肠道致病大肠埃希菌流行病学和分子机制的研究进展

肠道致病大肠埃希菌流行病学和分子机制的研究进展作者：刘卫东李满元许崇波来源：《中国医药导报》2014年第12期[摘要] 肠道大肠埃希菌既是人类正常菌群又是造成全世界发病和死亡的重要病原体。

肠道致病大肠埃希菌传统上分为6种：肠道致病性大肠埃希菌（EPEC）、肠道出血性大肠埃希菌（EHEC）、肠道侵袭性大肠埃希菌（EIEC）、肠道聚集性大肠埃希菌（EAEC）、肠道产毒素性大肠杆（ETEC）和弥漫黏附大肠埃希菌（DAEC）。

本文中提出肠道致病型大肠埃希菌分为8种，还包括2种新的致病型大肠埃希菌——黏附浸润性大肠埃希菌（AIEC）和产志贺毒素的聚集性大肠埃希菌（STEAEC）。

在人类宿主细胞中，通过检测肠道大肠埃希菌移植和研究疾病的分子机制，发现肠道致病型大肠埃希菌根据Ⅲ型分泌系统（T3SS），可分为依赖T3SS致病型（EHEC、EPEC、EIEC）和非依赖T3SS致病型（ETEC、EAEC、STEAEC、DAEC、AIEC）2大类。

本文主要介绍了肠道致病大肠埃希菌的流行病学和分子机制的研究进展。

[关键词] 致病大肠埃希菌；流行病学；分子机制；Ⅲ型分泌系统；研究进展[中图分类号] R378.21[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）04（c）-0161-05Research progress on epidemiology molecular mechanisms of the intestinal pathogenic Escherichia coliLIU Weidong1,2 LI Manyuan1,3 XU Chongbo11.College of Medicine, Dalian University, Liaoning Province, Dalian 116622, China;2.Jinzhou Emergency Medical Rescue Center, Liaoning Province, Jinzhou 121000, China;3.Jinzhou Women and Children's Hospital, Liaoning Province, Jinzhou 121000, China[Abstract] The intestinal pathogenic Escherichia coli (E.coli) is a human normal flora and an important pathogen which causes morbidity and mortality of human all over the world. The intestinal pathogenic E.coli is traditionally divided into six types, including EPEC, EHEC, EIEC, EAEC, ETEC and DAEC. In this review, the intestinal pathogenic E.coli is divided into eight types, also including two kinds of new pathogenic E.coli--AIEC and STEAEC. In the human host cell, we tested the intestinal transplantation of E.coli and leaded to the molecular mechanism of disease, found that the intestinal pathogenic E.coli independing Ⅲ type of secretion system (T3SS) is divided into two types, including depending T3SS type (EHEC, EPEC and EIEC) and independing T3SS type (ETEC, EAEC, STEAEC, DAEC and AIEC). This article introduces research progress on epidemiology and molecular mechanism of the intestinal pathogenic E.coli.[Key words] Pathogenic Escherichia coli; Epidemiology; Molecular mechanism; Ⅲ type of secretion system; Research progress大肠埃希菌可引起人类肠道外或肠道内细菌感染，肠道外大肠埃希菌（ExPEC）感染主要是尿道感染（尿道致病性大肠埃希菌，UPEC）、败血症和脑膜炎（引起新生儿脑膜炎大肠埃希菌，NMEC）。

传统上肠道内致病大肠埃希菌根据毒力因子和临床疾病类型分为六大类：肠道致病性大肠埃希菌（EPEC）、肠道出血性大肠埃希菌（EHEC）、肠道侵袭性大肠埃希菌（EIEC）、肠道聚集性大肠埃希菌（EAEC）、肠道产毒素性大肠杆（ETEC）和弥漫黏附大肠埃希菌（DAEC）[1-2]。

最近又出现了2个新的致病型大肠埃希菌：黏附浸润性大肠埃希菌（AIEC）和产志贺毒素的聚集性大肠埃希菌（STEAEC）[3-4]。

AIEC与克罗恩病（CD）发生相关，但并不导致腹泻性感染；STEAEC是导致2011年德国大肠埃希菌疫情发生的重要病原菌。

大肠埃希菌也可以根据血清型进行分类，如大肠埃希菌O157∶H7，O是指菌体抗原，H 是指鞭毛抗原。

然而由于致病性大肠埃希菌包含多种血清型且某些血清型有时属于一个以上的致病性大肠埃希菌，如O26∶H11，既属于EPEC，也属于EHEC，所以大肠埃希菌血清型分类法对临床诊断和治疗价值不大[5]。

本文主要介绍肠道致病大肠埃希菌的流行病学和分子机制的研究进展。

1 流行病学人类由于食用被致病性大肠埃希菌污染的食品（如未煮熟的肉制品或被污染的新鲜农产品等）、被动物或人粪尿污染的饮用水以及由于卫生条件差直接通过人体进行的细菌传播，从而导致大肠埃希菌性感染[6]。

在发展中国家，ETEC、EPEC和EAEC是婴幼儿腹泻的主要病原菌，如果得不到及时治疗，就会导致婴幼儿死亡。

而在发达国家，这些致病性大肠埃希菌感染比较轻微而且可以控制。

近年来，EHEC、EAEC和STEAEC已成为大肠埃希菌感染的主要类型，这与发达国家的食物中毒事件有着密切的关系[4-10]。

1.1 ETECETEC是发展中国家5岁以下儿童腹泻的主要病原体，约占腹泻病例的20%。

另外，ETEC也是导致旅游者腹泻的常见病因，根据感染高发区的数据统计，10%～60%游客的细菌性腹泻感染是由ETEC引起的。

从这些数字推测，每年大约有10万名游客腹泻是由ETEC造成的，同时ETEC也会导致新生幼畜的腹泻[7]。

1.2 EAECEAEC已在发达和发展中国家引起过散发或暴发流行，是发达国家儿童、艾滋病患者等顽固性腹泻和营养不良的重要病因之一，同时也是旅游者腹泻的第二大常见病因，且具有地方流行性特点。

EAEC没有动物的宿主，但在人类中一直存在[9]。

1.3 STEAEC2011年德国爆发了大肠埃希菌食源性疾病，其病原体就是EAEC共同体菌株（STEAEC O104∶H4），它是典型肠道出血性大肠埃希菌的表型，最显着特征是产生志贺毒素（Stx）。

感染STEAEC O104∶H4病菌可导致高溶血性尿毒征综合症的患者百分比高，852例高溶血性尿毒症综合征患者中有32例死亡，而3469例非高溶血性尿毒症综合征患者中只有18例死亡。

鉴于这种大规模蔓延的特点与先前爆发的Stx2阳性O104∶H4病菌有一定不同，故将STEAEC作为一个新的肠道大肠埃希菌致病型。

但在确认STEAEC是一个新的致病型之前，需要进行EAEC/EHEC大肠埃希菌混合菌株群体检测，才能获得准确的结果[10]。

1.4 DAECDAEC是引起儿童腹泻疾病的另一个重要病因，与疾病发生的相关因素可能在特定年龄段人群（13～24个月或5～18岁）。

如果DAEC被确认是一个明显的肠道致病大肠埃希菌，还需要进一步开展流行病学研究[11]。

1.5 AIECAIEC是CD的主要致病因素，AIEC感染可加剧克罗恩病的临床症状。

已发现AIEC菌株与克罗恩病的病变回肠和结肠相关联，同时AICE可增加克罗恩病患者的免疫反应，这也表明AICE参加克罗恩病的病理变化[12]。

1.6 EHEC在发达国家的大肠埃希菌流行病学调查中，肠道大肠埃希菌感染的数据主要是采集EHEC 感染的数据，即针对EHEC O157感染的数据进行调查。

2011年美国统计数据表明，每年发生940万食源性疾病，结果导致55 961例住院和1351例死亡，其中EHEC O157是导致病死率最高的因素，特别是0～4岁儿童病死率更高[13]。

虽然EHEC O157与空肠弯曲菌和沙门菌的感染率比较，EHEC O157的发病率较低，但其导致疾病的严重程度和高病死率是最高的，这意味着EHEC O157感染是关注的主要健康问题。

1.7 EPECEPEC是大肠埃希菌中第一个发现的致病菌株，起初是引起发达国家人群肠道感染的主要病菌，现在EPEC在发达国家的发病率较低，但仍然是发展中国家婴幼儿腹泻的一个重要病原菌。

最近的统计数据表明，EPEC性腹泻占婴幼儿腹泻患病率的6%～54%，但是人肠道内EPEC携带率比较高，其导致疾病发生的概率还是难以估计的。

另外非典型的EPEC（即缺少编码BFP的EAF质粒）有可能引起持续腹泻的发生[14]。

1.8 EIECEIEC和志贺菌具有相似的致病机制和临床症状，只有通过生化鉴定才能加以区分。

虽然EIEC和志贺菌独立进化，却具有许多共同的特点，故认为EIEC可能仅仅是大肠埃希菌和志贺菌之间的一个中间体[15]。

2 致病的分子机制Ⅲ型分泌系统（T3SS）是大肠埃希菌的主要致病因素，但不是唯一的致病因素。

肠道致病大肠埃希菌根据Ⅲ型分泌系统，分为依赖T3SS致病型（EHEC、EPEC、EIEC）和非依赖T3SS致病型（ETEC、EAEC、STEAEC、DAEC和AIEC）。

依赖T3SS致病型肠道大肠埃希菌通过易位细菌蛋白直接进入真核宿主细胞内导致疾病发生。

非依赖T3SS致病型肠道大肠埃希菌的致病过程比较简单，主要是通过分泌的细菌毒素，进入宿主细胞内导致疾病发生[16]。

2.1 非依赖T3SS致病型大肠埃希菌的分子作用机制2.1.1 ETEC目前，ETEC中已经确定的蛋白定居因子（CF）至少有25种，它们主要起调节黏附上皮细胞的作用。