心房颤动分子机制的研究现状

心房颤动分子机制的研究现状
心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）是最常见的心律失常。

在美国约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约40万[1]。

中国房颤患病率0.77％，标准化率为0.61％。

年龄分组显示患病率有随年龄增加的趋势，据此估计全国房颤患者在1 000万以上。

房颤主要是发生在有心血管疾病的老年人。

房颤的最重要也是危害最大的并发症之一是脑卒中，因此对房颤的研究显得尤为重要。

随着研究的深入，对与房颤有关的分子生物学机理的探索也逐步展开，从而可以从更深层次来把握其发生、发展和变化规律。

现就近年对房颤分子机制方面的进展做一综述。

1 结构重构及电重构
1.1 结构重构：Morillo等在1995年首先发现心房颤动时心房肌细胞超微结构的改变。

Morillo等在研究长期(6周)快速心房起搏致心房颤动的犬的动物模型时发现，心房肌细胞在光镜及电镜下均有明显改变，包括：心房肌细胞体积的增大、糖原储积、肌融解、连接蛋白表达改变、线粒体肿胀、肌浆网破裂以及细胞结构蛋白在数量和分布上的改变，最显著的是心房肌细胞体积的增大、糖原储积、肌融解，且这些改变具有分布上的异质性。

这种心房细胞结构的改变与慢性冬眠心室肌细胞相同，这种结构变化可以解释心房颤动转复窦性心律后的心房肌收缩功能抑制[2]。

Ausma等发现在羊的慢性房颤模型上这些结构改变是逐渐发展的，房颤1周后出现异染色质的重新分布，逐渐出现染色质的均匀分布，4周后肌节、糖原、线粒体、肌浆网同时受到影响。

肌浆网及收缩蛋白的丧失可对心房收缩力产生负性作用，导致心房发生顿抑[3]。

1.2 电重构：心脏电生理重构或离子重构的概念由Wijffels等于1995年首先提出。

Wijffels等在观察快速起搏导致心房颤动的动物模型时，发现随着心房颤动持续时间的延长，心房有效不应期逐渐缩短，动作电位时程缩短和传导速度减慢，心房颤动频率加快，频率适应性下降，易于诱发，即房颤致房颤现象(AF begets AF)，首次提出了心脏电重构的概念，并认为即使没有心脏器质性病变，仅心房颤动引起的电重构也能使心房颤动发作并持续[4]。

胞膜上的离子通道电流是心肌细胞动作电位的主要来源，膜的离子泵和离子交换电流是动作电位的次要来源。

研究表明参与动作电位形成的离子通道的缺陷与某些家族性室性心律失常相关。

1.2.1 心房肌细胞内钙超载：Leistad等诱发房颤25分钟后发现心房肌细胞内钙含量增加1倍[5]；Geotte等在快速起搏犬心房7小时后见线粒体肿胀，肌浆
网破裂等钙超载特征性改变，并认为电重构发生后数分钟或数小时出现的AERP 缩短与钙超载有关[6]。

1.2.2 Ca2＋转运调控异常：房颤可引起心房肌细胞内Ca2＋调控异常，同时钙通道的调控异常又可引起离子电流改变，从而引起动作电位时限以及心脏不应期的改变[7]。

Ca2＋的调控机制包括由肌浆网钙泵(Ca2＋-ATP酶)、钙泵调节蛋白(磷酸受纳蛋白)、兰尼碱受体(RyR)等，它们的主要作用是调控胞浆与肌浆网中钙的运输。

实验发现与窦性心律、持续6个月以内的房颤患者相比，持续时间>6个月的房颤患者心房组织肌浆网的Ca2+-ATP酶和兰尼碱受体的mRNA转录水平均明显降低(P0.05)[8]。

1.2.3 钙离子通道电流：心肌细胞内Ca2+的平衡取决于细胞膜的L型钙通道及肌浆网对Ca2+的释放和摄取。

钙电流是动作电位平台期的支撑电流，若钙离子通道下调，ICa内流减少，必然会使动作电位时限缩短，相应的有效不应期也缩短，使心房肌易于接受高频冲动以及心房内多源折返的建立，这是引起房颤的重要的电生理变化。

L型钙电流和瞬时外向钾电流的下调目前证实是电重构产生的重要离子机制，相应的离子通道编码基因mRNA表达水平改变，并认为是产生电重构中离子重构的分子基础。

实验研究表明，持续性房颤患者的离子通道在mRNA表达水平明显减少，L型钙通道的mRNA下调了57％，蛋白表达下调了43％，而阵发性房颤患者无此变化；但阵发性房颤患者和持续性房颤患者的L 型钙通道在蛋白水平都有明显减少，而且研究中两种类型房颤患者心房的有效不应期都有了明显的缩短[9]。

1.2.4 钾离子通道电流：人体心肌细胞中含有丰富的钾离子通道，参与心肌细胞的整个复极过程，对心肌细胞静息电位的控制、动作电位时限以及细胞的起搏都很重要，包括Ito、Ikr、Iks、Ikl及IkAch、IkATP等。

研究发现持续性房颤患者心房肌细胞多种钾通道(KV4.3、KV1.5、HERG、MinK、Kir3.1)的mRNA 含量都明显减少，阵发性房颤患者心房肌细胞未出现基因水平的变化，但持续性房颤患者和阵发性房颤患者心房肌细胞的各种钾通道成份在蛋白水平都明显下降[10]。

许春萱等研究发现阵发性房颤、房颤持续时间≤6个月和＞6个月患者的心房细胞组织的电压依赖kv4.3钾通道α亚基（VDkV4．3α）蛋白表达明显低于窦性心律组，且mRNA水平也明显低于窦性心律组[11]。

1.2.5 钠离子通道电流：钠离子通道电流（INa）是形成动作电位的主要成份，INa 的减少会使动作电位幅度降低，时限延长，同时可使心房内传导速度减慢，这种波长缩短和传导速度的减低可能会更有利于多环折返的形成。

心房快速起搏可引起心房细胞的INa时间相关的电流密度下降。

在对犬进行的实验研究中发现，快速起搏7天的实验组中钠通道α亚单位的mRNA成分下降约18％，但差异无统计学意义；快速起搏42天的实验组中钠通道α亚单位的mRNA成份下降约42％，对Na+/Ca2+交换通道无影响，蛋白印迹实验也得到了同样的情况[12]。

2 致病基因
2.1 家族性房颤：1997年Brugada等首次利用微卫星(microsatellite)标记对3个西班牙家族性房颤家系进行房颤基因连锁分析，他们首先对1个典型家系用300个微卫星进行全基因组筛查，然后以其他家系予以验证，将房颤致病基因定位于第十号染色体10q22～q24多态位点D10S1694～D10S1786间11.3 cm区域内。

随后又在其他两个家系进一步证实。

研究显示3个家族性房颤均呈现常染色体显性遗传，其初发年龄为2～32岁，表现为孤立性房颤[13]。

1999年Brugada 等已完成了32个房颤家系的表型鉴定，将房颤基因定位缩小到0.5 cm范围内，以便进行定位克隆，并在此区域发现2个在心脏表达的基因，正在进行测序和突变位点检测。

这些房颤家系的的分析结果表明，孤立性房颤有可能是一个多基因遗传病[14]。

陈义汉等于2003年首次在一房颤家系中确认位于第十一号染色体末端1lp15.5的KCNQ1为致病基因，该中国人家系也呈常染色体显性遗传，诊断房颤时的年龄为6～69岁，平均24岁。

KCNQ1编码电压门控钾通道的α亚基，与KCNE1编码的β亚基共同介导缓慢型延迟整流钾流（Iks），为心肌细胞复极的主要电流之一。

已经明确该基因突变后可致通道功能受损，心肌细胞复极延长，从而引起长QT综合征5型。

但在这个房颤家系中发现该基因的S140G突变引起通道功能增强，理论上这可使心肌细胞复极时间缩短，不应期因而缩短，折返波长(等于传导速度与不应期的乘积)也因此缩短，在一定的心房体积内可容纳更多的折返环，故房颤得以形成和维持，这正符合Moe的多子波折返学说。

并且有作者发现阻断快速型延迟整流钾流(IKs)的azimilide，其转复房颤的效果要优于阻断Ikr的dofetilid [15]。

通过对心房颤动家系的遗传连锁分析，陈义汉等首先把致病基因定位在11号染色体末端，然后运用生物信息学技术选择可疑的基因，并进行序列测定，在心脏钾离子通道基因KCNQ1中发现了一个改变氨基酸编码的点突变。

该突变将该基因的第四百一十八位腺嘌呤核甘酸变为鸟嘌呤核甘酸，将编码的离子通道的第一百四十位丝氨酸变为甘氨酸，与国外报道结论一致[16]。

Lai等对Ika钾通道进行了研究，探讨minK基因与房颤的关系。

若病人有1条和2条minK 38 G等位基因则发生房颤的机率分别为无此基因的2.16倍和
3.58倍[17]。

有研究发现定位于1Oq24的基因hKchIP2，实验中发现hKV
4.3/hKchIP2与天然的心外膜Ito1作用相似，因此认为KchIP2 是Ito1 的β亚单位，如果hKchIP2的基因表达受到影响，则会引起钾电导的改变，从而导致包括房颤在内的一些心脏疾病发生[18]。

Hanson等在研究中发现如果心肌肌钙蛋白T的基因的第十三个外显子离氨酸缺失可以导致家族扩张性心肌病，并会出现猝死、房颤等传导系统疾病[19]。

Garg等在研究人类家族性疾病时发现当Lamin A/C基因的一个外显子的R62G和R28W 发生错义突变时可引起心脏传导系统疾病，如房颤、房室传导缺陷等及心肌病[20]。

Go11ob等研究发现如果人类的AMPK的γ-2调控亚单位(PBKAG2)在DNA水平外显子发生错义突变时可导致诸如房颤在内的一系列心脏传导系统的异常[21]。

Ellinor等在对一个美国心房颤动家系进行连锁分析时，发现了一个新的心房颤动位点，位于6 号染色体6q14
～16D6S286～D6S1021间25cM 区域内。

该家系亦为常染色体显性遗传[22]。

由此可见，心房颤动可能与多个基因有关。

2.2 遗传易感性：随着对人类基因组学的研究深入，逐渐认识到基因多态性与疾病的关系。

单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)是人类基因组DNA序列变异的主要形式，是决定人类疾病(尤其是多基因疾病)易感性和药物反应性差异的核心信息，这在房颤中也有体现。

血管紧张素醛固酮系统(RAS)基因多态性与非家族性器质性房颤相关。

尽管心房形态结构正常，小鼠KCNQ1基因的配子体KCNE1缺失可自发房颤。

KCNE1基因缺失的小鼠意外地导致心房肌细胞外向电流的增加，动作电位时程缩短，增加房颤的易感性[23]。

目前对房颤患者治疗方法在不断提高，新的药物、手术方式，尤其是导管射频消融等方式，但效果仍不太理想。

随着对房颤研究的深入，特别是人类基因组计划的推进，将加快房颤致病基因的分离和克隆，对房颤引起的基因表达特别是离子通道基因表达的改变、心肌结构的异常，其发生、发展及演变过程会被更全面地掌握和利用，从而对临床治疗作出指导。

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收稿日期：2007-03。