2 药物合成工艺路线的选择

溴苯
氯化亚砜
邻氯苯甲酸乙酯
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但
1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措
施，而使生产受到限制。
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②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨
架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个
大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设
计关键步骤。
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合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择
合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合 成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高
曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制备
(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高，且
反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在
环境污染和设备腐蚀等。
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③以邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线
付-可反应
2 药物合成工艺路线的设计和选择
2.1 概述 2.2 药物合成工艺路线的设计
2.3 手性药物的制备技术
2.4 药物合ห้องสมุดไป่ตู้工艺路线的评价与选择
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2.1 概述
2.1.1 工艺路线
工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不 同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的 合成途径称为该药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线 的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工 艺路线。
键部位，即可由卤代烷与咪唑经烷基化反应形成(2-5)。
通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体—邻氯苯基
二苯基氯甲烷(2-6)和咪唑(2-7)。
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⑶ 逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，
确定采用全合成或半合成策略。
化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）
和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转 化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路 线设计的重要基础。
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产
成本放在首位。
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⑵ 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得 尤为重要。
⑶ 产量大、应用广泛的药物
某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
付-可反应
以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化，两步FriedelGrafts反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6) 此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明:不仅 原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本 也较低;而且无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。
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在工艺路线设计中，除上述各种构建骨架问题之外，还涉 及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等； 若为手性药物，还须考虑手性中心构建方法和在整个工艺 路线中的位置等问题。 工艺路线设计的基本方法:逆合成方法，
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2.2 药物合成工艺路线的设计
2.2.1 合成路线设计的相关概念
⑴ 基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，
从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
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2.1.2 工艺路线设计与选择的研究对象
⑴ 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济 问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。
当IND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行 生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规 模。
品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得
复杂化合物的过程 。
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与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 : 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合
成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定 合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的
出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以 及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于 1964年正式提出。
即追溯求源法； 还有分子对称法、模拟类推法、类型反应法等。
合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元， 包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功 能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
以抗真菌药物克霉唑为例：
克霉唑(clotrimazole,2-5)的结构中,C-N键是一个易拆
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⑵ 逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）过程:对目标分子进行切断 （disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成 等价物（synthetic equivalent）的过程。 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处 理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进 而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正 性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才切”合是目 的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。 7
克霉唑的合成工艺路线设计:
邻氯苯基二苯基氯甲烷
Ph
Ph
Ph Ph
N N
Cl
Cl
HN
+
N
Cl
(2-5)
(2-6)
骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子 10
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:
①邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇， 氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)。