002-张哲峰--仿制药一致性评价的几个关键问题
仿制药研发中的几个关键问题剖析
仿制药研发中的几个关键问题剖析仿制药研发是指在原研药专利期满后，基于该原研药的相关研究数据，独立设计并生产同原研药有同样活性成分、剂型、适应症和用法用量的新药。
与原研药相比，仿制药在临床效果、药效、安全性及质量上没有显著差异。
仿制药的研发过程中存在着一些关键问题，本文将对其进行剖析。
一、信息获取问题仿制药研发需要获得原研药的相关信息，包括药物的化学结构、合成路线、质量标准、药理毒理研究等。
由于原研药的专利保护，这些信息是很难获取的。
因此，仿制药企业在研发过程中需要通过各种途径获取关于原研药的相关数据，以便进行仿制药的合成和开发。
二、技术转化问题仿制药研发的关键在于技术转化，即将原研药的研究数据转化为仿制药的药物生产工艺和技术规范。
原研药研发过程中的一些技术细节经常是保密的，仿制药企业需要通过反向工程等手段来解读这些技术数据，并将其转化为自己的研发流程和技术规范，以确保仿制药的生产安全和质量可控。
三、生产工艺与质量控制问题仿制药的研发需要确定适宜的生产工艺和质量控制方法。
生产工艺是指药物的制备方法、反应条件、设备选择等等，而质量控制是指对原材料、中间体和最终产品的质量进行监控，以确保最终产品的质量符合要求。
仿制药企业在研发过程中需要针对不同的原研药进行生产工艺的优化和质量控制的确立，以提高仿制药的生产效率和质量水平。
四、临床试验与技术评价问题仿制药的上市需要进行临床试验和技术评价，以证明其临床疗效和安全性与原研药相当。
临床试验需要选择适当的病种和研究方案，并进行充分的计划和执行，以产生可靠的数据用于上市申请。
技术评价需要对仿制药的质量规范、工艺流程、原材料选择等进行评估，以确保仿制药能够在各种使用条件下保持药学效能。
总之，仿制药研发中存在着信息获取、技术转化、生产工艺与质量控制、临床试验与技术评价等关键问题。
解决这些问题需要充分的技术力量和研发经验，同时也需要合理的组织架构和管理体系。
只有在这些问题得到解决的情况下，仿制药企业才能够顺利地进行研发工作，并将仿制药推向市场，为人们的健康保驾护航。
HPLC法校正因子研究中的几个问题-张哲峰
HPLC法校正因子研究中的几个问题作者张哲峰部门化药药学二部正文内容HPLC法具有将不同物质分离后逐一定量的分离分析能力，在药品有关物质检测中发挥着越来越重要的作用，成为药品杂质控制中常用而有效的手段之一。
在杂质对照品法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、峰面积归一化法等几种常用的杂质定量方式中，校正因子的研究对于选择合适定量方式，准确定量杂质具有重要意义，因而成为杂质分析方法研究中的重要内容之一。
但从目前注册申报资料实际情况来看，校正因子的研究和使用中尚存在一些需要进一步思考和关注的问题。
1.校正因子的定义及特点一般来讲，HPLC定量测定中，物质的检测量W与色谱响应值（峰面积等）A之间的比值称为绝对校正因子，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物质的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对校正因子之比，即为相对校正因子，即通常所讲的校正因子。
目前校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量相关特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对校正因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为现阶段杂质控制较为理想可行的手段。
但这种方法有时会因不同仪器及色谱条件的波动，可产生一定范围的误差，需进行充分的方法耐用性验证，并结合色谱峰定位控制等措施，将误差控制在一定范围内。
2.校正因子的测定在校正因子的研究和使用中，标准物质、色谱条件、溶剂、检测波长等均是重要的影响因素，研究中需要予以关注。
2.1 校正因子的测定需要用到特定杂质及主成分的标准物质，这些标准物质应具备量值准确的特点，符合标准物质（对照品）的相关要求；其次，确定校正因子的分析方法应与最终确定的质量标准方法一致，色谱条件等需经筛选优化后确定，如有变更，需考虑对校正因子的影响，必要时重新确定；第三，要关注影响待测物UV吸收的各种因素，如溶液制备所用溶剂最好与最终确定的流动相相同，检测波长最好在特定杂质及主成分UV曲线的峰或谷处，避开吸收值急剧变化波段，以保证测定方法具有较好的耐用性，并保持测定结果的恒定。
化学药物仿制药研究的基本原则
数范围或接受标准） • 各步反应或操作的产率 • 批量规模及用途 ……
过程控制方法
• 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH 、搅拌速度）
• 环境控制（温度、湿度、清洁级别等）
• 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产 的浓度监测）
• （1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本 地化生产的原研产品； （2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发 达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国 、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品 已经进口中国，可采用进口品。 （3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充 分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产 品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其 中最优产品的质量。 （4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在 充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要 求进行相应的研究。
• 关键中间体的检验
原料药杂质研究 原料药杂质限度
• 三个限度的含义
• 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测 报告中报 告，并报告具体的检测数据。
• 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定 性分析， 确定其化学结构。
• 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限 度，如制 订的限度高于此限度，则应有充 分依据
（5）工艺验证 张哲峰工艺研究与工艺验证.doc 资料8应包括工艺验证的资料。 • 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与
优化、中试放大、生产规模的工艺验证。
• 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按 照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模
新法规下仿制药研发中几个关键问题的思考
改进 ，提 高我 国 药物研 发 的水 平和 质量 。方法 根 据 新版 《 药品 注册 管 理 办 法》 对仿 制 药注 册 申请提 出的
技 术要 求 ，从 药物研发 规律 、药品质 量及 其形成 过程 和控 制要 素 出发 ，在 仿制 药研发 的立题 思考 、研发 理 念 、生产 工艺 与质量相 关性 等 方 面 ，阐述 仿 制 药的研 发 思 路 和 质量 控 制 要 素 。结 果 与 结论 “ 量 源 于设 质 计 、过 程 决定质 量 、检 验揭 示品 质”将 是 药品研 发过 程 中科 学的世界 观 和 方 法论 ， “ 接 的研 究思路 、对 桥 比的研 究策略 ”是 仿制 药研发 的基本 思想 ，要 充分体 现在 药物研 发 的科 学 实践 中。
ｍ ｅ ｔ ｎ ｇ ｎ ｒｃｄ ｕ ｐ ｌ ａ ｉｎ ｒｓ ｒｂ ｄｉ ｈ ｅ ｅ ｉ ｏ ｆ” ｒ ｖ ｓｏ ｓｆ ｒＤｒ ｇ Ｒｅ ｉｔａｉｎ ，ｄ — ｎ ｓｏ ｅ ｅｉ ｒ ｇａ ｐ ｉ ｔｏ ｓｐ ｅ ｃｉ ｅ ｎｔ ｅｎ ｗ ｄｔ ｎ ｏ Ｐ ｏ ｉｉｎ ｏ ｕ ｇｓｒ ｔｏ ” ｅ ｃ ｉ
ｓ ｅ ｔ ｅｏ ｒ ｇ Ｒ＆Ｄ ｕ ｅ ｒ ｇ ｑ ａｉ ｎ ｔ ｏ ｍａｉ ｎ ｐ ｏ ｅ ｓａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌｅｅ ｎ ｓ ｐ ｃｉ ｆｄ ｕ ｖ ｒ ｌ 。ｄ ｕ ｕ ｌ ｙ ａ ｄ ｉｓｆ ｒ ｔ ｒ ｃ ｓ ｎ ｏ ｔｏ ｌｍｅ ｔ．Ｒｅ ｕｔ ｎ ｏ － ｔ ｏ ｓ ｌ ａ ｄｃｎ ｓ
Ｒｅ ｕａｉｎ ｇ ｌ ｔｏ ｓ
Ｚ ａ ｇＺ ｅｅ ｇ Ｃ ｎ ｅ ｒＤｒｇＥ ａｕ ｔ ｎ Ｓ ａｅＦ ｏ ｎ ｕ ｍｉｉ ｒｔ ｎ Ｂ ｉｎ ０ ０ ８ ｈ ｎ ｈ ｆｎ （ ｅ ｔｒｆ ｕ ｖ ｌａｉ ， ｔｔ ｏ ｄａ ｄＤｒ ｇＡｄ ｎｓ ａｉ ， ｅ ｉｇ１ ０ ３ ） ｏ ｏ ｔ ｏ ｊ Ａ ＳＲ Ｃ Ｂ Ｔ Ａ Ｔ￣ ０ ｊｃｉｅＴ ｒｐ ｓ ｎ ｗｌ ｇ ｎ ｅｏ ｂｅｔ ｏｐ ｏ ｏ ｅｋ ｏ ｅ ｅａ ｄｒｃ ｍｍｅ ｄ ｔ ｎ ｏ ｓ ｅ ｅａｅ ｖ ｄ ｎ ａｉ ｓｆｒ ｓｕ ｓｒｌｔｄｔ Ｒ＆Ｄ ｉｅ ｓａ ｄ ｏ ｉ ｏ ａ ｎ ｄ
新法规下仿制药研发中几个关键问题的思考
新法规下仿制药研发中几个关键问题的思考作者：张哲峰(国家食品药品监督管理局药品审评中心)编辑：春雪：目的提出对仿制药研发思路和策略相关问题的认识和建议，以期在药物研发中得到相应关注和改进，提高我国药物研发的水平和质量。
方法根据新版《药品注册管理办法》对仿制药注册申请提出的技术要求，从药物研发规律、药品质量及其形成过程和控制要素出发，在仿制药研发的立题思考、研发理念、生产工艺与质量相关性等方面，阐述仿制药的研发思路和质量控制要素。
结果与结论“质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质”将是药品研发过程中科学的世界观和方法论，“桥接的研究思路、对比的研究策略”是仿制药研发的基本思想，要充分体现在药物研发的科学实践中。
新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延同之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。
但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现，其深刻的含义值得进一步深入思考。
1从“终端控制”到“全程控制”单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”二字，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用。
但其却在某些研发者当中诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。
在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。
事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持。
因此，强调终端控制措施的同时，更需要关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间”(Design Space)，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。
对药品注册中对照品(标准品)有关技术要求的几点思考
发布日期20050522栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几点思考作者张哲峰部门正文内容审评三部张哲峰摘要：本文说明了标准品（对照品）在药品研发中的重要性，并对其标定工作初步提出一些观点，以期与业界同仁一起探讨、交流；并希望在药品研发过程中，研制单位应注意及时与中检所联系制备与标定事宜，以保证研发工作的连续性。
标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，有关标准物质的研究资料”。
但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。
《药品注册管理办法》附件二对申报资料项目11明确规定“提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”。
但目的申报资料中，此部分内容未得到足够重视，研究水平参差不齐，甚至忽视，为切实做好药品注册的整体评价工作，尤其临床前基础研究的整体评价，提出几点思考，希望与业界同仁一起探讨、交流。
1.所用对照品（标准品）中检所已经发放提供（可参阅中国药典2000年版二部附录ⅩⅤG），且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
仿制药技术审评关键点一览
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⑤抗生素增加了聚合物检查 ⑥明胶空心胶囊列入2010版药典辅料中 【类别】药用辅料，用于胶囊剂的制备； 胶囊用明胶仍被归类辅料，【类别】药 用辅料，用于空心胶囊的制备。 提示：有关资质文件今后放入注册申报资 料13号中，而不是2号中（因这之前胶囊归 为包材）。
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（二）强制降解试验（两者平行研究）： 一是：了解两者的降解的途径与降解产物 是否有差异 二是：对检查降解产物的方法的专属性及 检测灵敏度验证，重点关注“物料平衡”， 即有关物质与含量值的平衡性（基于得不 到确切的有关物质或杂质时）；建议直接 计算出含量和有关物质的具体数据（百分 比），以方便审评者快速直观得出是否平 衡的结论。
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⑦对处方中辅料用量的控制，有以下几方面 的原因：
一是辅料本身具有一定的毒性或刺激性。如：
苯甲酸——过敏反应 苯甲酸钠——风疹样反应 羟苯甲醇——刺激性 羟苯丙醇——支气管的痉挛反应
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二是：处方中各辅料均具有各自的作用。如防腐
作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的辅料因为 发挥作用而使得含量发生变化。如抗氧剂，它是 通过与制剂中存在的氧化性物质发生氧化－还原 反应而起到抗氧剂作用，其含量会随着反应的发 生不断下降，故需对抗氧剂的含量进行研究和控 制，还要保证在整个有效期内其含量始终保持在 可以正常发挥作用的范围，故要求在稳定性中设 置考察项 点评：我司已有品种因此原因被退审（还仅是补 充申请）
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5、《中国药典》2010版的变化（部分）： ①滴眼剂和静脉输液需检查渗透压摩尔浓 度 ②含量均匀度检查进一步扩大至25mg ③冻干、粉针增加了含量均匀度检查（适 用规格要求不统一） ④稳定性长期考察增加一种条件30℃±2℃， 相对湿度65% ±5%供研究者自选。
七大关键词解读药品一致性评价
关键词之一：评价对象和要求进行一致性评价的对象是化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审评审批的，均须开展一致性评价。
国家基本药物目录（2012 年版）中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂 289 个品种，应在 2018 年底前完成一致性评价，其中需要开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在 2021 年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
对于国家基本药物目录（2012 年版）中的化学药品口服固体制剂评价品种，要求其批准证明文件现行有效，剂型规格要与国家基本药物目录中规定的相同。
而对于化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在 3 年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
关键词之二：研究和评价方法原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
对符合《人体生物等效性豁免指导原则》的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价，其它品种则要进行生物等效性试验。
对于无参比制剂的，要开展临床有效性试验研究。
口服固体制剂溶出曲线的测定能表明药品的质量特性，是体内生物等效性试验研究的参考。
原则上，应先开展溶出曲线的研究，可提高体内生物等效性试验的成功率，也为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据，为上市后药品监督检查提供重要技术指标。
开展生物等效性试验，应根据《化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》进行试验研究。
对于无参比制剂的需要按照药审中心制订的《临床有效性试验指导原则》进行临床有效性试验。
对于未改变处方、工艺的需要进行临床试验的，可考虑采用备案的原则，备案后企业可按照有关技术要求，开展相应的临床试验。
仿制药一致性评价_工作的思考与建议
理
协
会 仿 制
分析试验研究
• 建立FDA推荐的 溶出方法试验 • 测试开发的样品
质
中
国
医
药
制备小批量样品
药
分
会
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中试生产车间
C Q A P
• 用于生产生物等效性预试验研究的样品
中
国
医
• 与 生产车间 相区别
药
质
• 用于生产申报ANDA工艺验证的样品
量
管
• 用于生产申报ANDA的稳定性样品
理
协
• 用于生产申报生物等效性试验研究的样品
会
1938-1962年批准上市药品的特点
C Q A P
对1938-1962年批准的3443个药品进行有效性评价。
b) 药品申报方额外收集的有效性数据
中
d) 课题组收集的科学文献
8
国
c) FDA存档的资料
医
药
质
a) 药品申报方提交的简要资料
量
• 每个课题小组从如下4个来源评估这项药品是否有效
管
理
• 参与该项研究人员有180名（30个小组，每组6个人）
药
质
量
度和程度一样
管
理
品口服后到达药物治疗靶点的速
协
分
会
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新药临床药效学与生物等效性
C Q A P
中
国
医
药
质
量
管
理
协
会 仿 制
药
分
会
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FDA生物等效性豁免的产品
C Q A P
1. 液体制剂 （静脉注射液, 口服液等）
中
国
对国家仿制药质量一致性评价技术要点
随着医疗技术的不断发展，仿制药在临床治疗中占据越来越重要的地位。但由 于仿制药的质量参差不齐，对仿制药的质量进行一致性评价成为迫切需求。
重要性
仿制药质量一致性评价对于保障患者用药安全、提高医疗质量具有重要意义， 同时也有助于推动我国制药行业的健康发展。
仿制药质量一致性评价的目标和意义
目标
通过对仿制药的质量进行全面、客观、科学的评价，确保仿 制药在安全性、有效性、质量可控性等方面与原研药一致。
评价标准与流程
介绍仿制药质量一致性评 价的标准、流程和方法， 包括药学研究、生物等效 性试验等。
仿制药质量一致性评价的实践案例
案例选择
选择具有代表性的仿制药 品种，介绍其生产工艺、 质量控制等方面的信息。
案例分析
对所选仿制药品种进行质 量一致性评价，分析评价 结果，并与原研药进行对 比。
案例总结
总结实践案例的经验教训， 提出改进建议和优化措施。
REPORTING
动全球药品质量的提升。
提升评价能力
加强仿制药质量一致性评价的技术 研发和人才培养，提升评价能力和 水平，为仿制药的质量保障提供有 力支撑。
促进产业发展
通过仿制药质量一致性评价的实施， 促进我国仿制药产业的健康发展， 提高仿制药的质量水平和市场竞争 力。
2023
THANKS
感谢观看
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意义
为患者提供安全、有效的药物治疗，提高医疗质量和治疗效 果；促进仿制药行业的规范化发展，提高仿制药企业的技术 水平和产品质量意识；增强我国仿制药产业的国际竞争力， 推动我国制药行业的发展。
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PART 02
仿制药质量一致性评价的 技术要点
REPORTING
仿制药质量一致性评价及有关建议
·专家论坛·仿制药质量一致性评价及有关建议黄仲义*李光慧（上海市静安区中心医院药物临床试验办公室 上海 200040）摘 要 仿制药与原研药的质量存在差异，美、日等发达国家很早就开始采取提高仿制药质量的管理措施。
我国由于历史原因，仿制药质量良莠不齐，而现下要求的一致性评价的目的正在于提高仿制药质量。
不过，仿制药质量一致性评价本身也存在局限性，如药学等效性研究中的未知的质量差异、稳定性差异、临床不确定性和生物等效性研究中的时间、样本量限制等。
建议在药学等效性研究中进一步包括质量标准和活性成分的晶型、粒度、杂质等主要药学指标的一致性比较，仿制药的稳定性和在临床疗效上的一致性也需有更多的数据来证明。
关键词仿制药 药品质量 一致性评价中图分类号：R927.11; R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533(2019)07-0003-03Suggestions on quality consistency evaluation for generic drugsHUANG Zhongyi*, LI Guanghui(the GCP Office, the Central Hospital of Jing’an District, Shanghai 200040, China)ABSTRACT The quality of generic drugs is not necessarily equal to that of the original drugs. Some management measures to improve drug quality have been long adopted in the developed countries such as the United States and Japan. However, the generic drugs in China vary in quality due to the use of different registered standards. The purpose of the ongoing quality consistency evaluation is to improve the quality of domestic generic drugs. Nonetheless, consistency evaluation itself has limitations such as unknown quality differences, stability differences and clinical uncertainty in pharmaceutical equivalence studies, and the limited time and sample size in bioequivalence studies. So, it is recommended to further include consistency evaluation of particular items such as the quality standard, the crystal form and the particle size of the active ingredient and the impurity content in the pharmaceutical equivalence study. And further data are needed to confirm the stability and therapeutic equivalence of the generic drugs.KEY WORDS generic drugs; drug quality; consistency evaluation2000年中国加入WTO后，我国仿制药生产也获得了高速发展，各种仿制药新产品纷纷问世。
仿制药研发中的几个关键问题-CDE张哲峰
仿制药研发中的几个关键问题张哲峰CDE化药药学二部仿制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。
按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。
医学专题仿制药一致性评价与药品注册
一.概念 二.仿制药质量一致性评价 三.仿制药注册流程 四.目前存在问题 五. 《药品注册管理办法》修正案 六.建议
一.概念
1.仿制药概念 2.中国仿制药定义 3.仿制药的特点 4.仿制药研发“金标准” 5.仿制药市场容量 6.全球仿制药产业的发展机遇 7.全球仿制药市场的发展趋 8.中国仿制药行业发展的机遇 9.中国仿制药存在问题
06-04) 6.国家食品药品监督管理局注册司关于征求《仿制药质量一致性评价工
作方案（征求意见稿）》意见的通知 (2012-11-22) 7.国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知
(2013-02-16) 8.国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评
价方法研究任务的通知 (2013-07-11)
行临床试验，临床试验的病例数至少为100对； （3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和
必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对； （4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注
射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数 至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1 和2的要求进行临床试验。 4.对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24 例。 需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至 少为100对。
严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产 质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。
严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理 规范认证体系。
严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医 疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用， 规范医生处方行为，切实减少不合理用药
省局仿制药一致性评价【02】——仿制药一致性评价的几个关键问题-张哲峰(博士)
原研产品-RLD 降血脂 片剂 包衣速释片，无刻痕 20mg 口服 Tmax\Cmax\AUC\T1/2
开发目标-QTPP 相同，参照RLD说明书 药学等效，相同剂型 速释设计，相同标签要求 药学等效，相同规格 药学等效，相同给药途径 BE要求，确保迅速起效
增溶剂、抗氧剂BHT、常规辅料 相同相近
已知杂质A、B、C、D、F， 未知单一杂质，杂质总量 标准：40min，85%（方法、转 溶出度 速、介质） 含量均匀度 符合要求 水分 2.0% 含量测定 95.0%-110.0% 稳定性 避光，密闭，室温24℃,有效期 有效期 36个月 包装材料 高密度聚乙烯瓶（带干燥剂） 有关物质
6
研发与评价重心的战略转移 质量检测 产品
与标准
与工艺
不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。 对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。
明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量 理解工艺变异的主要来源并加以控制„
质量控制不是孤立模块，将质量控制和风险管理结合到对产品和工
预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统； 剂量规格； 容器密闭系统； 影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）； 药品有效期及效期内的质量属性（如：有关物质，含量和 稳性）； —ICH Q8
仿制药QTPP 基于对原研产品的分析认识。
物质基础一致、质量特征等同、 生物等效 药品质量、安全性和有效性
调释给药系统—缓释、迟释、定位释放等 靶向给药系统—脂质体、微球、微囊等 脉冲自动调控式给药系统
关键辅料的选择与制剂效能
典型案例—问题：某口服缓释片，根据RLD说明书中处方信息 采用羟丙甲纤维素为缓释材料，体外释放曲线不一致。
国家仿制药一致性评价政策对药品生产企业的影响及应对措施
国家仿制药一致性评价政策对药品生产企业的影响及应对措施仿制药一致性评价就是要让上市仿制药的质量达到原研和国际公认产品的水平，是我国医药产业供给侧改革新的突破口，事关人民群众身体健康和健康中国建设。
要加强宣传，发动全省药品生产企业积极主动、自觉自愿参加；要周密组织，加大培训力度和规模；要摸清底数，一企一策，有针对性地采取帮扶措施；要敢于创新，突破瓶颈，为企业搭建政产学研合作平台，提高研发能力和产品质量，力争达到优势互补，合力攻关，资源共享，节支减耗，有保有压，提高效率的效果。
【Abstract】Generics consistency evaluation is to make the quality of generic drugs in the market to be achieved the level of the original research and internationally recognized products. It is a new breakthrough in the supply-side reform of China’s pharmaceutical indus try，which is concerned with the health of the people and the construction of healthy China. We should strengthen the propaganda to launch the drugs production enterprise initiative and willing to participate in；carefully organize and increase the intensity and scale of training；and understand the base number，an enterprise corresponds to a countermeasure，targeted to take the helpfull measures. And we must dare to innovation，break through the bottleneck，build the platform of political- industry-university-institute cooperation for the enterprise，improve the research and development ability and the quality of products，strive to achieve the effect of complementing each other’s advantages，tackling key problems together，resource sharing，saving and reducing consumption，maintaining pressure，and improving the efficiency.标签：仿制药一致性；评价；政策；激励措施1 引言药品通常分为创新药和仿制药兩个层级。
仿制药一致性评价须“刮骨疗伤”
仿制药一致性评价须“刮骨疗伤”作者：yangyp 来源：本站原创点击数：27 更新时间：2014-10-8 14:11:32[关键字]：仿制药健康网讯：如今，仿制药质量一致性评价正陷入尴尬之境，一面肩负着撬动制药产业品质整体升级的各界热望，一面却在推行实施过程中步履维艰。
与国情特殊、工作任务繁重相比，研究机构、制药行业技术能力的整体欠账，以及相关配套政策实施前景的不明朗，是此项工作最难趟出的泥淖。
在近日召开的卫生政策上海圆桌会议上，中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问金少鸿提出，要顺利推进仿制药质量一致性评价，企业必须“刮骨疗伤”，进行彻底的自我评价和自我改进，同时建立起与临床密切联系的信息体系以及与监管部门沟通的畅通渠道。
研究方法因药而异根据《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，基本药物目录中的口服固体制剂将作为第一批“过堂”品种，在2015年前完成一致性评价。
针对这类药品，金少鸿认为，除对溶出度进行详细比较外，还应考虑粒度分布、功能性辅料（要排除禁用的有毒塑化剂）、包衣过程中残留的有机溶剂、含量均匀度、杂质谱、与包装材料的相容性、储存条件、胶囊壳中的重金属残留等与疗效相关的因素。
具体来讲，对于酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片等第一批公布的拟评价品种，有业内专家指出，其均为极快速释放制剂，即便仿制药产品的溶出曲线与原研药不一致，只要稍作配方调整或工艺修改便可改进。
相比之下，难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、治疗窗狭窄药物制剂、pH值依赖型制剂研究难度较大，相关企业对决定制剂品质的各要素都要进行深入研究。
对于一致性评价第二梯队的注射剂品种，金少鸿建议，在设计大容量注射液和小水针的方案时，应根据品种的特点，重点选定不溶性微粒、有机杂质谱、残留重金属离子、抗氧剂、助溶剂等某一个或几个项目，与原研品或对照药进行一致性比较，找到差异所在。
除上述项目，注射用粉针的评价方案还可增加对溶解速率、晶型、成盐程度、储存温度与原研产品的对比。
药物一致性评价中常见问题及对策分析
DOI：10.11655/zgywylc2018.07.025基金项目：山西省软科学研究（2017041038-1）作者单位：030001太原，山西医科大学基础医学院药理教研室山西医科大学第一医院药物试验机构通信作者：闫欣，Email：xinyan6712@.·临床药学·药物一致性评价中常见问题及对策分析李芳闫欣刘中国宋宜来目前由国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）针对于我国仿制药市场的实际情况而制定的一致性评价正在如期开展。
这对于国内药企来说是机遇与挑战并存，如何快速有效地完成一致性评价，证实仿制药与原研药的疗效与安全性一致，在一定程度上也可以更科学直观地向国内患者表明国内仿制药的治疗疗效并不劣于进口的原研药物，进而可以扩大我国仿制药的医疗市场，降低患者的医疗费用，降低我国人民的医疗成本，打破以往国外药企原研药以疗效占据优势的局面，促进我国仿制药市场合理有序的发展。
仿制药一致性评价包括临床前研究与临床评价，其中临床前研究包括特殊杂质、溶出度、晶型和含量测定等，而临床评价是药物上市前最后也是最关键的一步，其持续周期长、花费巨大，所以各个药企对于即将进入临床试验的试验新药都会进行详细、合理和科学的评估，进行风险效益学评价，对研究方案、统计方案等进行一次次的完善，以确保新药安全性验证与疗效达到预期目标，确保企业效益与社会效益并行。
在我国，无论临床医生、临床药师或患者都会发现国产的仿制药其疗效没有进口的原研药治疗效果好。
药物一致性评价是仿制药疗效评价的重中之重，也是目前打破进口原研药物垄断，降低医疗成本，深化我国医疗体制改革的重要举措之一。
这是任何一个仿制药大国都会经历的特殊时期，日本作为仿制药大国，也曾经历过这样的一个特殊时期，并于1967年开始，一共进行了三次再评价［1］，所以仿制药一致性评价是我国医药发展的至关重要的决策之一，对我国的医疗事业的发展将产生重要而深刻的影响，同时也借机督促制药企业更好地发展。
对药品注册中对照品(标准品)有关技术要求的几点思考
对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几点思考审评三部张哲峰摘要：本文说明了标准品（对照品）在药品研发中的重要性，并对其标定工作初步提出一些观点，以期与业界同仁一起探讨、交流；并希望在药品研发过程中，研制单位应注意及时与中检所联系制备与标定事宜，以保证研发工作的连续性。
标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。
但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。
《药品注册管理办法》附件二对申报资料项目11明确规定“提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”。
但目的申报资料中，此部分内容未得到足够重视，研究水平参差不齐，甚至忽视，为切实做好药品注册的整体评价工作，尤其临床前基础研究的整体评价，提出几点思考，希望与业界同仁一起探讨、交流。
1.所用对照品（标准品）中检所已经发放提供（可参阅中国药典2000年版二部附录ⅩⅤG），且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
仿制药一致性评价工作思考
2018年第17期广东化工第45卷总第379期 ·121 ·仿制药一致性评价工作思考吴瑞1，田真2，胡冬梅1，韩玉环1(1．山东药品食品职业学院，山东淄博255011；2．山东中医药大学，山东济南250014) [摘要]2012年国家明确提出把全面提高仿制药质量作为一项重要任务，随后陆续出台了各种政策指导原则等，企业2015年之后着手进行一致性评价药学研究。
本文主要介绍了一致性评价的研究内容及研究方法，并对企业在一致性评价研究工作中遇到的问题提出了思考。
[关键词]仿制药；一致性评价；药学研究；思考[中图分类号]R-1 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2018)17-0121-02Thoughts on the Evaluation of Generic Drug ConsistencyWu Rui1, Tian Zhen2, Hu Dongmei1, Han Yuhuan1(1. Shandong Drug And Food V ocational College, Zibo 255011；2. Shandong University Of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China)Abstract: In 2012 the government made improving generic drugs quality a priority and provided various policy guidelines. From 2015 pharmaceutical industry started study of generic drugs consistency. This article mainly introduced the content and methods of the study of generic drugs consistency and provided some thoughts on issues that occurred in the evaluation of generic drugs consistency.Keywords: generic drugs；evaluation of consistency；pharmaceutical research；thoughts1 国家政策《国家药品安全“十二五” 规划》(国发［2012］5号)[1]明确提出把全面提高仿制药质量作为一项重要任务，国家食品药品监督管理局已下发《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》(国食药监注［2013］34号)[2]，提出开展仿制药质量一致性评价工作的具体要求。
仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
• ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分 力的溶出度检测条件。
• ---如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反， 则采用自制小试样品进行筛选研究，参比制剂确认。
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充申请模式，转变为以“临床效果一致”为终 点的科学模式！
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发 公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成，BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件” 的新药开发模式，导致整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药学”！难以胜任现行新的 研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的 研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
---制剂研究时药审中心建议尽可能从原料药企业获得合成路线、起始物料及中间体，特别是粗品（多批次），以 证明各国药典标准、或建立的有关物质方法的适用性。
•
案例：苯磺酸氨氯地平片的杂质控制
• 原研药为辉瑞的络活喜片，处方组成为微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁；但国外有4种不同的处 方组成，其中一种处方组成中含有乳糖，而氨氯地平中的伯胺基与乳糖可以发生美拉德（Maillard）缩合反应，乳糖 中的杂质微量葡萄糖也同样有此反应。
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12
原料药属性 药品质量属性/ 生产工艺
质量风险评估 溶解度-pH相关？ 不同晶型的有关物质水平？ 不同晶型的溶解度？ 粒度对混悬型注射剂等药物释放的影响 粒度对含量均匀度（如特殊注射剂）的影响 固态/液态下的稳定性 原辅料相容性
溶解度 晶型 粒度 稳定性
澄明度 有关物质 溶解度 释放度 含量均匀度 含量 有关物质
分析说明与生产及制剂性能相关的关键理化特性 —晶型 —溶解性与pKa：不同pH、溶剂；生物药剂学分类（BCS） —粒度分布 与制剂工艺/溶出行为/生物利用度进行批汇总分析 —吸湿性
25
API粒度的考察与控制
研 究 类 型 PK PK PK PK 临 床 临 床 PK PK 制剂 批号 格列 苯脲 批号
增溶剂、抗氧剂BHT、常规辅料 相同相近
已知杂质A、B、C、D、F， 未知单一杂质，杂质总量 标准：40min，85%（方法、转 溶出度 速、介质） 含量均匀度 符合要求 水分 2.0% 含量测定 95.0%-110.0% 稳定性 避光，密闭，室温24℃,有效期 有效期 36个月 包装材料 高密度聚乙烯瓶（带干燥剂）
相同的活性成分、适应症、剂型、规格、给药途径； 生物等效； 质量符合相同的要求； 同样严格的GMP标准、质量保证体系。
基本策略—比较的路径，桥接的策略
不必重复原研药获批之前的动物试验和临床研究 通过证明和原研药物质一致、生物等效、质量体系保障有效，
实现临床可替代。
13
口服固体制剂仿制药研发的一般流程
从已确定的QTPP出发， 鉴定CQAs， 进而进行风险评估， 建立控制策略。
18
9
启动
先前知识
列出所有 质量属性
QTPP
否
不是CQA
从患者角度 判断是否为CQA
是
不确定
进一步研究
产品CQA
否 是
无需风险评估 和实验研究
是否受物料或 工艺影响
需风险评估和 实验研究
产品CQA分析确认决策树
产品属性 适应症 剂型 性状 规格 给药方式 药动学 处方组成 有关物质
D(v,0.10) D(v,0.50) D(v,0.90)
粒度
粒径 标准 不符 不符 不符 不符 符合 符合
45min内释放 度％ 49.8（不合 格） 49.8（不合 格） 61.5（不合 格） 79.4 74.9 66.9 75.7 81.3
与 Daonil 的生物 等效性 不等效 不等效 不等效 等效 等效 等效 等效 等效
• 构建的质量保障体系能否有效保障这种一致？
二、一致性评价的关键环节
◎ QTPP/CQA—目标确立 ◎ CMA—物料控制、源头控制 ◎ CPP—生产工艺、过程控制 ◎ CAA—质量论证、终端控制
14
8
基于QbD的药品研发要素
制剂研发—Q8
确定QTPP 确定产品CQA 联系物料属性、工艺参数与产品CQA的风险评估 设计空间 控制策略 产品生命周期管理和持续改进
23
1、分析可能影响制剂CQA和生产工艺的API属性
处方前研究
API 物 理性质
溶解度 多晶型 吸湿性 物理稳定性 粒径大小与分布 晶体形状 其他
API化
学性质
pKa 化学稳定性 （固，液态， pH）
API 生 物药剂
通透性 油水分配系数 生物利用度
光稳定性 氧化稳定性 其他
其他与所选剂型种 类相关的因素
仿制药一致性评价的几个关键问题
—基于QbD的基本思路与策略
张哲峰 博士
pychx2015@ 北京培优创新医药生物发展中心 科学总监 首席咨询师
课程结构
前言—仿制研发的基本思路与策略
一致性评价的关键环节
◎ ◎ ◎ ◎ QTPP/CQA—研发目标 CMA—物料控制、源头控制 CPP—生产工艺、过程控制 CAA—质量论证、终端控制
原研产品-RLD 降血脂 片剂 包衣速释片，无刻痕 20mg 口服 Tmax\Cmax\AUC\T1/2
开发目标-QTPP 相同，参照RLD说明书 药学等效，相同剂型 速释设计，相同标签要求 药学等效，相同规格 药学等效，相同给药途径 BE要求，确保迅速起效 同RLD，特定杂质、非特 定杂质、总杂质 同RLD，四种介质、标准 介质 符合要求 符合要求 95.0%-110.0% 30±2℃/RH65%±5%，至 少24个月。有效期≥RLD 同RLD 20
辅料影响制剂生产、效能和安全性
工艺过程 粘合剂、 润滑剂、助流剂 „ 制剂效能 崩解剂、 增溶剂、高分子阻滞剂、包衣材料、吸
收促进剂
制剂安全性 辅料功效（防腐、抗氧化„）、辅料杂质、药
物-辅料不兼容、辅料本安全性„
• • •
制剂质量与稳定性 氧化、水解、异构化„ 新型给药系统(DDS)的效能越来越依赖关键辅料的作用
调释给药系统—缓释、迟释、定位释放等 靶向给药系统—脂质体、微球、微囊等 脉冲自动调控式给药系统
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关键辅料的选择与制剂效能
典型案例—问题：某口服缓释片，根据RLD说明书中处方信息
采用羟丙甲纤维素为缓释材料，体外释放曲线不一致。
调研分析：骨架缓释材料羟丙甲纤维素有多种类型，分子量范 围及粘度不同对本品API的缓释效果不同。考察表明，研发 所用羟丙甲纤维素 K40M可减缓整条释放曲线，而羟丙甲纤 维素 E50则减缓前期释放并加快后期释放，本品API在下消 化道吸收，RLD缓释材料特性类似E50。 问题解决：经进一步筛选不同供应商的E50，确定了合适的分 子量分布及黏度控制范围，制定控制策略，确保释药行为与 RLD的一致，并BE一致。
一致性评价中辅料选用的基本考虑
仿制药处方与原研产品“相同相近”的原则，也应进行原辅料相 容性试验
辅料来源，
批间差异 辅料作用与化学功能基团 辅料杂质（重金属/催化剂）与API或其他辅料的影响 „
要根据API及工艺特点选择合适的辅料，并进行原辅料相溶性试验
首次在指导原则中提出QbD理念，通过有效的产品和工艺 的理解、认知和设计，达到并保证产品质量和性能。 控制策略包括：对物料属性、工艺类型、工艺过程、成品 质量的控制。
关键环节之一：产品开发目标
QTPP是药品质量属性的前瞻性总结，源于临床的开发目 标—具备这些属性，才能确保预期的产品质量，并最终保 证其安全性和有效性：
10
关键问题
1、RLD背景调研及产品设计相关信息的把握得是否精 准、透彻？
组成、产品构造以及说明书之外的信息 实际产品的解剖、分析 阿奇霉素缓释干混悬剂
2、CQAs是否全部涵盖了产品的关键质量属性？
CQA的确定取决于超出后对安全有效性影响的程度和不确定性 CQA不同于质量标准，可能是终产品的，也可能是中间体的
3、CQAs的确定始于研发早期，持续性，随着对产品 和工艺的认识加深而不断更新。 4、剂型、规格的合理性
按目前要求重新审视
关键环节之二：物料选择与控制
基本程序：
—ICH Q8
22
11
研发思路：
分析与制剂生产及制剂性能相关的API关键理化特性（ 如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。 关键辅料及CMA的分析与确定 原料药和辅料等的相容性试验 关键辅料对制剂性能影响的考察 确定CMA，建立CMA与产品CQA之间的关联 建立物料方面的控制策略
艺的深刻理解中，促进产品和工艺的评估、控制和持续改进。
7
仿制药研发和评价的基本逻辑路径
4
仿制与创新：
创新－解决尚没有满意解决的临床需要(Meet Unmet Medical Needs)：患者获益的重要性 仿制－设计并生产出与原创药具有“临床可 替代性”的药品
总体要求：
创新
疗效更好/安全性更好 更方便（提高顺应性） 新的作用机制：新的可 能获益人群 „„
处方前工作 处方工艺 制剂基本特性 溶出度/释放度 初步稳定性
BE研究
等效
不等效
确定处方工艺，建立质控体系，获得进一步稳定性数据
14
注册上市
7
一致性评价的重点关注：
与RLD的“一致性”及其保障体系
“一致性”的论证与验证
• 原研药的QTPP，尤其CQAs包括哪些？
• 仿制药与原研药CQAs是否一致？ • 从哪些角度论证、验证了这种一致性？ “一致性”的保障体系 • 决定产品CQAs的关键工艺要素（CPP、CMA等）包括哪些？ • 如何从关键工艺要素、标准控制等确保与原研药一致？ • 如何在产品贮藏过程中保持这种一致？
6
3
研发与评价重心的战略转移 质量检测 与标准 产品 与工艺
不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。 对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。
明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量 理解工艺变异的主要来源并加以控制„
质量控制不是孤立模块，将质量控制和风险管理结合到对产品和工
预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统； 剂量规格； 容器密闭系统； 影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）； 药品有效期及效期内的质量属性（如：有关物质，含量和 稳性）； —ICH Q8
仿制药QTPP 基于对原研产品的分析认识。
物质基础一致、质量特征等同、 生物等效 药品质量、安全性和有效性
仿制
物质基础一致性 质量特征等同性 质量体系确保“一致”与 “等同” 临床应用可替代性 ……
5
研发特点：
思路设计
创新－假定某化合物针对某一适应症（或作用靶点） 是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证这个 假设；在验证过程中观察安全性和有效性问题；最终， 评估出所研制药物上市的获益/风险比。 仿制－研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础 和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性