ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕ￣ｒｏｉｎｆｌａｍｍ.ꎬ２０１８ꎬ１５:４８.[２７]㊀ＳａｙｋａｌｌｙＪＮꎬＨａｔｉｃＨꎬＫｅｅｌｅｙＫＬꎬｅｔａｌ..Ｗｉｔｈａｎｉａｓｏｍｎｉｆｅｒａｅｘｔｒａｃｔｐｒｏｔｅｃｔｓｍｏｄｅｌｎｅｕｒｏｎｓｆｒｏｍｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ.ꎬ２０１７ꎬ２６(７):１１９３－１２０１.[２８]㊀ＣａｔｅｒＨＬꎬＳｕｎｄｓｔｒｏｍＬＥꎬＭｏｒｒｉｓｏｎＩＩＩＢ.Ｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｖｅｌｏｐ￣ｍｅｎｔｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｔｉｓｓｕｅｓｔｒａｉｎｂｕｔｎｏｔｓｔｒａｉｎｒａｔｅ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｍｅｃｈ.ꎬ２００６ꎬ３９(１５):２８１０－２８１８.[２９]㊀ＳａｌｖａｄｏｒＥꎬＢｕｒｅｋＭꎬＦöｒｓｔｅｒＣＹ.Ｓｔｒｅｔｃｈａｎｄ/ｏｒｏｘｙｇｅｎｇｌｕ￣ｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ(ＯＧＤ)ｉｎａｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ(ＴＢＩ)ｍｏｄｅｌｉｎｄｕｃｅｓｃａｌｃｉｕｍａｌｔｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓ￣ｃａｄｅ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｃｅｌｌ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.ꎬ２０１５ꎬ９:３２３.[３０]㊀ＹａｐＹＣꎬＫｉｎｇＡＥꎬＧｕｉｊｔＲＭꎬｅｔａｌ..Ｍｉｌｄａｎｄｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｖｅｒｙｍｉｌｄａｘｏｎａｌｓｔｒｅｔｃｈｉｎｊｕｒｙｔｒｉｇｇｅｒｓｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌｍｉｓｌｏｃａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎａｎｄｇｒｏｗｔｈｃｏｎｅｃｏｌｌａｐｓｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１７ꎬ１２(５):ｅ０１７６９９７.[３１]㊀ＳｈｒｉｒａｏＡＢꎬＫｕｎｇＦＨꎬＯｍｅｌｃｈｅｎｋｏＡꎬｅｔａｌ..Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｐｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.Ｂｉｏｅｎｇ.ꎬ２０１８ꎬ１１５(４):８１５－８３０.[３２]㊀ＤｉｘｏｎＣＥꎬＬｙｅｔｈＢＧꎬＰｏｖｌｉｓｈｏｃｋＪＴꎬｅｔａｌ..Ａｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓ￣ｓｉｏｎｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｏｒｏ￣ｓｕｒｇ.ꎬ１９８７ꎬ６７(１):１１０－１１９.[３３]㊀ＭｏｒａｌｅｓＤＭꎬＭａｒｋｌｕｎｄＮꎬＬｅｂｏｌｄＤꎬｅｔａｌ..Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ｄｏｗｅｒｅａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｂｕｉｌｄａｂｅｔｔｅｒｍｏｕｓｅｔｒａｐ?[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００５ꎬ１３６(４):９７１－９８９.[３４]㊀ＡｌｄｅｒＪꎬＦｕｊｉｏｋａＷꎬＬｉｆｓｈｉｔｚＪꎬｅｔａｌ..Ｌａｔｅｒａｌｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎ:Ｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｊ.Ｖｉｓ.Ｅｘｐ.ꎬ２０１１(５４):ｅ３０６３.[３５]㊀ＬｉｕＹＲꎬＣａｒｄａｍｏｎｅＬꎬＨｏｇａｎＲＥꎬｅｔａｌ..Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｍｅｔａ￣ｂｏｌｉｃａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｅｒｅｂｒａｌｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ａｎｉｎｖｉｖｏｉｍａｇｉｎｇｓｔｕｄｙｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].Ｊ.Ｎｕｃｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１０ꎬ５１(１１):１７８８－１７９５.[３６]㊀ＥｖａｎｓＬＰꎬＮｅｗｅｌｌＥＡꎬＭａｈａｊａｎＭＡꎬｅｔａｌ..Ａｃｕｔｅｖｉｔｒｅｏｒｅｔ￣ｉｎａｌｔｒａｕｍａａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ａｎｎ.Ｃｌｉｎ.Ｔｒａｎｓ.Ｎｅｕｒｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ５(３):２４０－２５１. 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[５４]㊀ＬｉｔｈｇｏｗＫꎬＣｈｉｎＡꎬＤｅｂｅｒｔＣＴꎬｅｔａｌ..ＵｔｉｌｉｔｙｏｆｓｅｒｕｍＩＧＦ￣１ｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｎｄｓｐｏｒｔ￣ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＢＭＣＥｎｄｏｃｒ.Ｄｉｓｏｒｄ.ꎬ２０１８ꎬ１８:２０.[５５]㊀ＹｕＦꎬＳｈｕｋｌａＤＫꎬＡｒｍｓｔｒｏｎｇＲＣꎬｅｔａｌ..Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｍｏｄｅｌｏｆｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｐｒｏｄｕｃｅｓｃｏｒｔｉｃａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｄｅ￣ｔｅｃｔａｂｌｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｄｉｆｆｕｓｉｏｎｉｍａｇｉｎｇꎬｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏ￣ｇｙꎬａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１７ꎬ３４(７):１３６４－１３８１.[５６]㊀ＫａｎｅＭＪꎬＡｎｇｏａ￣ＰéｒｅｚＭꎬＢｒｉｇｇｓＤＩꎬｅｔａｌ..Ａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｈｕｍａｎｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２０１２ꎬ２０３(１):４１－４９.[５７]㊀ＳｈｕｌｔｚＳＲꎬＭａｃＦａｂｅＤＦꎬＦｏｌｅｙＫＡꎬｅｔａｌ..Ｓｕｂ￣ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅＬｏｎｇ￣Ｅｖａｎｓｒａｔｉｎｄｕｃｅｓａｃｕｔｅｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｂｅｈａｖｉｏｒａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ[Ｊ].Ｂｅｈａｖ.ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ２０１２ꎬ２２９(１):１４５－１５２.[５８]㊀ＳｋｏｔａｋＭꎬＷａｎｇＦꎬＣｈａｎｄｒａＮ.ＡｎｉｎｖｉｔｒｏｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌｆｏｒＳＨ￣ＳＹ５Ｙｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ:Ｅｆｆｅｃｔｏｆｓｔｒａｉｎａｎｄｓｔｒａｉｎｒａｔｅ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２０１２ꎬ２０５(１):１５９－１６８. [５９]㊀Ｅｓｔｒａｄａ￣ＲｏｊｏＦꎬＭａｒｔíｎｅｚ￣ＴａｐｉａＲＪꎬＥｓｔｒａｄａ￣ＢｅｒｎａｌＦꎬｅｔａｌ..Ｍｏｄｅｌｓｕｓｅｄｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.ꎬ２０１８ꎬ２９(２):１３９－１４９.[６０]㊀ＭｏｒｒｉｓｏｎＩＩＩＢꎬＣａｔｅｒＨＬꎬＢｅｎｈａｍＣＤꎬｅｔａｌ..Ａｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｕｔｉｌｉｓｉｎｇｔｗｏ￣ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｅｔｃｈｏｆｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｌｉｃｅｃｕｌｔｕｒｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２００６ꎬ１５０(２):１９２－２０１.[６１]㊀ＥｌｋｉｎＢＳꎬＭｏｒｒｉｓｏｎＢ.Ｒｅｇｉｏｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｔｈｅｌｉｖｉｎｇｂｒａｉｎ[Ｊ].Ｓｔａｐｐ.Ｃａｒ.ＣｒａｓｈＪ.ꎬ２００７ꎬ５１:１２７－１３８. 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创伤性脑损伤保护性治疗的研究进展
・综述・创伤性脑损伤保护性治疗的研究进展都爱莲 丁新生 摘要 创伤性脑损伤的保护性治疗一直是倍受关注的研究领域,它直接关系着病人的病情发展和转归。
近年来国内外学者对脑保护性药物和物理疗法对创伤性脑损伤的保护机制和疗效进行了大量的研究,文章就这方面的研究进展进行了综述。
关键词 创伤性脑损伤;药物治疗;物理治疗作者单位:210029南京医科大学附属第一医院神经内科 创伤性脑损伤包括创伤部位的直接损伤和创伤后缺血缺氧、钙通道异常和脂质过氧化等病理过程所介导的继发性损伤。
有研究表明,创伤发生后数天甚至数月内,继发性损伤仍在进行。
因此,防止创伤后继发性损伤具有重要意义,也是脑保护性治疗的目标。
近年来,国内外学者对脑损伤的保护性治疗及其机制做了大量的研究,本文就此综述如下。
1 药物治疗111 钙通道阻滞剂钙超载是脑损伤早期神经元损害的关键因素之一。
钙通道阻滞剂能选择性地阻滞病理状态下的钙通道,防止继发性血管痉挛,减少自由基生成。
其代表药物尼莫地平已广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得了肯定的疗效。
它对创伤性蛛网膜下腔出血(S AH )的治疗作用也已得到肯定[1]。
最近,有人把它用于重型脑损伤[3]和原发性脑干损伤[2],发现它能缩短昏迷时间、改善预后和降低死亡率。
但是,尼莫地平有可能增加颅内压,而且它扩张血管的同时影响了脑血管对PaC O 2的敏感性而不利于脑水肿的减轻,因此,应注意掌握适应证。
一些新型钙拮抗剂如isradipine 、flunarizine 、尼卡地平也在临床验证之中。
112 自由基清除剂脑损伤后,钙内流增加,脑代谢改变导致氧自由基(OFR )大量产生。
OFR 攻击并破坏细胞膜,加重细胞内钙超载,同时诱导DNA 、RNA 和蛋白质的交联和氧化反应[4],进而介导神经元损伤。
但OFR 的半衰期短,扩散范围有限,故要求药物能及时、足量地达到目标部位,尤其应易于通过血脑屏障。
具有自由基清除作用的药物较多,其中超氧化物歧化酶(S OD )和212氨基类固醇近几年颇受关注。
血管重构和创伤修复的分子机制
血管重构和创伤修复的分子机制随着生命的延续，人体内的各种组织和器官总会受到某种程度的创伤。
对于血管组织来说，损伤可能是由于疾病、外伤、手术和其他原因引起的。
无论是由内部或外部原因引起的损伤，需要一定的修复机制来恢复组织和器官的功能。
血管重构和创伤修复机制是血管病理的重要方面，同时也是脑卒中、心肌梗死等一系列疾病的关键机制。
血管重构指的是血管在生长和发育过程中调整其直径、长度和结构的过程。
在这一过程中，血管内皮细胞（EC）和平滑肌细胞（SMC）发挥着重要的作用。
EC层通过分泌和表达具有弹性的蛋白质，如纤维蛋白、胶原蛋白以及基质金属蛋白酶等，调控血管内膜层的形态和结构。
SMC是支持血管壁的细胞，在血管重构过程中则通过分泌胶原、弹性蛋白和外套膜蛋白等，维持血管壁的稳定性和弹性。
创伤修复则是指在血管壁受到创伤后，机体通过细胞增生、肉芽组织形成和新血管形成等过程，来修复血管壁损伤的一系列过程。
在血管损伤的初始阶段，血小板聚集和凝血因子的激活促进了血管的止血和修复。
接下来，炎症性细胞和免疫细胞将进一步在伤口处产生肉芽组织，并促进细胞增生。
最后，肉芽组织内的新生血管将逐渐与原有血管连接，以完整的方式进行血液循环。
血管重构和创伤修复的细胞分子机制包括EC细胞和SMC细胞的表观遗传调控、细胞因子的表达和细胞外基质的调节。
EC细胞通过调控转录因子，如核转录因子-κB（NF-κB）和Netrin-1，来调节其自身的增殖和功能，并维持血管的稳定性。
SMC细胞则通过PDGF等成长因子的作用，启动反应性氧种子（ROS）的产生，促进细胞增殖和外胚叶成纤维细胞（MES）基因的表达。
同时，EC和SMC内源性去垢酶、纤溶酶和组织型纤溶酶原激活物（tPA）也参与到血管重构和创伤修复的过程中，以调节血管细胞粘附和细胞内晶体结构。
在细胞因子方面，VEGF、TGF-β和EGF等因子发挥着重要的作用。
VEGF通过促进内皮细胞的增生和迁移，使血管形成。
脑部损伤的修复机制研究
脑部损伤的修复机制研究脑部损伤是现代社会面临的重要问题之一。
无论是因为事故、缺血、中风、肿瘤等因素所造成的脑部损伤都会对患者的生活产生极大的影响。
然而，现代科学技术的进步给那些曾经对治疗失望的患者带来了新的希望，尤其是在脑部损伤的修复方面。
本文将从修复机制、疗效的实现和未来展望三方面来探讨脑部损伤的修复机制。
一、修复机制脑部损伤的修复机制是指通过各种手段促进大脑损伤区域的功能重建，从而恢复受损的神经元及其相互联系，进而实现从基本功能到高级认知能力等多方面的恢复。
对于脑损伤，神经元本身具有可塑性，即能通过与其他神经元的连接变得更加复杂和灵活。
在这个过程中，神经元可以发生基本生物物理化学性质的改变，如改变突触传递效率和细胞膜离子通透性，调控信号通路等。
其中，密切的人-机器互动为脑损伤的修复机制研究提供了重要的渠道，如肌肉电刺激、脑-机接口等技术现已得到了广泛应用。
二、疗效的实现在脑部损伤修复的过程中，一般采用药物治疗、物理治疗、认知训练和神经调节等多种方案。
目前最为成熟也最为广泛应用的方法是物理治疗，即运动康复。
通过逐步恢复肌肉力量、关节灵活性等功能，提高患者的生活能力，有助于患者重新回归正常生活。
此外，药物治疗在控制患者的病情稳定方面比较成功，但其对于脑损伤的修复机制并不完全了解。
此外，认知训练和神经调节同样是脑部修复的主要疗效实现方案，不过这两种方法相对而言需要更为细致的个体化定制，故在实施过程中需要耐心和技巧，尤其是一个良好的治疗环境和高质量的护理、关爱也非常重要。
三、未来展望对于脑部损伤修复机制的未来，我们可以预见到它必将成为研究热点之一。
从当前的研究方向来看，基础科学研究的发展提供了重要前提条件，例如干细胞和生物工程等的发展，都有助于把脑损伤的修复机制提升到更高的水平。
此外，脑电图识别、脑磁共振、生理学和材料科学等新技术新工具的引入也为脑损伤的修复提供了新的思路和突破口。
我们有理由相信，在掌握更多基础知识的同时，结合生物材料学、特异性药物的发现，制定更为有效的脑部损伤修复机制，为患者带来更为科学、精确、可持续的治疗效果。
创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展
医苑纵横创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展王 博1 门连超1 张 瑜21沧州市中心医院 河北省沧州市 061000 2河北省体育科学研究所 河北省石家庄市 050011【摘 要】面对当前创伤性脑损伤发生率不断上升的趋势，寻找一种行之有效的生物学标记物，具有相当重要的现实意义。
结合实际情况，本文对近几年创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况进行分析，旨意为相关人员的研究工作提供参考资料。
【关键词】创伤性脑损伤；生物学标记物；研究进展最近几年，因为车祸、高空坠落等意外事件频发，在这种情况下，引起创伤性脑损伤的发生概率呈现出了逐年上升趋势。
当前这种现象已然成为了，造成青壮年死亡以及残疾的主要原因。
其为当前世界性医疗卫生领域严重的问题。
最新流行病学调查指出，在美国，每天大约有170万人发生创伤性脑损伤，其中大约有27万人接受了住院治疗。
5.2万人死亡，12.4万人存在永久性残疾。
所以说对于创伤性脑损伤，开展积极化评估，为当前亟待解决的重要问题。
最近几年，国内学者证实，研究创伤性脑损伤生物学标志物能够有效的判断，患者脑损伤情况，进而受到了广泛关注。
为了全面分析创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况，本文利用文献综述的方式，对该命题进行全面分析，现将具体结果汇报如下。
1 生物学标志物在创伤性脑损伤中的评估价值现如今，临床中有多类生物学标记物已经被应用到相关疾病的诊断和预后判断之中。
之所以出现这种现象，主要原因在于上述标志物能够全面反映出机体器官功能以及损害情况，其对于疾病严重程度判定以及相关指导提供了科学化理论依据。
但值得说明的是，对于创伤性脑损伤疾病，依旧缺少一个相对理想的生物学标记物。
虽然说截止到当前学术界在分子以及基因水平方面经过大量的动物模型实验和临床标本对于创伤性脑损伤开展研究，且已经取得了一定效果。
但针对该疾病的致病机制和早期性临床诊断干预治疗以及预后评估，仍旧缺少一种具有特异性以及敏感性为一体的生物学标记物[1]。
创伤性脑水肿的分子机制
星形胶质 细胞 、 质细胞和 Ｔ细胞 、 小胶 单核 细胞 均具有 分泌
Ｉ 一 ，Ｎ ｄ Ｌ一 等炎症因子的能力， Ｌ １Ｔ Ｆ— ， ６ 由这些炎症 因子介
导的发 热、 中性 白细胞增 多、 管通透性 增加 在脑 外伤的 嗜 血 炎症反应 中起 着重要作 用。 实验性 脑挫伤 的损 伤 区域在 创
载是脑神 经元 水肿死 亡 的最后共 同途 径 ； 细 胞膜 Ｎ 一 ② ａ
产生的基 因产物和蛋 白参与炎症、 免疫和应激反应。不 同的
信号 包括 Ｔ Ｆ— Ｉ Ｎ ｄ，Ｌ一１ Ｉ ，Ｌ一６和 Ｉ ８可诱 导激 活 Ｎ Ｌ一 Ｆ—
Ｋ 。功 能性 Ｎ Ｂ Ｆ—Ｋ Ｂ复合物存 在 于神 经 系统 各种 细胞 包括
［］ 李文建 ， 光明， ９ 周 王菊芳 ， ． 等 碳离子 辐照细胞 的相对生物学
［］ 李文建 ， ６ 周光 明， 王菊芳 。 重离子辐射哺乳动物细胞敏 感 等．
性的分子机理 ［］ 原 子核物理评论 。 ０３ ２ （ ） ４． Ｊ． ２０ 。 ０ １ ：２
［］ 李文建 ， ７ 郭红云Ｆ ｄ的主要 来源。可推 测 Ｔ Ｆ ｄ蛋 白在损 伤后 升 高， Ｎ — Ｎ — 在脑损伤过程 中发挥重要作 用。Ｔ Ｆ—ｄ蛋 白直接 产生损伤 Ｎ
和致死 。Ｎ Ｆ—Ｋ Ｂ的诱 导激 活 启 动 Ｔ Ｆ—位的表 达 ， Ｎ 同时
， Ｆ ｄ蛋 白对 Ｎ — Ｂ有正反馈 作 用。研 究证 明 ， Ｆ— Ｉ — ＇ Ｎ Ｆ Ｋ Ｉ ＇ ｄ Ｎ
主介导各种炎症疾病的反应过程。各种研究显示中枢神经
系统 的细胞 可产 生 Ｔ Ｆ—Ｏ Ｎ ｔ 。小胶质 细胞和星彤胶 质细胞为
胞、 Ｔ辅助细胞、 毒性 细胞、 Ｔ 单核 细胞和 巨噬 细胞… 。脑 挫
创伤性脑损伤PPT课件
3.0 综述
3.1 大脑的调节系统
• 正常大脑具有几种压力和容积的调节机制。尽管体循环动脉压（SAP）和脑 代谢需求都会有变化，但这些机制的目的是保持连续的脑血流量（CBF）和充 足的氧供。 • 关键机制是通过血管的收缩和扩张改变脑血管阻力，而血管的变化是通过许 多不同的媒介进行调整的。脑压力反应性是脑自动调节中重要的系统之一， 使得血管肌肉对SAP变化做出的反应变得平顺。在生理条件下，由SAP增加引 起的补偿性血管收缩，增加了脑血管阻力，保证了CBF的恒定。 • 因此，大脑的小血管产生静水压并调节血管张力，以维持平均动脉压（ MAP）在60~160mmHg时CBF恒定。当自动调节机制丧失且BBB也被破坏时 ，CBF依赖于SAP，置受伤的大脑于危险境地。如可以从压力调节曲线可以观 察到严重受损的大脑，曲线右移，SAP突然变化可引起CBF严重的线性变化， 造成不可逆的损伤，如灌注不足（如脑缺血）或过度灌注（如充血）。这些 7 可能会引起ICP不可逆的灾难性的增高（图1）。
9
3.1.1 脑血管的舒张和收缩级联
CPP:脑灌注压；SAP:体循环动脉压；ICP:颅内压；CBV:脑血容积；CMRO2 :脑氧代谢率； Pharmacologic：药物；metabolism: 新陈代谢；viscosity:粘滞度； dehydration：脱水 图.2 脑血管的舒张和收缩级联。这个级联模式是Rosener在上世纪90年代首次描述。这种类型的 级联常被CPP的变化所触发。然而，级联的任何一步，都可能是初始的触发点。有很多的触发因 10 素，如脱水、 血容量、 全身代谢、 CMRO2 、 血粘度、 全身氧供、 PaCO2 或某些药物。
5
2.0 引言
• 脑损伤后调节障碍的主要机制可能由于激活全身性炎性反应， 引起和加重颅外脏器官功能障碍，这可能是引起内科并发症的原 因。如肺炎，脓毒症、MODS，这些并发症是很多类型的脑损伤 后期患病和死亡的最主要原因。 • 事实上，全身损伤后儿茶酚的大量释放，直接参与了急性应激 下的细胞因子表达调控，导致临床症状恶化，最终造成不良后果 。创伤诱导的儿茶酚胺激增影响了全身器官，并加重器官损伤。 • 因此，改进严重TBI后的神经重症管理，不仅仅关注继发性脑 损伤，而且还关注应激反应（包括高血糖症）激发的交感神经相 关的全身器官损伤。本文回顾了病理生理学，重点是严重TBI患 者与全身（炎性）反应相关的神经重症监护。 6
创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展
创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展作者：王博门连超张瑜来源：《现代养生·下半月》2018年第09期【摘要】面对当前创伤性脑损伤发生率不断上升的趋势，寻找一种行之有效的生物学标记物，具有相当重要的现实意义。
结合实际情况，本文对近几年创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况进行分析，旨意为相关人员的研究工作提供参考资料。
【关键词】创伤性脑损伤;生物学标记物;研究进展最近几年，因为车祸、高空坠落等意外事件频发，在这种情况下，引起创伤性脑损伤的发生概率呈现出了逐年上升趋势。
当前这种现象己然成为了，造成青壮年死亡以及残疾的主要原因。
其为当前世界性医疗卫生领域严重的问题。
最新流行病学调查指出，在美国，每天大约有170万人发生创伤性脑损伤，其中大约有27万人接受了住院治疗。
5.2万人死亡，12.4万人存在永久性残疾。
所以说对于创伤性脑损伤，开展积极化评估，为当前亟待解决的重要问题。
最近几年，国内学者证实，研究创伤性脑损伤生物学标志物能够有效的判断，患者脑损伤情况，进而受到了广泛关注。
为了全面分析创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况，本文利用文献综述的方式，对该命题进行全面分析，现将具体结果汇报如下。
1 生物学标志物在创伤性脑损伤中的评估价值现如今，临床中有多类生物学标记物已经被应用到相关疾病的诊断和预后判断之中。
之所以出现这种现象，主要原因在于上述标志物能够全面反映出机体器官功能以及损害情况，其对于疾病严重程度判定以及相关指导提供了科学化理论依据。
但值得说明的是，对于创伤性脑损伤疾病，依旧缺少一个相对理想的生物学标记物。
虽然说截止到当前学术界在分子以及基因水平方面经过大量的动物模型实验和临床标本对于创伤性脑损伤开展研究，且已经取得了一定效果。
但针对该疾病的致病机制和早期性临床诊断干预治疗以及预后评估，仍旧缺少一种具有特异性以及敏感性为一体的生物学标记物[1]。
理想化生物学标志物应当满足下述条件：（1）其能够全面反映出脑损伤程度。
颅脑损伤基础研究的新进展
颅脑损伤基础研究的新进展创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是一个全球性的健康问题。
近年来，随着分子生物学及其他相关学科的发展和认识水平的提高，国内、外对颅脑损伤的基础研究主要围绕在颅脑损伤后继发性损伤机制和损伤后微循环变化两方面展开。
综合国内外有关颅脑损伤的基础研究文献，现就这方面的研究综述如下。
1脑损伤发生的机制TBI最初仅为部分性损伤，但以后数小时至数天内会有许多继发性损害[1]，即二次脑损伤（secondary brain insult，SBI）。
大量动物实验和临床研究证实，外伤造成的脑损害并不仅仅是在伤后瞬间完成的，而是伤后数小时至数天内逐渐形成的继发性脑组织缺血、缺氧、细胞周围内环境的改变。
后者是外伤后脑损害的主要病理过程。
此过程系由多种因素综合所致，其既可导致神经元死亡也可在治疗过程中被修复。
二次损伤会明显加重原发脑损伤和创伤性脑水肿，是导致神经功能障碍的主要原因[2]。
目前认为，颅脑损伤的机制主要有以下几方面因素。
1.1自由基产生增加在小鼠颅脑损伤模型中，一氧化氮（NO）自由基作为一个重要的观察指标，其合成量是大幅增加的[3]。
研究表明，脑组织中超氧岐化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化酶含量较低，其自身清除氧自由基的能力差。
自由基反应在脑损伤后脑组织能量代谢障碍以及细胞膜结构破坏等病理过程中起重要作用[3]。
颅脑外伤患者伤后早期脑脊液中脂质过氧化物含量显著升高，并且与伤情和预后有关。
伤情越重，升高程度越显著，患者预后越差。
大量实验研究证实，氧自由基清除剂能够减轻颅脑伤后继发性脑损害、保护血脑屏障、减轻脑水肿、防止神经元膜结构损害等。
糖皮质激素、维生素C、甘露醇等是临床广泛应用的氧自由基清除剂，但临床疗效尚不确定。
1.2神经递质受体及其受体异常颅脑损伤后神经递质和受体出现递质释放、突触前或突触后结合及神经元内信息传递异常[4]。
颅脑损伤后异常变化的神经递质有：乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺、兴奋性氨基酸、内源性阿片肽（8-内啡肽、强啡肽、脑啡肽）等。
核苷酸结合寡聚化结构域样受体在创伤性脑损伤中的研究进展
临床麻醉学杂志2019年11月第35卷第11期J Clin Anesthesiol,November2019,Vol.35,No.11・1133・・综述•核苛酸结合寡聚化结构域样受体在创伤性脑损伤中的研究进展吴宇娟高巨创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是目前造成世界各地死亡、残疾和医疗费用支出的主要原因，特别是重度TB1(格拉斯哥昏迷评分W8分)患者，死亡率可达30%~ 40%[,-51o TBI的病理发展分为两个阶段：原发性损伤和继发性损伤。
原发性损伤是指导致神经元、轴突、胶质和血管的剪切、撕裂和/或拉伸的机械性损伤⑷。
随后，由于兴奋性毒性物质的产生、氧化应激、线粒体功能障碍、血脑屏障破坏和炎症反应等,引起损伤部位、周围组织甚至是远离损伤部位的脑组织进一步恶化，即发生继发性脑损伤⑴。
神经性炎症从TBI即刻开始，是中枢神经系统先天性免疫应答中的一种组成部分，同时也是继发性脑损伤的关键步骤⑹。
炎症从开始到结束的过程可以分为识别、信号传递和修复。
炎症反应首先通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别感染或损伤,PRRs分为四类:Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)、核昔酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding domain leucine-rich repeats,NLRs)、C型凝集素受体(C-type lectins,CLRs)和RIG 样螺旋酶受体(retinoic acid inducible gene-I-like receptors, RLR s)E。
NLR s是PRRs中最保守的一类，涉及的疾病范围广泛，包括心血管疾病、自身免疫、自身炎症、代谢紊乱和癌症等。
本文主要就NLRs与TBI后脑损伤关系及其相关治疗措施的研究进展进行综述，旨在为减轻TBI后脑损伤相关的研究提供参考。
脑损伤修复和再生的基本原理和分子机制
脑损伤修复和再生的基本原理和分子机制人类的大脑是一个复杂的器官，由数十亿的神经元（神经细胞）和突触（神经元之间传递信息的联系）组成。
然而，在某些情况下，大脑可能会受到损伤，如中风、创伤性脑损伤、神经退化性疾病等。
这些疾病会导致神经元的损失和突触的破坏，从而影响大脑的功能。
尽管大脑对损伤的治疗能力相对较小，但我们现在知道了大脑具有一定的再生能力，这为治疗脑损伤提供了新的机会。
脑损伤修复的基本原理神经元和突触损失的修复和再生通常涉及一系列的机制。
在大脑成熟后，神经元在再生方面的能力相对较小，这是因为神经元的发育与突触的相互作用和生存有关。
当神经元和突触受到损伤后，周围的细胞开始释放特定的信号分子，包括细胞因子和其他分子，以刺激神经元重新生长。
神经元再生和修复主要包括几个方面：新的神经元的生成，成熟神经元延长突触的修复，神经元内部骨架的重建，以及新的神经元连接到现有网络上的能力。
这里我们将主要关注神经元和突触损失时的机制。
在某些情况下，神经干细胞可以生成新的神经元，这在脑发育初期非常普遍。
在成年后，神经干细胞数量明显减少，但仍可发现在某些区域，如嗅觉系统和海马中。
一些研究显示，神经干细胞与特定信号分子之间的关系与神经元再生和延长突触有关。
有助于神经干细胞增殖和分化为成熟的神经元的分子通常被称为神经营养因子。
这些神经营养因子可以从周围细胞和血液中释放出来，刺激神经元的增长和分化。
除了神经干细胞外，成熟细胞（如髓鞘细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）也可以通过分泌信号分子来促进神经元的再生和突触的恢复。
这些细胞也可以在改善神经元存活的作用中发挥重要作用。
脑损伤修复的分子机制在上述机制中，一些分子被发现可以促进神经元的再生和突触的恢复。
这些分子被称为神经再生因子，是通过与神经元的表面受体结合来发挥作用的。
神经营养因子和细胞因子还可以促进神经元的再生和突触的恢复。
最为知名的神经再生因子是神经生长因子（NGF），它是一种由髓鞘细胞、活化镰状细胞和为难再生的神经元产生的分子。
创伤性脑损伤中“脑-肠轴”调节机制的研究进展
科
脑-肠轴；创伤性颅脑损伤；肠道微生物群
中图分类号 R741；R741.02；R651.1 文献标识码 A
DOI 10.16780/ki.sjssgncj.20221136
武汉 430015
本文引用格式：胡博玄, 刘子华, 赵小云, 刘红朝. 创伤性脑损伤中“脑-肠轴”调节机制的研究进展[J]. 神经损伤
@
of TBI, there exists a brain-gut axis with bidirectional regulation affecting the progression and prognosis of TBI,
but the functional and mechanistic aspects of the brain-gut axis after TBI have not yet been fully clarified. This review will summarize and analyze the progress in research on the bidirectional regulation mechanism of the
释放出的氧自由基也同样进一步加重黏膜损伤[10-12]。此外，过量
被下丘脑神经元直接感受到[23]。
的儿茶酚胺还可导致胃肠道运动障碍，包括胃轻瘫和食物不耐
受[11]。免疫反应也是造成肠道损伤的因素之一。TBI 激活免疫
3 肠道变化对 TBI 的影响
系统，导致炎症介质如核因子κB、肿瘤坏死因子-α与白细胞介
2.3 TBI 后肠道微生物群的变化
是中枢神经系统功能的基础[25]。
[10]
肠道微生物群是近来许多医学学科研究的热点，指的是定
分子病理学技术在脑损伤和神经系统疾病中的应用
分子病理学技术在脑损伤和神经系统疾病中的应用随着分子病理学技术的发展，越来越多的人开始关注它在神经系统疾病研究中的应用，特别是在脑损伤和神经系统疾病诊断、治疗和药物研发方面的应用。
本文将探讨分子病理学技术在脑损伤和神经系统疾病中的应用，包括基因测序、免疫组织化学、蛋白质组学、代谢组学等。
1. 基因测序技术在神经系统疾病中的应用基因测序技术可以为神经系统疾病的研究提供更加精确和详细的信息。
以亚洲人口为例，由基因测序分析得到的结果表明，APOEϵ2和APOEϵ3基因突变容易导致老年痴呆症的发生。
此外，许多疾病如帕金森病、脑出血等也和基因异常有关。
基因测序技术能够协助诊断、治疗和药物研发等方面的工作，使研究结果更加精准。
2. 免疫组织化学技术在神经系统疾病中的应用免疫组织化学技术可以为神经系统疾病的诊断提供重要的帮助。
例如，应用免疫组织化学技术可以检测脑组织中是否存在突触结构缺陷、神经元凋亡等现象。
此外，免疫组织化学技术还能够用于检测蛋白质表达水平的变化，进一步诊断疾病和指导治疗。
3. 蛋白质组学技术在神经系统疾病中的应用蛋白质组学技术则可以分析神经系统疾病患者的血浆或脑脊液中的蛋白质，以此来制定个性化的治疗方案。
例如，多发性硬化症是一种典型的神经系统疾病，利用蛋白质组学技术不仅可以检测多发性硬化症的特征蛋白，还能够制定针对性的治疗方案，提高治疗效果。
4. 代谢组学技术在神经系统疾病中的应用代谢组学技术可以通过检查患者的生物体内代谢产物，分析疾病的发生机制以及特征，以此来协助诊断和制定治疗方案。
例如，癫痫患者血清脑内酰胺与丑陋加工酰胺合成酶依赖性代谢轨迹的代谢组学研究，有助于更准确地诊断癫痫。
综上所述，分子病理学技术在神经系统疾病中的应用是十分广泛的。
随着技术的不断发展，应用的范围和精度还将不断提高。
相信在未来的研究中，分子病理学技术将能够更加精确、更加准确地帮助我们诊断、治疗和预防神经系统疾病。
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创伤性脑损伤的分子机制和治疗策略随着交通事故和运动项目的日益普及，创伤性脑损伤已经成为一种普遍出现的疾病。
创伤性脑损伤患者在生存率方面已经有了很大的改善，但很多患者在康复方面却举步维艰。
现在，科学家正在研究创伤性脑损伤的分子机制和治疗策略。
创伤性脑损伤的分子机制
创伤性脑损伤对神经系统有着明显的影响，包括神经元凋亡、突触失调和神经炎症反应等。
这些影响都与分子通路的变化有着密切的联系。
目前，科学家已经发现了多种成分与创伤性脑损伤有关联。
氧化应激
氧化应激是创伤性脑损伤中导致神经元死亡的重要原因之一。
氧化应激是指机体内自由基产生过多，造成细胞受损的现象。
一旦发生创伤性脑损伤，氧化物就会猛烈释放，损伤大脑功能。
通过针对氧化应激分子的治疗，如自由基清除剂，在创伤性脑损伤方面开创了一条新的治疗路径。
神经炎症反应
神经炎症反应是创伤性脑损伤致神经元死亡的第二个重要原因。
在神经炎症反应中，各种免疫分子分泌出来，会导致神经元凋亡。
另外，神经炎症反应还与神经病变、突触损伤等有着密切的联系。
通过抑制炎症分子，建立神经营养因子系统，已经成为了治疗创
伤性脑损伤的一种有效方法之一。
神经元凋亡
神经元凋亡是创伤性脑损伤中的潜在危险因素之一。
神经元凋
亡是指神经元因某种原因而死亡。
神经元凋亡可能与慢性疾病的
发生有着密切的联系。
神经元凋亡的发生不仅会导致神经系统的
功能损坏，还会使慢性疾病的发生率增加。
通过抑制神经元凋亡，可以在创伤性脑损伤中更快、更有效地进行治疗。
创伤性脑损伤的治疗策略
创伤性脑损伤的治疗策略主要包括决定性的救护手段和后续的恢复训练。
其中，治疗方式包括手术、神经性物理治疗和药物治疗等多种手段。
药物治疗
目前，药物治疗已成为了创伤性脑损伤患者的主要治疗手段之一。
多种药物被用于治疗创伤性脑损伤。
例如，双胍类药物、活性肽等都被用于创伤性脑损伤的治疗中。
除此之外，还有向上调整神经元的离子通道、改善神经递质作用等物质也被用于治疗创伤性脑损伤。
神经性物理治疗
神经性物理治疗主要通过各种手段对神经元进行干预，比如在活动的筛选过程中，涉及到五种主要的功能：感觉、平衡、肌肉强度、运动灵敏度和身体的整体协调。
因此，专门的物理治疗可以在创伤性脑损伤之后帮助神经元的恢复。
手术治疗
手术方法通常被用于减轻脑压力和解决颅内血肿。
在出现剧烈脑损伤后，必须第一时间进行紧急手术，避免血肿继续增大，加深脑损伤。
创伤性脑损伤是一种需要长期康复和治疗的疾病。
通过针对创伤性脑损伤的分子机制进行治疗和综合治疗，可以有效地提高患者的康复率。
未来，科学家将继续开展研究，开创更多的新治疗方法，帮助更多的爱心人士获得康复。