应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案_汪洋
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中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2014 年 6 月，第 BHARTI N， CHARI P， KUMAR P. Effect of sevoflurane versus propofol - based anesthesia on the hemodynamic response and recovery characteristics in patients undergoing microlaryngeal surgery[J]. Saudi J Anaesth， 2012， 6（4）： 380-384.
蒙 特 卡 洛 模 拟 （Monte Carlo simulation） 是 一 种基于人工创造的随机事件或 “实验” 的分析方 法， 通常是通过计算机运行成千上万次模拟， 以 此获得较准确的指定目标的发生概率， 为决策提 供参考 [4]。 蒙特卡洛模拟目前在化学、 军工等领域 已广泛应用， 近年来进入医药学研究领域主要用 于抗生素给药方案的优选， 而用于抗癫痫药物的
（The Children’ s Hospital of Wuhan， Wuhan HUBEI 430016， China）
［KEY WORDS］ lamotrigine； child； epilepsy； dosage regimen； Monte Carlo simulation
［ ABSTRACT］ AIM To estimate and optimize the dosage regimens of lamotrigine for children with the utilization of Monte Carlo simulation based on pharmacokinetics/pharmacodynamics （ PK/PD） . METHODS Children population pharmacokinetic data of lamotrigine was obtained from the published literatures. Ten
［8］ KIM H， CHOI SH， CHOI YS， et al. Comparison of the
antitussive effect of remifentanil during recovery from propofol and sevoflurane anaesthesia[J]. Anaesthesia， 2012， 67（7）： 765770. ［9］ 满元元， 米卫东， 韩春姬. 七氟烷和丙泊酚对顺式阿曲库铵肌 松作用的影响[J]. 解放军医学杂志， 2011， 36（9）： 973-975.
［文 章 编 号 ］1007-7669（2014）06-0435-05
应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案
汪 洋， 陈渝军， 刘茂昌， 张华年， 徐 华
（武汉市儿童医院， 湖北 武汉 430016）
［关键词］ 拉莫三嗪； 儿童； 癫痫； 给药方案； 蒙特卡洛模拟
［摘要］ 目的 根据药动/药效 （PK/PD） 理论应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案。 方法 依据已发表的拉莫三嗪儿童群体药动学研究资料， 分别评估拉莫三嗪在 21 种给药方案下各运行蒙 特卡洛模拟 10 000 例次可能达到的稳态血药浓度 （css） 值及其概率分布， 进而找出拉莫三嗪在 2 ～ 12 岁 患儿中的最优维持给药方案。 结果 拉莫三嗪单药治疗 （2.5 mg·kg-1·次-1， bid）、 拉莫三嗪 （1.0 mg·kg-1· 次-1， bid） + 丙戊酸、 拉莫三嗪 （3.5 mg·kg-1·次-1， bid） + 酶诱导剂、 拉莫三嗪 （2.0 mg·kg-1·次-1， bid） + 丙戊酸 + 酶诱导剂方案下患儿 css 分布于治疗窗 （2.5 ～ 15.0 mg·L-1） 内的中靶概率 （PTA） 最高， 分别为 89.21%、 76.61%、 76.03%和 81.22%， 且 css 高 于 治 疗 窗 的 PTA 最 小 ， 分 别 为 7.78%、 9.97%、 8.00%和 9.73%， 上述为最优给药方案。 拉莫三嗪单药治疗 （10.0 mg·kg-1·d-1）、 拉莫三嗪 （5.0 mg·kg-1·d-1） ＋ 丙戊 酸、 拉莫三嗪 （15.0 mg·kg-1·d-1） ＋ 酶诱导剂和拉莫三嗪 （10.0 mg·kg-1·d-1） ＋ 丙戊酸 ＋ 酶诱导剂方案下 css 高于治疗窗的 PTA ＞ 40%， 超过上述剂量不应推荐。 敏感性分析表明在排除给药剂量的影响后， 合并 用药是影响拉莫三嗪稳态血药浓度的主要因素。 结论 本研究应用蒙特卡洛模拟评价了拉莫三嗪在不同给 药方案下的安全性和有效性， 拟合结果可为临床合理用药提供参考。
研究作者尚未见报道。 本研究应用蒙特卡洛模拟 对拉莫三嗪在不同给药方案下患儿可能达到的稳 态血药浓度水平进行预测评估， 对各种方案下拉 莫三嗪的安全性和有效性给出评价并提出优化建 议， 为临床用药提供参考。
材料与方法
给药方案的设定 依据拉莫三嗪药品说明书 （商 品 名 ： 利 必 通 ； 英 国 葛 兰 素 史 克 ） 和 参 考 文 献[5]， 用于 2 ～ 12 岁儿童的常规稳态维持给药方案总结 如下 （初始剂量及递加过程不详述）： （1） 单药治 疗， 1 ～ 10 mg·kg-1·d-1， 分 1 ～ 2 次口服； （2） 与 丙戊酸合用， 1 ～ 5 mg·kg-1·d-1， 分 1 ～ 2 次口服； （3） 与酶诱导剂 （如苯巴比妥、 卡马西平） 合用， 5 ～ 15 mg·kg-1·d-1 分 2 次口服； （4） 与其他不明显 抑制或诱导拉莫三嗪代谢的药物合用， 同单药治 疗。
thousand times Monte Carlo simulation under 21 regimens of lamotrigine respectively were conducted to obtain the probability and frequency of plateau concentrations， then the optimization regimen was chosen for 2 - 12 years old children. RESULTS When the dosage regimen of lamotrigine was set as 2.5 mg·kg-1 per time， bid （ monotherapy） ， 1.0 mg·kg -1 per time， bid （ combination with valproic acid） ， 3.5 mg·kg -1 per time， bid （combination with enzyme inducer） and 2.0 mg·kg-1 per time， bid （combination with valproic acid and enzyme inducer） respectively， the probability of target attainment （ PTA） that lamotrigine plateau concentrations distributed in therapeutic window （2.5 - 15.0 mg·L-1） was maximal， respective as 89.21%， 76.61%， 76.03% and 81.22% ， meanwhile the PTA that plateau concentrations distributed over the therapeutic window was minimal， respective as 7.78%， 9.97%， 8.00% and 9.73%， so each was the optimization regimen. While giving the dosage more than 10 mg·kg-1·d-1 （monotherapy）， 5 mg·kg-1·d-1 （combination with valproic acid）， 15 mg· kg-1·d-1 （combination with enzyme inducer） and 10 mg·kg-1·d-1 （combination with valproic acid and enzyme inducer） respectively， the PTA that over the therapeutic window would exceed 40% ， so it’ s not to be sug gested. The results of sensitivity analysis indicated that combination with other anti- epileptic drugs was the major influence factor of plateau concentrations besides dosage. CONCLUSION The safety and efficacy under different lamotrigine dosage regimens were evaluated using Monte Carlo simulation in this study， and the findings provide good references for rationalized dosage regimens in clinic.
[收稿日期] 2013-05-01
[接受日期] 2014-02-07
[作者简介] 汪 洋， 男， 主管药师， 本科， 主要从事临床药学工作， E-mail： cattop3211@
·436·
中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2014 年 6 月，第 33 卷 第 6 期
［中图分类号］ R971.6
［文献标志码］ A
Use of Monte Carlo simulation to estimate and optimize dosage regimens of lamotrigine for children
WANG Yang， CHEN Yu- jun， LIU Mao- chang， ZHANG Hua- nian， XU Hua
拉莫三嗪 （lamotrigine） 是苯三嗪类抗癫痫药 物， 1994 年被美国 FDA 批准上市， 同年在我国上 市[1]。 近年来国内外大量临床研究证实拉莫三嗪具 有确切的抗癫痫疗效和良好的耐受性， 目前被国 际抗癫痫联盟 （ILAE） 等组织推荐为部分性发作、 儿童失神性发作、 全身强直-阵挛性发作以及 Lennox- Gastaut 综 合 征 的 一 线 或 首 选 用 药 [1， 2]。 然 而， 拉莫三嗪的治疗窗较窄， 与多种抗癫痫药物 （anti- epileptic drugs， AEDs） 存在药物相互作用且 个体差异较大， 稳态维持剂量的推荐范围过宽， 给临床治疗方案的选择带来困难。 在缺少血药浓 度监测指导的临床经验性给药时， 剂量方案的选 择带有一定的盲目性。 为确保患儿获取最佳疗效 和 最 低 风 险 ， 可 根 据 药 动/药 效 学 （PK/PD） 原 理 来评估各种给药方案的合 理 性 。 FDA 现 提 倡 运 用 计算机模拟技术来设计假设和研究变量对结果的 影响， 预测评价不同方案可能产生的效果， 为制 定方案提供客观证据[3]。 该技术能有效规避现实临 床试验当中存在的样本量少、 主观干扰大等问题， 经济适用。
蒙 特 卡 洛 模 拟 （Monte Carlo simulation） 是 一 种基于人工创造的随机事件或 “实验” 的分析方 法， 通常是通过计算机运行成千上万次模拟， 以 此获得较准确的指定目标的发生概率， 为决策提 供参考 [4]。 蒙特卡洛模拟目前在化学、 军工等领域 已广泛应用， 近年来进入医药学研究领域主要用 于抗生素给药方案的优选， 而用于抗癫痫药物的
（The Children’ s Hospital of Wuhan， Wuhan HUBEI 430016， China）
［KEY WORDS］ lamotrigine； child； epilepsy； dosage regimen； Monte Carlo simulation
［ ABSTRACT］ AIM To estimate and optimize the dosage regimens of lamotrigine for children with the utilization of Monte Carlo simulation based on pharmacokinetics/pharmacodynamics （ PK/PD） . METHODS Children population pharmacokinetic data of lamotrigine was obtained from the published literatures. Ten
［8］ KIM H， CHOI SH， CHOI YS， et al. Comparison of the
antitussive effect of remifentanil during recovery from propofol and sevoflurane anaesthesia[J]. Anaesthesia， 2012， 67（7）： 765770. ［9］ 满元元， 米卫东， 韩春姬. 七氟烷和丙泊酚对顺式阿曲库铵肌 松作用的影响[J]. 解放军医学杂志， 2011， 36（9）： 973-975.
［文 章 编 号 ］1007-7669（2014）06-0435-05
应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案
汪 洋， 陈渝军， 刘茂昌， 张华年， 徐 华
（武汉市儿童医院， 湖北 武汉 430016）
［关键词］ 拉莫三嗪； 儿童； 癫痫； 给药方案； 蒙特卡洛模拟
［摘要］ 目的 根据药动/药效 （PK/PD） 理论应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案。 方法 依据已发表的拉莫三嗪儿童群体药动学研究资料， 分别评估拉莫三嗪在 21 种给药方案下各运行蒙 特卡洛模拟 10 000 例次可能达到的稳态血药浓度 （css） 值及其概率分布， 进而找出拉莫三嗪在 2 ～ 12 岁 患儿中的最优维持给药方案。 结果 拉莫三嗪单药治疗 （2.5 mg·kg-1·次-1， bid）、 拉莫三嗪 （1.0 mg·kg-1· 次-1， bid） + 丙戊酸、 拉莫三嗪 （3.5 mg·kg-1·次-1， bid） + 酶诱导剂、 拉莫三嗪 （2.0 mg·kg-1·次-1， bid） + 丙戊酸 + 酶诱导剂方案下患儿 css 分布于治疗窗 （2.5 ～ 15.0 mg·L-1） 内的中靶概率 （PTA） 最高， 分别为 89.21%、 76.61%、 76.03%和 81.22%， 且 css 高 于 治 疗 窗 的 PTA 最 小 ， 分 别 为 7.78%、 9.97%、 8.00%和 9.73%， 上述为最优给药方案。 拉莫三嗪单药治疗 （10.0 mg·kg-1·d-1）、 拉莫三嗪 （5.0 mg·kg-1·d-1） ＋ 丙戊 酸、 拉莫三嗪 （15.0 mg·kg-1·d-1） ＋ 酶诱导剂和拉莫三嗪 （10.0 mg·kg-1·d-1） ＋ 丙戊酸 ＋ 酶诱导剂方案下 css 高于治疗窗的 PTA ＞ 40%， 超过上述剂量不应推荐。 敏感性分析表明在排除给药剂量的影响后， 合并 用药是影响拉莫三嗪稳态血药浓度的主要因素。 结论 本研究应用蒙特卡洛模拟评价了拉莫三嗪在不同给 药方案下的安全性和有效性， 拟合结果可为临床合理用药提供参考。
研究作者尚未见报道。 本研究应用蒙特卡洛模拟 对拉莫三嗪在不同给药方案下患儿可能达到的稳 态血药浓度水平进行预测评估， 对各种方案下拉 莫三嗪的安全性和有效性给出评价并提出优化建 议， 为临床用药提供参考。
材料与方法
给药方案的设定 依据拉莫三嗪药品说明书 （商 品 名 ： 利 必 通 ； 英 国 葛 兰 素 史 克 ） 和 参 考 文 献[5]， 用于 2 ～ 12 岁儿童的常规稳态维持给药方案总结 如下 （初始剂量及递加过程不详述）： （1） 单药治 疗， 1 ～ 10 mg·kg-1·d-1， 分 1 ～ 2 次口服； （2） 与 丙戊酸合用， 1 ～ 5 mg·kg-1·d-1， 分 1 ～ 2 次口服； （3） 与酶诱导剂 （如苯巴比妥、 卡马西平） 合用， 5 ～ 15 mg·kg-1·d-1 分 2 次口服； （4） 与其他不明显 抑制或诱导拉莫三嗪代谢的药物合用， 同单药治 疗。
thousand times Monte Carlo simulation under 21 regimens of lamotrigine respectively were conducted to obtain the probability and frequency of plateau concentrations， then the optimization regimen was chosen for 2 - 12 years old children. RESULTS When the dosage regimen of lamotrigine was set as 2.5 mg·kg-1 per time， bid （ monotherapy） ， 1.0 mg·kg -1 per time， bid （ combination with valproic acid） ， 3.5 mg·kg -1 per time， bid （combination with enzyme inducer） and 2.0 mg·kg-1 per time， bid （combination with valproic acid and enzyme inducer） respectively， the probability of target attainment （ PTA） that lamotrigine plateau concentrations distributed in therapeutic window （2.5 - 15.0 mg·L-1） was maximal， respective as 89.21%， 76.61%， 76.03% and 81.22% ， meanwhile the PTA that plateau concentrations distributed over the therapeutic window was minimal， respective as 7.78%， 9.97%， 8.00% and 9.73%， so each was the optimization regimen. While giving the dosage more than 10 mg·kg-1·d-1 （monotherapy）， 5 mg·kg-1·d-1 （combination with valproic acid）， 15 mg· kg-1·d-1 （combination with enzyme inducer） and 10 mg·kg-1·d-1 （combination with valproic acid and enzyme inducer） respectively， the PTA that over the therapeutic window would exceed 40% ， so it’ s not to be sug gested. The results of sensitivity analysis indicated that combination with other anti- epileptic drugs was the major influence factor of plateau concentrations besides dosage. CONCLUSION The safety and efficacy under different lamotrigine dosage regimens were evaluated using Monte Carlo simulation in this study， and the findings provide good references for rationalized dosage regimens in clinic.
[收稿日期] 2013-05-01
[接受日期] 2014-02-07
[作者简介] 汪 洋， 男， 主管药师， 本科， 主要从事临床药学工作， E-mail： cattop3211@
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中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2014 年 6 月，第 33 卷 第 6 期
［中图分类号］ R971.6
［文献标志码］ A
Use of Monte Carlo simulation to estimate and optimize dosage regimens of lamotrigine for children
WANG Yang， CHEN Yu- jun， LIU Mao- chang， ZHANG Hua- nian， XU Hua
拉莫三嗪 （lamotrigine） 是苯三嗪类抗癫痫药 物， 1994 年被美国 FDA 批准上市， 同年在我国上 市[1]。 近年来国内外大量临床研究证实拉莫三嗪具 有确切的抗癫痫疗效和良好的耐受性， 目前被国 际抗癫痫联盟 （ILAE） 等组织推荐为部分性发作、 儿童失神性发作、 全身强直-阵挛性发作以及 Lennox- Gastaut 综 合 征 的 一 线 或 首 选 用 药 [1， 2]。 然 而， 拉莫三嗪的治疗窗较窄， 与多种抗癫痫药物 （anti- epileptic drugs， AEDs） 存在药物相互作用且 个体差异较大， 稳态维持剂量的推荐范围过宽， 给临床治疗方案的选择带来困难。 在缺少血药浓 度监测指导的临床经验性给药时， 剂量方案的选 择带有一定的盲目性。 为确保患儿获取最佳疗效 和 最 低 风 险 ， 可 根 据 药 动/药 效 学 （PK/PD） 原 理 来评估各种给药方案的合 理 性 。 FDA 现 提 倡 运 用 计算机模拟技术来设计假设和研究变量对结果的 影响， 预测评价不同方案可能产生的效果， 为制 定方案提供客观证据[3]。 该技术能有效规避现实临 床试验当中存在的样本量少、 主观干扰大等问题， 经济适用。