药物合成工艺路线的设计与选择
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
制药工艺学填空题
填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。
(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。
(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。
(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。
(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。
(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。
若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。
亦即其合成时的连接部位。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。
11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
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第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
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18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
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一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
药物合成工艺路线的设计和选择
Zn/HCl
OCH3 OCH3
药 米
H3CO N
N
库
H3CO 5'-Methoxylaudanosine
氯
母核的 铵
Cl
构建 的
O Mivacurium chloride
合
成
分子对称法的局限
绝大多数的药物分子并不具有对称性或存在对称 因素
具有对称性的药物分子的路线设计并不一定采用 分子对称法
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
如：C－O、 C－S 、C－N键等。
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
药物合成中常见的易拆键合点
1 碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子； 2 季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子； 3 对称分子中的键合原子； 4 不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子； 5 共轭体系中的碳原子或杂原子； 6 α活性氢所在的碳原子； 7 杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子； 8 羰基化合物及其衍生物； 9 炔羰化合物； 10 烯醇、烯酮及烯腈化合物； 11 醚及环醚化合物与过氧化物； 12 内酯及内酰胺类化合物；
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
药物工艺路线的设计和选择—工艺路线的选择依据
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
例1：生产抗结核病 药异烟肼需要4-甲基吡啶，有两条合成路线：
HC CH + NH3 cat
CH3
(1)
(2)
CH3CHO + NH3
N
若制药厂附近有生产电石的化 工厂，则可以选用路线（1） ，乙炔直接用管道输送过来； 而如果附近没有乙炔供应的企 业则选用乙醛为起始原料。
2023/9/20
2023年9月20日12时 34分
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器 内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
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3.4.2 药物合成工艺路线选择
(6) 安全生产和环境保护
在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑 技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废” 防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时 还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要 考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。
总成本：各种原辅材料 成本之和。
没有稳定的原辅材料的供应就不能组织正常生产，选择工 艺路线时首先考虑的就是每一条合成路线所用的各种原辅材料
的来源和供应情况，同时还要考虑原辅材料的价格及运输问题。
原辅材料的价格直接影响到成本，对于准备选用的工艺路 线，应根据已找到的操作方法列出各种原辅材料的名称、规格、 单价、产物收率。从而计算出单耗。
例2： SMZ的生产，常用路线有3条，选择不同路线的主要原 因是：原料易得，价廉且符合地区要求。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工b 艺路线选择
a COOC2H5
CH3CH=CHCN Br2
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
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➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
第2章 药物合成工艺路线的设计
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路 较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller（穆勒）等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线：
黄连素
第一节 药物合成工艺路线的设计
五、文献归纳法（P19）
Cl HO Cl O Cl Cl
+
Cl Cl
+
Cl
Cl
碱 b法
Cl
HO Cl
O Cl Cl Cl
(2-31)
(2-32)
Cl
副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯：
追溯求源法设计的益康唑合成路线（掌握）：
O Cl Cl , AlCl3
小
结
药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配 起来，而碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先
第一节 药物合成工艺路线的设计
理想的药物工艺路线应具备： 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物 的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物生产工艺路线设计方法： 第一步：药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的 化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应 的设计方法。
第二步：药物结构剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分 清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清功能基 团以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位（CO C-N C-S）（设计合成路线时的连接点、与杂原子或 极性功能基的连接部位）。 ---考虑基本骨架的组合方式，形成方法； ---功能基的引入次序、变换、消除与保护； ---手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 3）药物结构较复杂的可参照与其结构类似的已知物质基 础的合成方法，设计出所需要的合成路线第一节 药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺学的研究内容
药物合成工艺学的研究内容药物合成工艺学是药物化学中的一个重要分支，其研究内容主要涉及药物合成的方法、步骤、条件与工艺优化等方面。
下面将详细介绍药物合成工艺学的相关内容。
1. 合成路线设计：药物合成工艺学首要任务是设计合成路线，确定从起始原料到目标药物的合成步骤和反应路径。
该部分内容涉及到反应物的选择、中间体的转化、纯化和结构确认等方面。
合成路线的设计需要充分考虑药物的效果、成本和环境因素，力求在效果与成本之间取得一个最佳平衡。
2. 反应条件优化：药物合成的反应条件对反应速率、产率和纯度等均有重要影响。
药物合成工艺学研究了不同反应条件对反应结果的影响，包括温度、压力、溶剂、催化剂等因素的选择。
通过对反应条件的优化，可以提高反应效果，降低副反应和副产物的生成，提高合成产率和药物纯度。
3. 实验室合成规模的转化：从实验室到工业生产规模的合成是药物合成工艺学研究的重要内容。
该部分内容主要包括反应体系的放大、反应条件的调整、工艺的改进与优化等。
由于实验室和工业生产之间存在很大差异，药物合成工艺学需要将实验室规模的合成转化为适应工业生产的工艺条件。
4. 溶剂选择与优化：溶剂在药物合成中起着重要的作用，其中既包括溶剂对反应物的溶解和传质，也包括溶剂对反应速率和产物选择的影响。
药物合成工艺学研究了不同溶剂对反应结果的影响，并通过选择合适的溶剂、优化反应条件，提高合成效果和产物纯度。
5. 过程分析与控制：药物合成过程中，需要对反应进行实时监测和控制。
药物合成工艺学研究了过程分析方法，如质谱、红外光谱和核磁共振等，以实现对反应过程参数的实时监测和控制。
通过过程分析与控制，可以及时调整反应条件，保证药物合成的质量和产量。
6. 废弃物处理与环境保护：药物合成工艺学不仅关注药物合成的效果和产率，还需考虑废弃物的处理与环境保护。
合成过程中产生的废弃物可能对环境造成污染，药物合成工艺学研究了废弃物的处理方法，如催化剂的回收利用、溶剂的再生利用等，以减少废弃物的产生和对环境的影响。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第三节 化学药物合成工艺路线的评价与选择
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
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例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
7
一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
8
一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
17
三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
18
三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
药物工艺路线的设计和选择
【中间体】
中间体 intermediate 又称有机中间体。用煤焦油 或石油产品为原料以制造染料、农药、医药、树 脂、助剂、增塑剂等的中间产物。
中间体是指半成品，是生产某些产品中间的产物 ，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产 ，节约成本。药品生产需要大量的特殊化学品， 这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随 着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业 将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间 体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为 国际化工界的一大产业。
异丁基苯甲醛
异丁基甲苯
OH O
勇于开始，才能找到成
功的路
Br
O O
O
4.模拟类推法 O
N+
O
联想
杜鹃素---二氢黄酮
O
黄连素—巴马汀
模拟类似化合物的合成
环丙沙星—诺氟沙星勇功于的方开路始法，也才称能找文到献成归纳法。
类比
O
相关反应的了解
N+ O
O
O
H 3C H3
布洛芬
酮基布洛芬
四、药物工艺路线的设计
有机合成设计相关要素
一.基本骨架
1.碳链增长
2.缩短碳链
3.构成环架
勇于开始，才能找到成
二. 功能基（官能团）功的的运路用
三. 立体化学
合成路线设计
一.方法
二.结构剖析
三.切断及策略
四.各类化合物的合成
药物结构的剖析
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，
二、药物生产工艺路线的设计 和选择程序
1、对类似化合物进行国内外文献研究 2、优选一条或几条技术先进、操作性强、
药物合成工艺路线的设计与选择
计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
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新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
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（3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能 设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
Cl
(2-6)
O OC2H5 P hBr/Mg/(C2H5)2O
Cl
Ph Ph OH SOCl2
Cl
Ph Ph
Cl
Cl (2-6)
CCl4 + 3 C6H6
Ph Ph Cl
Ph
CH3 Cl2/P Cl5
Cl
CCl3 C6H6/AlCl3
Cl (2-7)
Ph Ph
Cl
Cl (2-6)
COOH SOCl2
O Cl C6H6/AlCl3
Cl Ph
P Cl5
Cl Cl Cl C6H6/AlCl3
Ph Ph Cl
Cl
Cl
(2-6)
O Ph
Cl
（2）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考
虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基
本骨架，这是合成路线设计的重要基础。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
第一节 概 述
工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价 值的合成途径称为该药物的工艺路线。
工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确 定一条经济而有效的生产工艺路线。
工艺路线设计与选择的研究对象：（1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑 较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当 IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规 模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降 低生产成本放在首位。
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团 的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构 建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。
合成路线设计的基本方法，是逆合成（retrosynthesis）方法，即追溯求源法；在此基础 上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。
第二节 药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成 可分为全合成和半合成两类：
（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处 理过程制得复杂化合物的过程。
（2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学 反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
种两类。 逆合成方法的基本过程： （1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。 例：头孢拉定（p17）
HH
H2N
S
(CH3)3Si
N O
[(CH3)3SiNH]2CO CH3
COOH (2-9)
HH H
N
S
N
O
CH3
O OSi(CH3)3
NH2 . HCl Cl
O / 吡啶 (2-11)
一、追溯求源法
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的 思考方法，又称倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）。 研究药物分子的化学结构，首先考虑哪些官能团可以通过官能团化或官能团转 换可以得到； 在确定分子的基本骨架后，寻找其最后一个结合点作为第一次切断的部位，考 虑这个切断所得到的合成子可能是那种合成等价物，经过什么反应可以构建这 个键； 在对合成等价物进行新的剖析，继续切断，如此反复追溯求源直到最简单的化 合物，即起始原料为止。 起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物。 最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。
T EA/CH3OH
NH2 H H H
N
S
O
N
O
4 % HCl/NH4OH . 2DMF
CH3
COOH
NH2 H H H
N
S
O
N
O
O
NH2 H H H
N
S
CH3 OSi(CH3)3
O
N
O
. H2O CH3
(2-10) COOH
例：克霉唑（p15）
Ph Ph
N N
Cl ;
N
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类： （1）由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，
通常根据原料来制定合成路线。 （2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找
到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由 E.J.Corey 于 1964 年正 式提出。 逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子 （synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被 打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负 性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切 是手段，与 200 余种常用的有机反应相对应。 合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物
（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，
将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选 择是整个合成路线的设计关键步骤。 （4）合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目
标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 （5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。