新药发现策略方法
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2、药物筛选
（3）高通量筛选 分子和细胞水平筛选模型建立 样品库的建立和样品制备技术 自动化操作技术 实验结果的检测 筛选数据的获得 数据处理 结果分析和先导化合物或候选药物的确定
三、新药发现的主要途径
3、定向发掘 （1）从已知药理作用的植物中分离有效成分
N
N
C6H5 COOC2H5
HO
O
OH
吗啡
动力学、一般药理学） 8、临床评价（I~IV期临床试验）
Thanks!
COOH
EXP6155 IC50 = 1.2μm ED30 (i.v) = 10 mg/kg Cl C O 2C H3
O
HO O C
EXP6803 IC50 = 0.23μm ED30 (i.v) = 3.7 mg/kg ED30 (p.o.) = 11 mg/kg
Cl N
n_butyl
Leabharlann Baidu
N
C H2O H
OH
N H
5-羟色胺 serotonin
NH2
O
COOH
N O
Cl
吲哚美辛 indomethacin
三、新药发现的主要途径
4、药物设计
（1）已知受体三维结构
Ile50
O H
Ile50' H
O
R1
H
O
N
N
N
H
O
R2
H
Asp25 Asp25'
天冬氨酸蛋白水解酶水解 HIV蛋白肽键示意图
Ile50 Ile50' O
4、药物设计 （3）从代谢物中发现先导化合物
R1
NN
O
O
R 1= R 2 = H 保泰松 R 1= - O H , R 2= H 代谢产物1 R 1= H , R 2= - O H 代谢产物
2
R2
代谢产物1抗炎作用强 代谢产物2促进尿酸排泄
NN
O
O
S O
磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）
四、创新药物的类型
1、改变药物应用形式的创新药物 （1）新剂型，（2）新复方制剂
2、部分创新药物 （1）作用机制相同而化学结构不同 如：硝苯吡啶和地尔硫唑 （2）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似 如：青霉素和半合成青霉素, 络沙坦的发现 （3）药物的新作用 如：伟哥治疗阳痿，阿司 匹林治疗心血管系统疾病
Cl N
n_ b utyl
N
COOH
Cl N
n_ b utyl
N
COOH
X Lead compound
S-8307 X = Cl IC50 = 40μm S-8308 X = NO2 IC50 = 15μm
missing acidic re sid u e
Cl N
N
n_butyl
N
C H2O H
n_butyl N
三、新药发现的主要途径
2、药物筛选
（1）原始时期的筛选 神农尝百草
（2）传统药物筛选
由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮 染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培 养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。
H2N
NN NH2
SO2NH2
百浪多息 prontosil
三、新药发现的主要途径
H2N
OO S NH2
发现-基本结构
推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide， 而产生抗菌作用
NH2 NN
H2N
O
H3C
N H
OO S NH2
OO
H2N
S NH2
OO S NH2
发现-基本结构
而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球 菌的作用
无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内 显效
《盖仑方剂》与放血疗法
（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学 说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。
神农尝百草
一、新药发现的历史沿革
3、近代药学阶段 分离天然药物的化学成分
一、新药发现的历史沿革
4、现代药学阶段 生命科学主宰药学
Antonie Van Leuwenhoek 发现细菌 巴士德灭菌法 科赫发现致病菌（1906获诺贝尔医学奖） 艾立希提出化学受体概念，发现606 磺胺类抗菌药问世 弗来明偶然发现青霉素 生化药物异军突起(班廷发现胰岛素） 生物制药、基因工程药物崭露头角 从清末到今日，中医中药的是是非非
五、发现药物靶标的主要方法
1、分子流行病学调查 2、人类遗传学研究 3、人类功能基因组学 4、蛋白组学 5、生物信息学 6、药理学（最重要的途径） 7、模式动物
六、创新药物研发的基本过程
1、疾病分子靶标的发现 2、药物靶标的选择 3、筛选模型的构建 4、活性筛选、发现先导化合物 5、确定候选药物 6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺） 7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （4）从药物的副作用中寻找先导化合物
H2N R
O2 N N S
磺胺异丙嗪二唑，在临床使 用时，发现有降血糖副作用
NS H
N
R= H3C
CONHCH2CH2 R'=
N
SO2NHCONHR'
格列吡嗪 glipizide
R= CH3,R'= N 格列齐特 gliclazide
列文虎克发现细菌
巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业
科赫发现致病菌
结核杆菌 霍乱弧菌
炭疽杆菌
淋 球 菌
艾立希提出化学受体概念，发现606
先导物-百浪多息
1932年Domagk发现了百浪多息
可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。 次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病 例。
NH2 NN
计算机搜索化合物三维数据库，发 现取代双香豆素对该酶有强效
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （1）已知受体三维结构
三维结构搜索法 模板定位法 原子生长法 分子碎片法 动力学计算法
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （2）未知受体三维结构
0.47-0.51nm
0.42-0.73nm
N
0.49-0.73nm
二、药物靶标与新药发现
1947～1967 NIH关于冠心病的流行病 学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸 首。
1968～1974 美、日、意、荷、芬、希 腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进 一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。
1972～1974 证实羟甲基戊二酰辅酶A还 原酶是胆固醇合成的限速酶。
1976 发现美伐他汀。
morphi ne
HO
镇痛新
pentazocin e
哌替啶
pethidin e
三、新药发现的主要途径
3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物
N
NH2
N
HN
HN
组胺
histamin e
H N
H N
S
NCN
西咪替丁
ximetidine
三、新药发现的主要途径
3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物
H3N Pt
Cl
铂配合物 cisplatin
H3N
Cl
三、新药发现的主要途径
1、意外发现
80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗 肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯 双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并 无作用。
COOCH3 COOCH3
H3CO O
OO
OCH3 O
联苯双酯
新药发现的策略与方法
一、新药发现的历史沿革
1、史前阶段 药物是精神的附属品 2、本草阶段 确立了药物的物质属性
(1) 西方传统医学理论：“风、火、水、土” 四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、 黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元 素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方 剂》与放血疗法。
N N
NN
N H HO O C
EXP6803 IC50 = 0.12μm ED30 (i..v) = 11 mg/kg
Losartan IC50 = 0.12μm ED30 (i.v) = 0.8 mg/kg ED30 (p.o.) = 0.59 mg/kg
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化
O
CH3
N
CH3
苯海拉明
HO
diphenhydrami
ne
H1受体阻滞药的三维药效基团
CH3 CH3
CH3 N
OH
特菲那定 terfenadine
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （2）未知受体三维结构
活性类似物法 药效基团模型法 假想受体点阵法 分子形状法 比较分子场法
三、新药发现的主要途径
二、药物靶标与新药发现
1958：农业部与国立癌症研究 所制定天然产物抗癌计划 1962：Arthur S. Barclay 采集 太平洋红豆杉树枝、叶、皮 1967：Monroe E. Wall 分离出 活性成分 1971：公开其化学结构，命名 为紫杉醇
三、新药发现的主要途径
1、意外发现
60 年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物 能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969， 证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。
（3）连接两个药物或药效基团
瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头 孢噻肟二药连接而成
N
F
N
O
F
N
O
O F
N
H2N S
S
N
H
N O
COOH
N OCH3 O
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （4）定量构效关系QSAR
日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8＝H 为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行 构效关系研究，研发出诺氟沙星。
四、创新药物的类型
3、完全创新药物 （1）独特的适应症 可治疗缺乏有效治疗药物的 疾病 （2）独特的作用机理 比如神经元凋亡的机理， 神经元、心肌细胞再生的机理 （3）新的作用靶点 人类基因组计划和蛋白组学 将导致新药物靶点发现 （4）新化学结构 如头孢类抗生素对于青霉素类 抗生素 （5）其他 如代谢方式不同的药物
从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯 磺酰胺
发现-磺胺
早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染 料的中间体
体内外均有抑菌活性
OO S NH2
H2N
弗莱明发现青霉素
班廷发现胰岛素
基因药物与基因工程药物
中药的是是非非
二、药物靶标与新药发现
1836 推测肾脏病与高血压有关 1898 肾提取物有加压物质 1956 分离出血管紧张素II 1957 合成出血管紧张素II 1971 发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂 1972 发现肽类ACE抑制剂 1975 发现卡托普利 1988 发现氯沙坦
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （1）天然化合物简化
N H 3 C
吗啡
N H 3 C O
H 3 CN
RR N H 3 C
O H
O H
O H
吗啡喃类 苯并吗啡烷类 哌替定
C O O C 2 H 5 O H
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （2）合成类似物 日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308 美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦
NN
OH OH OH
OH
Asp25 Asp25'
取代环脲能和酶中的底物结合部 位结合，阻断酶的水解功能
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （1）已知受体三维结构
OH
O OO O
OH
OH
OH
O
0.41-0.61nm
C
0.44-0.64nm
O
O
0.18-0.38nm
H
H
天冬氨酸蛋白水 解酶药效团的空 间距离
O
R6
COOH
O
F
COOH
R7
N
R8 R1
4－喹诺酮－3－羧酸
N
N
HN
诺氟沙星 norfloxaxin
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （5）三维定量构效关系3D－QSAR
三、新药发现的主要途径
6、生物药物 （1)生化药物 （2)基因工程药物 （3)基因药物 （4)抗体及疫苗 （5)诊断试剂
（3）高通量筛选 分子和细胞水平筛选模型建立 样品库的建立和样品制备技术 自动化操作技术 实验结果的检测 筛选数据的获得 数据处理 结果分析和先导化合物或候选药物的确定
三、新药发现的主要途径
3、定向发掘 （1）从已知药理作用的植物中分离有效成分
N
N
C6H5 COOC2H5
HO
O
OH
吗啡
动力学、一般药理学） 8、临床评价（I~IV期临床试验）
Thanks!
COOH
EXP6155 IC50 = 1.2μm ED30 (i.v) = 10 mg/kg Cl C O 2C H3
O
HO O C
EXP6803 IC50 = 0.23μm ED30 (i.v) = 3.7 mg/kg ED30 (p.o.) = 11 mg/kg
Cl N
n_butyl
Leabharlann Baidu
N
C H2O H
OH
N H
5-羟色胺 serotonin
NH2
O
COOH
N O
Cl
吲哚美辛 indomethacin
三、新药发现的主要途径
4、药物设计
（1）已知受体三维结构
Ile50
O H
Ile50' H
O
R1
H
O
N
N
N
H
O
R2
H
Asp25 Asp25'
天冬氨酸蛋白水解酶水解 HIV蛋白肽键示意图
Ile50 Ile50' O
4、药物设计 （3）从代谢物中发现先导化合物
R1
NN
O
O
R 1= R 2 = H 保泰松 R 1= - O H , R 2= H 代谢产物1 R 1= H , R 2= - O H 代谢产物
2
R2
代谢产物1抗炎作用强 代谢产物2促进尿酸排泄
NN
O
O
S O
磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）
四、创新药物的类型
1、改变药物应用形式的创新药物 （1）新剂型，（2）新复方制剂
2、部分创新药物 （1）作用机制相同而化学结构不同 如：硝苯吡啶和地尔硫唑 （2）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似 如：青霉素和半合成青霉素, 络沙坦的发现 （3）药物的新作用 如：伟哥治疗阳痿，阿司 匹林治疗心血管系统疾病
Cl N
n_ b utyl
N
COOH
Cl N
n_ b utyl
N
COOH
X Lead compound
S-8307 X = Cl IC50 = 40μm S-8308 X = NO2 IC50 = 15μm
missing acidic re sid u e
Cl N
N
n_butyl
N
C H2O H
n_butyl N
三、新药发现的主要途径
2、药物筛选
（1）原始时期的筛选 神农尝百草
（2）传统药物筛选
由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮 染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培 养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。
H2N
NN NH2
SO2NH2
百浪多息 prontosil
三、新药发现的主要途径
H2N
OO S NH2
发现-基本结构
推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide， 而产生抗菌作用
NH2 NN
H2N
O
H3C
N H
OO S NH2
OO
H2N
S NH2
OO S NH2
发现-基本结构
而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球 菌的作用
无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内 显效
《盖仑方剂》与放血疗法
（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学 说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。
神农尝百草
一、新药发现的历史沿革
3、近代药学阶段 分离天然药物的化学成分
一、新药发现的历史沿革
4、现代药学阶段 生命科学主宰药学
Antonie Van Leuwenhoek 发现细菌 巴士德灭菌法 科赫发现致病菌（1906获诺贝尔医学奖） 艾立希提出化学受体概念，发现606 磺胺类抗菌药问世 弗来明偶然发现青霉素 生化药物异军突起(班廷发现胰岛素） 生物制药、基因工程药物崭露头角 从清末到今日，中医中药的是是非非
五、发现药物靶标的主要方法
1、分子流行病学调查 2、人类遗传学研究 3、人类功能基因组学 4、蛋白组学 5、生物信息学 6、药理学（最重要的途径） 7、模式动物
六、创新药物研发的基本过程
1、疾病分子靶标的发现 2、药物靶标的选择 3、筛选模型的构建 4、活性筛选、发现先导化合物 5、确定候选药物 6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺） 7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （4）从药物的副作用中寻找先导化合物
H2N R
O2 N N S
磺胺异丙嗪二唑，在临床使 用时，发现有降血糖副作用
NS H
N
R= H3C
CONHCH2CH2 R'=
N
SO2NHCONHR'
格列吡嗪 glipizide
R= CH3,R'= N 格列齐特 gliclazide
列文虎克发现细菌
巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业
科赫发现致病菌
结核杆菌 霍乱弧菌
炭疽杆菌
淋 球 菌
艾立希提出化学受体概念，发现606
先导物-百浪多息
1932年Domagk发现了百浪多息
可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。 次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病 例。
NH2 NN
计算机搜索化合物三维数据库，发 现取代双香豆素对该酶有强效
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （1）已知受体三维结构
三维结构搜索法 模板定位法 原子生长法 分子碎片法 动力学计算法
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （2）未知受体三维结构
0.47-0.51nm
0.42-0.73nm
N
0.49-0.73nm
二、药物靶标与新药发现
1947～1967 NIH关于冠心病的流行病 学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸 首。
1968～1974 美、日、意、荷、芬、希 腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进 一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。
1972～1974 证实羟甲基戊二酰辅酶A还 原酶是胆固醇合成的限速酶。
1976 发现美伐他汀。
morphi ne
HO
镇痛新
pentazocin e
哌替啶
pethidin e
三、新药发现的主要途径
3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物
N
NH2
N
HN
HN
组胺
histamin e
H N
H N
S
NCN
西咪替丁
ximetidine
三、新药发现的主要途径
3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物
H3N Pt
Cl
铂配合物 cisplatin
H3N
Cl
三、新药发现的主要途径
1、意外发现
80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗 肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯 双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并 无作用。
COOCH3 COOCH3
H3CO O
OO
OCH3 O
联苯双酯
新药发现的策略与方法
一、新药发现的历史沿革
1、史前阶段 药物是精神的附属品 2、本草阶段 确立了药物的物质属性
(1) 西方传统医学理论：“风、火、水、土” 四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、 黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元 素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方 剂》与放血疗法。
N N
NN
N H HO O C
EXP6803 IC50 = 0.12μm ED30 (i..v) = 11 mg/kg
Losartan IC50 = 0.12μm ED30 (i.v) = 0.8 mg/kg ED30 (p.o.) = 0.59 mg/kg
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化
O
CH3
N
CH3
苯海拉明
HO
diphenhydrami
ne
H1受体阻滞药的三维药效基团
CH3 CH3
CH3 N
OH
特菲那定 terfenadine
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （2）未知受体三维结构
活性类似物法 药效基团模型法 假想受体点阵法 分子形状法 比较分子场法
三、新药发现的主要途径
二、药物靶标与新药发现
1958：农业部与国立癌症研究 所制定天然产物抗癌计划 1962：Arthur S. Barclay 采集 太平洋红豆杉树枝、叶、皮 1967：Monroe E. Wall 分离出 活性成分 1971：公开其化学结构，命名 为紫杉醇
三、新药发现的主要途径
1、意外发现
60 年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物 能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969， 证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。
（3）连接两个药物或药效基团
瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头 孢噻肟二药连接而成
N
F
N
O
F
N
O
O F
N
H2N S
S
N
H
N O
COOH
N OCH3 O
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （4）定量构效关系QSAR
日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8＝H 为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行 构效关系研究，研发出诺氟沙星。
四、创新药物的类型
3、完全创新药物 （1）独特的适应症 可治疗缺乏有效治疗药物的 疾病 （2）独特的作用机理 比如神经元凋亡的机理， 神经元、心肌细胞再生的机理 （3）新的作用靶点 人类基因组计划和蛋白组学 将导致新药物靶点发现 （4）新化学结构 如头孢类抗生素对于青霉素类 抗生素 （5）其他 如代谢方式不同的药物
从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯 磺酰胺
发现-磺胺
早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染 料的中间体
体内外均有抑菌活性
OO S NH2
H2N
弗莱明发现青霉素
班廷发现胰岛素
基因药物与基因工程药物
中药的是是非非
二、药物靶标与新药发现
1836 推测肾脏病与高血压有关 1898 肾提取物有加压物质 1956 分离出血管紧张素II 1957 合成出血管紧张素II 1971 发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂 1972 发现肽类ACE抑制剂 1975 发现卡托普利 1988 发现氯沙坦
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （1）天然化合物简化
N H 3 C
吗啡
N H 3 C O
H 3 CN
RR N H 3 C
O H
O H
O H
吗啡喃类 苯并吗啡烷类 哌替定
C O O C 2 H 5 O H
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （2）合成类似物 日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308 美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦
NN
OH OH OH
OH
Asp25 Asp25'
取代环脲能和酶中的底物结合部 位结合，阻断酶的水解功能
三、新药发现的主要途径
4、药物设计 （1）已知受体三维结构
OH
O OO O
OH
OH
OH
O
0.41-0.61nm
C
0.44-0.64nm
O
O
0.18-0.38nm
H
H
天冬氨酸蛋白水 解酶药效团的空 间距离
O
R6
COOH
O
F
COOH
R7
N
R8 R1
4－喹诺酮－3－羧酸
N
N
HN
诺氟沙星 norfloxaxin
三、新药发现的主要途径
5、先导化合物优化 （5）三维定量构效关系3D－QSAR
三、新药发现的主要途径
6、生物药物 （1)生化药物 （2)基因工程药物 （3)基因药物 （4)抗体及疫苗 （5)诊断试剂