增殖凋亡异常与疾病201310
细胞增殖和凋亡异常与疾病
41
人民卫生出版社
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
人民卫生出版社
42
调控细胞周期与疾病的防治
合理利用增殖相关信号 单抗→EGF↓→乳腺癌增殖↓ NGF→神经细胞增殖↑
调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性 转染基因→ cyclin/CDK表达和活性↑
细胞增殖过度与疾病
增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、 类风湿性关节炎
细胞增殖过度与肿瘤
✓ Cyclin增多：cyclin D、E ↑ 乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌 机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位
38
人民卫生出版社
细胞增殖过度与疾病
细胞增殖过度与肿瘤
✓ CDK增多：CDK1、2、4、6↑ ✓ CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip↓（p16/p21/
病理生理学
1
病理生理学
（Pathophysiology）
第十一章 细胞增殖和 凋亡异常与疾病
人民卫生出版社
2
增殖
分化
细胞
凋亡
3
第一节 细胞增殖异常与疾病
4
人民卫生出版社
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
5
人民卫生出版社
细胞增殖
【细胞增殖】
细胞凋亡概述
人民卫生出版社
48
二. 概念
细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致 的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死 亡过程。
细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是
细胞增殖和凋亡异常与疾病
★细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（1972-
1987）
形态学特征
染色体DNA的降解
内源性核酸内切酶 死亡受钙体离介子导浓的度凋的亡升通高路 ★细相胞关凋基亡因的及分调子控生物学线研粒究体阶介段导，的最凋近亡几通年路
细胞凋亡的信号转导
★细胞凋亡的临床应用基础研究阶段
悉尼·布雷诺尔
罗伯特·霍维茨
4 形态变化 细胞肿胀、细胞结构全面 溶解破坏
5 DNA电泳 弥散性降解， 电泳呈均一DNA片段
6 炎症反应 溶酶体破裂、 局部炎症反应
7 凋亡小体 无
8 基因调控 无
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
主动过程，有新蛋白合成、 耗能 细胞皱缩，核固缩， 细胞器结构完整 DNA片段化， 电泳呈“梯状”条带 溶酶体相对完整、 局部无炎症反应 有
FADD
Pro-caspase-8
DD DED
Caspase-8
caspase-10 Pro-caspase-3
细 胞 凋 亡 Caspase-3
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
②线粒体介导的凋亡通路
➢ 由死亡受体非依赖的凋亡诱导信号启动 ➢ 线粒体途径是众多细胞凋亡信号转导途径中最重
抑制性因素
GC
细胞因子：IL-淋2，巴细神胞经凋生亡长因子 某些激素：ACTH,睾酮，雌激素 某些二价金属阳离子、药物
2 细胞凋亡的调控
2.1 信号 2.2 信号转导通路 2.3 酶 2.4 基因
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
细胞凋亡的异常与人类疾病的关系
细胞凋亡的异常与人类疾病的关系细胞是构成生命体的基本单位，细胞的正常分裂是生物体发育、生长和维持生命的基础。
但是，在某些情况下，除了细胞分裂，细胞的死亡也显得非常重要。
细胞死亡的重要方式之一是细胞凋亡，这是一种程序性的细胞死亡，与病理性细胞死亡不同。
正常的细胞凋亡有助于保持机体的正常细胞数量和种类，遗传物质的正常传递，以及维持组织和器官的稳态。
然而，细胞凋亡也可能失控，从而导致人类疾病的出现。
下面就让我们看一下细胞凋亡异常是如何与人类疾病相关的。
1. 细胞凋亡异常与肿瘤的关系肿瘤是由异常细胞不受正常调控而无限增殖形成的。
除了异常增殖外，肿瘤还具有抵制细胞凋亡的能力。
一些研究表明，一些关键的细胞凋亡调控分子在多种肿瘤中出现异常。
例如，BCL-2蛋白可以抑制细胞凋亡，而在大多数肿瘤中BCL-2的表达水平显著升高。
此外，一些致癌因子如MYC和TP53也可以通过调控与细胞凋亡有关的基因表达来促进肿瘤的发生。
2. 细胞凋亡异常与自身免疫性疾病的关系自身免疫性疾病是一类由机体自身免疫反应引起的，主要包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。
研究表明，细胞凋亡在自身免疫性疾病的发生中起着重要作用。
一些自身抗体和细胞因子被发现与抗原处理和细胞凋亡过程中有关的蛋白质结合。
例如，在类风湿性关节炎中，细胞凋亡促进蛋白因子Fas（APO-1/CD95）的异常表达与疾病有关。
3. 细胞凋亡异常与神经性疾病的关系许多神经性疾病都与细胞凋亡异常有关，如帕金森病、阿尔兹海默病等。
在这些疾病中，神经细胞凋亡的速度明显增加，使得神经细胞的死亡数量超过了正常代谢要求。
一些研究表明，可以通过调节细胞凋亡的过程来预防神经性疾病的发生。
阿尔兹海默病的主要发病机制是神经元凋亡不足所引起的神经元积累。
4. 细胞凋亡异常与心血管疾病的关系心血管疾病在细胞凋亡异常方面也有所表现。
心肌细胞凋亡可能与心肌抗凋亡相关蛋白的下调有关。
一些有证据表明，心肌细胞的死亡是由于缺氧、微循环障碍或自由基介导的细胞凋亡的异常，这些因素可以增加心血管疾病的风险。
细胞增殖和凋亡异常与疾病
Bcl-2
MPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△m↓ Caspase抑制剂
Cyt.c +
Apaf-1 ATP
AIF
apoptosome Cyt.c Apaf-1活化
Cyt.c Apaf-1活化
CARD
caspase-independent apoptosis
Caspase-9 Pro-Caspase-3
细胞凋亡与坏死的区别★
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
主动过程，有新蛋白合成， 耗能 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩 溶酶体相对完整 局部无炎症反应
弥散性降解 电泳呈均一DNA片状 无
无
DNA片段化（180-200bp） 电泳呈“梯”状条带 有
有
———————————————————
1.死亡受体介导的调亡通路
■死亡受体
TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等
是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。
■通路（pathway）
2、线粒体介导的凋亡通路
二、细胞凋亡的过程与调控
1、凋亡信号
2、凋亡信号转导
3、凋亡相关基因激活
4、细胞凋亡的执行（酶）
3、凋亡相关基因激活
CD4+cell
㈢细胞凋亡不足与过度共存
• 动脉粥样硬化 ( atherosclerosis, AS )：
oxLDL ↑ 活化血小板 ↑ Ang II 高血压
内皮凋亡↑ 平滑肌凋亡不足 （增殖↑>凋亡↑ ）
内皮屏障↓
细胞凋亡异常与常见疾病
一 二 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的过程与调控
目录
三
四
细胞凋亡调控异常与疾病
2细胞增殖、凋亡异常与疾病
第二章疾病的细胞机制细胞是人体的基本单位，也是遗传的基本单位，细胞的健康和功能正常也是生命所系。
目前，大家都认为在临床上许多疾病的发生与细胞损伤有密切的关系。
因为，病因作用于机体后，总会通过不同的途径造成细胞损伤，从而引起疾病的发生。
细胞的损伤可以分为两类型：①细胞直接损伤导致疾病的发生；②细胞间接损伤推动疾病的发生、发展。
两者是有区别的。
所谓疾病的细胞机制在很大程度上是探讨造成细胞损伤的原因和细胞损伤后引起疾病发生的机制。
尤其是细胞的直接损伤，当然也包括细胞的生物信号失控导致的细胞增殖、分化和凋亡的异常。
（1）细胞直接损伤原因：有理化因素（外力、高温、低氧、氰化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、疟原虫）等对细胞造成直接损伤。
另外，细胞自身的增殖、分化、调亡的异常也是细胞损伤的重要原因。
（2）细胞间接损伤原因：主要是指在疾病的发生发展过程中造成细胞的损伤。
例如，CO中毒、休克时有效循环血量不足和微循环障碍引起的组织细胞的缺氧和代谢异常等造成细胞间接损伤，细胞的间接损伤反过来又推动疾病的发展和转归。
细胞的不同部位损伤或功能异常可以引起不同的疾病或病理变化。
例如：细胞膜损伤，如膜上粘连蛋白缺失在肿瘤细胞易导致瘤细胞脱落和转移；膜上胰岛素受体缺乏，引起细胞的糖代谢障碍，导致Ⅱ型糖尿病发生；内质网对缺陷蛋白降解障碍，就会导致海绵样脑病、克雅氏病（疯牛病）的发生。
另外，肌细胞线粒体异常可以引起线粒体肌病。
第一节细胞增殖分化异常与疾病一、概念1．细胞增殖（cell prolifeation）细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
2．细胞分化（cell differentiation）细胞分化是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。
增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中离不开增殖。
如果细胞增殖低下、分化不良可以导致组织器官发育不全；相反，增殖过度，分化不全就可能导致肿瘤发生。
病理生理学第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病试题和答案
的细胞凋亡特点?
C．细胞凋亡时胞膜及细胞器相对完整；细
A．缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞
胞坏死时细胞结构全面溶解
坏死为主
D．细胞凋亡过程中有新蛋白的合成；细胞
B．在梗死灶的中央以坏死为主，梗死灶的
坏死过程中无新蛋白的合成
周边以凋亡为主
E．细胞凋亡时局部无炎症反应；细胞坏死
C．轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血以
A．可逆性
B．阶段性
E．其活化需活化部位去磷酸化
C．检查点
D．单向性
7．不属于细胞周期素依赖性激酶抑制因子
E．受细胞微环境影响 3．细胞增殖周期的顺序依次是：
A．G1→M→G2→S B．G1→S→G2→M C．M→G1→G2→S D．S→G1→M→G2 E．M→S→G1→G2 4．有关 cyclin 的描述错误的是：
时局部有炎症反应
细胞坏死为主
D．急性缺血以细胞凋亡为主，慢性缺血以
细胞坏死为主
E．在一定时间范围内，缺血-再灌注损伤发
生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血严重
48．心肌缺血造成的细胞死亡形式，下列哪项
说法是正确的?
A．是坏死，有办法加以干预
B．是凋亡，有办法加以干预
C．是坏死，无办法加以干预
D．是凋亡，无办法加以干预
A．Fas 基因上调 B．感染细胞表达 gp120
A．NGF
B．EGF
C．TNF 分泌↑
C．Bcl-2
D．Bcl-XL
D．感染细胞表达 tat 蛋白
E．Bax
E．IL-2 分泌↑
39．凋亡双向调控基因是：
46．关于艾滋病发病过程中的细胞凋亡，下列
A．c-myc
B．Bcl-2
细胞增殖和凋亡在疾病发展中的作用研究
细胞增殖和凋亡在疾病发展中的作用研究细胞增殖和凋亡是细胞的两个基本生命过程，对于细胞的正常发育和繁殖都非常重要。
增殖是细胞数目的增加，而凋亡则是细胞数目减少，两者在人体健康和疾病的发展中扮演着重要的角色。
在正常的生理状态下，细胞增殖和凋亡是处于一种平衡状态的。
细胞增殖可以促进组织修复和更新，而凋亡则是保证旧细胞及时去除。
然而，当这个平衡被破坏时，就会出现一系列疾病。
一些疾病，如恶性肿瘤，是由于细胞过度增殖而导致的。
另一些疾病，如神经退行性疾病，是由于细胞凋亡不足或异常导致的。
细胞增殖的研究细胞增殖在肿瘤研究中被广泛研究。
肿瘤是一种由恶性细胞增殖导致的疾病，因此，了解细胞增殖是处理这种疾病的关键。
人们已经了解到许多有关细胞增殖的基本知识，这些知识可以帮助科学家探索新的处理方法。
在肿瘤细胞增殖方面，研究中主要关注的是肿瘤细胞的增殖速率以及分子机制。
许多基因和蛋白质被发现与细胞增殖紧密相关。
其中，细胞周期调控和DNA损伤修复机制是肿瘤细胞增殖的两个核心机制。
目前，许多研究正致力于寻找一些能够抑制肿瘤细胞增殖的方法。
例如，一些化学药物可以抑制DNA合成，从而抑制细胞增殖。
此外，新型治疗方法，如基因治疗和免疫治疗，也已经成为抑制肿瘤细胞增殖的研究热点。
细胞凋亡的研究细胞凋亡在许多疾病的发展中扮演着重要角色，特别是在神经退行性疾病中。
这些疾病包括老年痴呆、帕金森病和亨廷顿病等。
导致这些疾病的核心问题是受损神经元的凋亡，因此，了解细胞凋亡的机制和调控对于处理这些疾病非常重要。
细胞凋亡通常是由一些信号通路调节的。
一些蛋白质，如Bcl-2和Bax，是这些信号通路中的关键成员。
在神经退行性疾病中，一些基因突变和环境因素可以导致Bcl-2和Bax等蛋白质的表达改变，从而影响细胞凋亡。
与细胞增殖一样，目前正在开发新的处理方法以控制细胞凋亡。
特别是，在神经退行性疾病的研究中，许多实验药物被发现可以通过调节细胞凋亡保护神经元。
细胞增殖和凋亡异常与疾病
思考题 1、细胞凋亡的概念。细胞凋亡 的生理病理意义。 2、细胞凋亡的过程。 3、细胞凋亡的主要生物化学变化。 4、细胞凋亡的信号转导通路有哪些？ 5、细胞凋亡的执行者有哪些？ 6、促细胞凋亡和抑制细胞凋亡的基因有哪些？ 7、吞噬细胞对凋亡细胞识别的机制是什么？ 8、与细胞凋亡不足有关的疾病有哪些？ 9、与细胞凋亡过度有关的疾病有哪些？ 10、细胞凋亡不足与过度并存的疾病有哪些？
（3） Fas基因表达上调，使CD4＋细胞对Fas介导的细 胞凋亡敏感性增加，易发生凋亡
（4）T细胞激活 ，与凋亡有共同的信号传递系统，缺乏 足够的细胞生长因子时，引起凋亡
（5）细胞因子分泌，TNF，与TNF受体（死亡受体） 结合，启动凋亡，或产生氧自由基
（6）受感染的细胞产生Tat蛋白，透过细胞膜，使CD4+细胞 内氧自由基生成增多，增强Fas抗原表达，细胞对凋亡 的易感性升高
第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
本章主要讲授：
细胞凋亡的概念、意义、特点 细胞凋亡的调控：信号、转导、执行、
调控、吞噬 凋亡异常与疾病：不足、过度
第二节 细胞凋亡异常与疾病
一、细胞凋亡(apoptosis)的概述 • apo- 离开
ptosis 落下
概念： 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导
抗凋亡 促凋亡
Bcl-2，Bcl-XL Bax、Bak
BH3-only死亡蛋白
机制：
直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡 蛋白质 抑制促凋亡性调节蛋白 Bax,Bak的细胞毒作用 抑制caspases的激活 维持细胞钙稳态
2. P53
促凋亡
分 子
wt P53 突变P53
警 察
野生型p53基因编码的p53蛋白对细胞凋亡有促进作用。，该蛋白
细胞增殖分化凋亡异常与疾病(ppt)
Rb PEST
S
-
-
-
G1
-
-
-
G1,S,G2, M
-
CDK1,4,6 -
细胞增殖异常
●CDKs家族
CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK1~9。
【CDK1活化启动cell cycle】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin与CDK1结合、磷酸化
CDK1活化
CAK对CDK1活化部位的磷酸化
三大类：G1期、 S期、M期Cyclin
调节亚基
cyclin
CDK
催化亚基 Cyclin/CDK
细胞增殖异常
Cyclin 周期变化图
Cyclins A
B(B1,B2) C
D(D1-3) E F G H
Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
相关CDKs CDK1，CDK2 CDK1(cdc2) CDK8 CDK4(2,5,6) CDK2
Regulation of the cell cycle by intracellular signals
Regulation of the cell cycle by extracellular signals
1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ） 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
CDI可特异性抑制CDK的活性。
▲Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d
▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1
CDK2
【抑制途径】
▲ CDIs通过直接结合CDK-cyclin复
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【CDK1活化】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin与CDK1结合、磷酸化 CDK1活化 CAK对CDK1活化部位的磷酸化
Cell cycle
CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）
细胞增殖异常
CDK的灭活主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解
泛素
蛋白质
降解的蛋白质
M(mitotic phase)：有丝分裂期
分类
连续分裂细胞（周期细胞） 暂不分裂细胞（G0期细胞） 终末分化细胞
细胞周期的特点
v 单向性: G1S G2 M
v 阶段性: 各期细胞形态和代谢特点有明显差异。 v 检查点(check point)：决定细胞增殖分化趋向。 v 细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。
How dose DNA damage arrest the cell cycle in G1？
细胞增殖异常
2. 细胞外信号的调控 G1期存在一个“限定点”（restriction point）， 它决定细胞是否进入周期。 此“限定点”主要受细胞外信号的调控。
（EGF、IGF、IL） ■刺激信号（生长因子
表
人类肿瘤p53基因突变热点和频率
细胞增殖异常
肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肺癌 56 157，248，273 结肠癌 50 175，245，248，273 食道癌 45 不确定 卵巢癌 44 273 胰腺癌 44 273 皮肤癌 44 248、278 胃癌 41 不确定 头颈鳞癌 37 248 膀胱癌 34 280
细胞增殖和凋亡异常与疾病
Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease
目的与要求
► 掌握：细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡
的概念、细胞凋亡的生理和病理意义。 ► 熟悉：细胞周期的调控，细胞凋亡的过 程及调控、细胞凋亡与坏死的区别、细 胞凋亡的主要变化；细胞周期、细胞凋 亡调控异常与疾病发生的关系。 ► 了解：调控细胞周期、细胞凋亡在疾病 防治中的意义。
细胞周期是指分裂细胞从一次分裂结束到下一 次分裂结束所经历的过程或间隔时间。
一、细胞周期(cell cycle)的概述
分裂间期 分裂期
细胞周期
分期
间期
合成前期（G1期） 合成期（S期） 合成后期（G2期）
ห้องสมุดไป่ตู้
有丝分裂期（M期） 4 phases: G1(first gap phase)：DNA合成前期 S(synthetic phase): DNA复制 G2(second gap phase)：DNA合成后期
Checkpoint
DNA复制检查点 纺锤体组装检查点
【Check mechanism】
▲P53 ：能与DNA损伤部位结合的AMT
磷酸化P53，磷酸化的P53上调 p21Cipl基因的转 录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，
抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA
修复提供足够时间。
细胞增殖异常
■
G2/M 交界处失察
G2/M交界处
DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期
诱导修复基因转录 完成断裂的DNA修复
▲
失去G2/M检查点的阻滞作用
染色体发生重排、丢失
安吉丽娜· 朱莉已接受预防性的双乳腺切除术，以降低 患癌风险，因携带突变的BRCA1基因。
（二）细胞增殖缺陷
细胞增殖异常
第一节 细胞增殖异常与疾病
Abnormal Cell Proliferation and Diseases 【Cell Proliferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把 遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 一、细胞周期的概述
细胞周期的概念（ Concept and phases of Cell cycle）
▲染色体倒位
Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺激素启动子控制下
▲染色体易位
Cyclin D1蛋白合成↑
甲状旁腺腺癌
Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位
（p15:q13）
Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响
Cyclin D1表达↑
细胞增殖异常
▲基因突变
Cyclin D1 T286突变
15
二、细胞周期的调控
1. 细胞周期自身调控 2. 细胞外信号的调控
P21
CyclinB
Cdk1
生长因子
CyclinD1 1122 P16 P15 Cdk4,6 Bbmb P18 p19
CyclinA
1222 s Cdk2
G2
M
G1
Cdk2 P21/p27/57
CyclinE
细胞增殖异常
细胞周期的调控（Regulation of the cell cycle）
Li-Fraumeni癌症综合征患者常 发癌症部位及发生率
Bride with rare cancer gene opts for mastectomy after wedding
Joan Crossland ，She has inherited a rare genetic disorder, Li-Fraumeni syndrome, which means that she is susceptible to the same kind of cancers that claimed the lives of her mother and brother.
相关蛋白
p107+E2F，p21，PCNA p21,PCNA Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA
底物
Rb Rb Rb
E H
CDK2 CDK7
G1+G1, S G1,S,G2, M
p107+E2F ,p21,PCNA -
Rb CDK1,4,6
细胞增殖异常
●CDKs家族（引擎） CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1~9。
细胞增殖↓:组织器官发育不全，器官功能低下
■1。
Cyclins的异常
肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。
【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）
▲基因扩增（主要机制）
乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。
细胞增殖异常
（一）细胞增殖过度：恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一
■1。
Cyclins的异常
▲基因扩增（主要机制）
■细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） ■监控（检查）机制受损
细胞增殖异常与相关疾病
增殖缺陷 再生障碍性贫血 神经退行性疾病 糖尿病肾病 衰老 增殖过度 恶性肿瘤 银屑病 前列腺肥大 动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症
细胞增殖异常
（一）细胞增殖过度：恶性肿瘤细胞增殖异常机制之一
Cyclin D1泛素化受阻
Cyclin D1↑
【Cyclin D过表达致肿瘤机制】
Cyclin D过表达 + 生长因子 CDKs瀑布效应↑ 细胞增殖过度 可能 易发生细胞癌变
■
2.CDK 的增多
CDK4/cyclin D↑ pRb pRb磷酸化↑ E2F ↑ 细胞增殖过度 G1/S过渡加速
主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4↑+ cyclin D结合↑
细胞增殖异常
■ Cyclin与CDKs
●细胞周期素Cyclin(油门) 【分类 】 Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。
100aa组成cyclin box
调节亚基
Cyclin
cyclin
H2N-
-COOH
Combine
CDK
CDK
肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 前列腺癌 30 不确定 肝细胞癌 45 249 胶质癌 25 175、248 乳腺癌 22 175、248、273 子宫内膜癌 22 248 甲状腺癌 13 248、273 白血病 12 175、248 宫颈癌 7 273 软组织肉瘤 31 不确定
请你设计治疗 肿瘤的方法
PSTAIRE
催化亚基 Cyclin/CDK
图 Cyclin box 结构与功能
细胞增殖异常
D
Cyclin 周期变化图
Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclins
A B(B1,B2) D(D1-3)
相关CDKs
CDK1，CDK2 CDK1(cdc2) CDK4(2,5,6)
细胞周期作用
S+G2, M G2, M G1
细胞增殖异常
■
3.CDI表达不足和突变
肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。
(1)▲ InK4失活
【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16
InK4高度甲基化。
细胞增殖异常
■
3.CDI表达不足和突变
(1)▲ InK4失活
【p16 InK4基因失活原因】
【Mechanism】
p16 InK4基因表达↓
与CDK4 / CDK6结合↓
细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变
可能
细胞增殖异常
(2)▲
Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip） cyclins/CDKs活性↓ 细胞周期速度↓
P21cipl功能
增殖细胞核抗原（PCNA）
1. 细胞周期自身调控（Regulation of intracellular signals ） 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶