真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)
黄晓军真菌指南
三. 疗效评判
1.
有效
完全缓解：念珠观察4周，曲霉观察6周，挽救 治疗观察12周 部分缓解 稳定 疾病进展
2.
无效
3.
死亡
评价指标
1.
2. 3.
4. 5.
发生率：停药后7 d内新发真菌感染(突破性真 菌感染，breakthrough fungal infection)的发生 率； 生存率：停药后7 d内患者的生存率； 停药率：治疗期间因药物副作用或缺乏疗效 导致停药的比例； 退热率：治疗期间的退热率； 有效率：确诊或临床诊断的IFI(基线真菌感染， baseline fungal infection)在治疗结束时完全或 部分缓解(有效)的比例。
条件
再次免疫抑 制治疗、化 疗或移植
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 两性霉素B
√ √
见后表
确诊治疗——疾病总论
念珠菌 菌血症 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 两性霉素B 联合胞嘧啶 磺胺甲恶唑 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 肝脾 脑膜炎 √ 泌尿 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 曲霉 新型隐 球菌 毛霉菌 肺孢子 菌
血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真 菌感染的诊断标准与 治疗原则(第三次修订)
诊断标准 治疗原则 疗效评判
一. 诊断标准
确诊 proven 临床诊断 probable 拟诊 possible
1. 确诊
深部组织真菌感染：
取得标本（针吸或活检），培养出真菌，包括 霉菌、酵母菌、肺孢子菌 血液培养出真菌 同时临床症状及体征符合真菌感染
通用 总结
微生物学标准
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则
诊断标准
2、抗体检测：通过检测患者血清中的特异性抗体，以确定是否发生感染。抗 体检测具有较高的特异性和灵敏性，但需要时间较长，且无法区分既往感染和现 行感染。
诊断标准
3、影像学检查：通过X线、CT、MRI等影像学检查手段，以确定感染部位、范 围及严重程度。影像学检查对于肺感染、尿路感染等具有一定的诊断价值，但早 期感染可能无明显异常表现。
3、联合治疗
（3）监测不良反应：联合治疗过程中应注意监测各药物的不良反应，及时调 整用药方案。
案例分析
案例分析
患者男性，65岁，因发热、咳嗽、咳痰伴气促入院。肺部CT显示双肺多发结 节影和斑片状影，诊断为侵袭性肺部真菌感染。根据病原学检测和影像学检查， 选用氟康唑和伊曲康唑联合治疗。治疗过程中，患者症状逐渐缓解，肺部病变明 显吸收。但治疗第7天，患者出现恶心、呕吐、肝区疼痛等不良反应，考虑为药 物副作用引起，调整用药方案后患者症状好转。
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概述
概述
医院感染是指患者在医院内发生的感染，包括住院期间发生的感染和医院内 获得但出院后发生的感染。医院感染的疾病谱非常广泛，包括细菌感染、病毒感 染、真菌感染等。医院感染的诊断对于患者的治疗和康复、医疗资源的合理利用 以及医疗质量的提高具有重要意义。
诊断标准
诊断标准
医院感染的诊断标准主要包括以下几个方面： 1、病原学检测：通过采集患者的体液、分泌物、组织等样本进行培养、检测 和鉴定，以确定感染的病原体类型。病原学检测是医院感染诊断的重要手段，但 需要一定时间，且敏感性受到多种因素的影响。
诊断标准
1、病原学检测
1、病原学检测
病原学检测是诊断侵袭性肺部真菌感染的金标准。患者痰液、支气管肺泡灌 洗液、肺组织活检等标本中，通过培养、病理学检查，发现真菌存在即可确诊。 病原学检测需注意以下几点：
肺部真菌感染诊断和治疗资料教程
排位
菌属
1 凝固酶阴性葡萄球菌
2
金黄色葡萄球菌
3
肠球菌
4
念珠菌属
5
大肠杆菌
6
克雷伯菌属
7
肠杆菌属
8
假单胞菌属
9
沙雷菌属
2020/10/17
10 草绿色链球菌 摘自Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999.
分离率(%) 31.9 15.7 11.1 7.6 5.7 5.4 4.5 4.4 1.4 1.4
素A、TNF-α阻滞剂、特异性单克隆抗体、核苷类似 物） 先天性严重免疫缺陷
2020/10/17
14
临床特征（2002年）－下呼吸道感
染
主要标准：CT－光晕征、新月体征、肺实 变区域内空洞影
次要标准：下呼吸道感染症状（咳嗽、胸 痛、咯血、呼吸困难）；胸膜摩擦音；不 符合主要标准的肺部阴影；胸腔积液。
2020/10/17
曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年4月 24
“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析
年龄 性别（M/F） 基础病
白血病 恶性肿瘤 粒缺 糖皮质激素 APACHE II 非白念珠菌感染 抗真菌药 氟康唑
存活组(n=62) 56.218.1 33/29
2 3 1 19 10.83.5 22 58 49
2020/10/17 Barenfanger J . J Clin Microbiology 2003, 41(12)：5645-564922
152例肺部真菌感染－病原谱的再评价
单中心：PUMCH；回顾性研究 2002年1月－2006年6月 出院/死亡诊断“肺部真菌感染152例”
确诊：38例 probabale:24例 Possible:35例 colonization:55例
真菌感染诊断标准与治疗指南PPT课件
□宿主因素标准1项+微生物学标准1项+临床主要 标准 1项（或次要2项）
真菌感染诊断标准与治疗指南
11
Probable invasive fungal infective disease
Host factor
+ Clinical +
features
Mycology
真菌感染诊断标准与治疗指南
真菌感染诊断标准与治疗指南
18
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染 诊断标准与治疗原则（草案）国内
□确诊
■深部组织感染：霉菌、酵母菌
■真菌血症：霉菌、酵母菌
□临床诊断
■至少符合宿主因素1项+微生物标准1项+临床主要 标准1项（或次要2项）
□拟诊
■至少符合宿主因素1项+微生物标准1项或临床主 要标准1项（或次要2项）
霉菌感染 酵母菌感染
临床诊断IFI
确诊IFI
真菌血症
真菌感染诊断标准与治疗指南
霉菌感染
酵母菌感染
7
IFIs确诊标准（深部组织感染）
霉（Molds）
□活组织检查或穿刺吸取标本组织病理学或细胞病
理学检查菌丝存在，并显微镜检或影像学检查有 组织损害
□自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培
养阳性（除外获自尿、窦、粘膜等标本），同时 伴该部位感染的临床和影像学依据
□几种抗真菌药物的病原学特性、适应性 及安全性比较
□常见深部真菌感染的治疗
■念珠菌、隐球菌 ■曲霉、毛霉属
真菌感染诊断标准与治疗指南
4
深部真菌病
□各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、 粘膜由真菌引起的感染－深部真菌病
真菌感染诊断标准与治疗指南
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染 诊断标准与治疗原则（草案）国内
□确诊
■深部组织感染：霉菌、酵母菌 ■真菌血症：霉菌、酵母菌
□临床诊断
■至少符合宿主因素1项+微生物标准1项+临床主要 标准1项（或次要2项）
□拟诊
■至少符合宿主因素1项+微生物标准1项或临床主 要标准1项（或次要2项）
.
侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则 （草案）国内
轻症：氟康唑
少复发
抑制治疗（慢性 维持疗法）无症 状CSF（－）
氟康唑200mg po/d
伊曲康唑200mg/qd
伊曲康唑疗效
（不能耐受氟康唑者 ） 不及氟康唑
The sanford Cmide to Antimicrobiol Therapy , 36 ed, 2006, p79-80
+ Mycology
.
□ IFIs拟诊标准
□ 宿主因素标准1项+微生物学标准1项+临床主 要标准1项或次要标准2项
□ 肺曲霉病 宿主因素标准1项+晕环症
□ IFIs疑拟诊断标准
□宿主因素标准1项+微生物学标准1项+临床主要 标准 1项（或次要2项）
.
Probable invasive fungal infective disease
病理学检查见酵母细胞（念珠菌可为假菌丝和真 菌丝）
□自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培
养阳性或脑脊液显微镜检阳性或CSF隐球菌属抗 原阳性（需注意除外假阳性）
.
Definite invasive fungal disease
Host factor
+ Clinical +
真菌感染诊治指南
2次阳性； 6. 血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性； 7. 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。
IFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和 恶性肿瘤患者以及其他重病患者的死亡原因之一。
为了规范我国重症患者IFI的诊断和治疗，中国重 症患者侵袭性真菌感染工作组将参照欧美国家的 相关诊断和治疗指南，并结合中国国情，制订出 中国重症患者的IFI的诊断标准和治疗原则（草 案）。
EROTC诊断标准
中国重症患者侵袭性真菌感染（IFI) 诊断标准与治疗指南
中国重症患者侵袭性真菌感染诊治指南 工作组
2006-11-18
内容
国外指南参考 国内指南参考 工作组成员 指南框架 指南分工 时间进度表
前言
侵 袭 性 真 菌 感 染 （ invasive fungal infections,IFI）的发病率明显上升。
Ascioglu et al 2002 Clin Infect Dis 34 7-14
Invasive Fungal Infections Cooperative Group
Mycoses Study Group
Probable invasive fungal infective disease
Host factor
Mycology
Neutropenia
+
+
none
Small. peripheral. target-like abscesses (Bull’s eye) in liver and/or spleen demonstrated by CT. MRI or ultra sonogram.
真菌感染的诊断标准与治疗原则
侵袭性肺部真菌感染得诊断标准与治疗原则中华内科杂志编辑委员会近年来由于造血干细胞移植(HSＣＴ)、实体器官移植得广泛开展、高度免疫抑制剂与大剂量化疗药物得应用以及各种导管得体内介入、留置等,临床上侵袭性肺部真菌感染(ｉnｖasive pulmon ａry fｕnｇaｌｉnfｅcｔioｎs,IPFI)得发病率明显上升。
IPＦI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病与恶性肿瘤患者以及其她危重患者得死亡原因之一、IＰＦI得诊断标准与治疗原则至今尚未统一。
为了规范我国ＩPFI得诊断与治疗,中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论,参照欧美国家得相关诊断与治疗指南,结合中国国情,制定出我国IPFＩ得诊断标准与治疗原则(草案),供国内同道在临床实践中借鉴。
诊断标准一、定义IＰFI就是不包括真菌寄生与过敏所致得支气管肺部真菌感染,分为原发性与继发性2种类型。
引起ＩPFI常见得真菌主要就是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)与肺孢子菌等。
IPFI得诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查与组织病理学四部分组成、临床诊断IＰＦI时要充分结合宿主因素,除外其她病原体所致得肺部感染或非感染性疾病。
诊断ＩPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。
二、确诊IPＦＩ至少符合１项宿主因素(附录１),肺部感染得1项主要或２项次要临床特征(附录2)及下列1项微生物学或组织病理学依据。
１。
霉菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体(非酵母菌得丝状真菌),并发现伴有相应得肺组织损害、肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性,但血液中得曲霉菌属与青霉属(除外马尼菲青霉)真菌培养阳性时需结合临床,要排除标本污染、表1 ＩPFI得诊断标准注:★原发性者无宿主因素,▲肺组织、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌)2.酵母菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞与(或)假菌丝。
肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性,或经镜检发现隐球菌。
真菌感染诊断和治疗指南-中华医学会之欧阳语创编
重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。
当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）,对此尚有争论。
为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。
一、ICU患者IFI的流行病学1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8％～15%。
以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。
在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。
研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%。
尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。
2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。
ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。
但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。
侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。
曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。
曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。
另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。
3．ICU患者IFI的病死率：ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。
真菌诊断治疗课件
20%
0% 0-2 Hr
11% 4%
2-6 Hr
6-12 Hr
>12 Hr
Kumar A. et al. University of Manitoba 2006
起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系
Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645
皮质激素 使用
21/124
实体器官 移植
*81%的标本来源于呼吸道分泌物(主要为痰液及支气管肺泡灌洗液)
Perfect J R.et al.Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833
定义侵袭性真菌病
宿主 因素
临床 特征
真菌 学
发生真菌病的危险排序
念珠菌
曲霉菌
肺部感染的症状和体征[肺念珠菌病是弥散性微结节 样损害, 无晕轮征(halo sign)] 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效
X光表现
1. X光胸片:真菌性肺炎可表现为五种类型: ★肺纹增粗兼有小斑点影。 ★局限性小片状影。 ★大片状融合模糊影或棉团样密度增高, 边缘不清
提纲
侵袭性真菌感染（IFI）流行病学 诊断 治疗现状及指南
大部分 IFIs 通过尸检才得到确诊
生前
死后尸检
33%†
IFIs在患者生前的诊断率远远低于其实际 发生率。
12.3%*
如何能更好的在 患者生前确诊IFI
呢？
Pagano 20061
只有 1/4 在生 前确诊
Chamilos 20062
*Incidence of moulds and yeasts in AML patients (7.9% due to moulds). †Prevalence of invasive moulds and Candida (22% due to moulds). 1. Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. 2. Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:986-989.
真菌感染诊断标准与治疗指南
构
是 ■尸解中发现侵袭性曲霉菌病（IA）1-2%，而临床未 明确诊
断
什
Δ影像学检查难以鉴别病原学
么
■与细菌、结核、真菌、原虫鉴别 ■与肿瘤的鉴别
？
Δ深部真菌感染的诊治仍面临新的挑战
内容
箭
头
□深部真菌感染的定义及病原学分类
所
□深部真菌感染的诊断标准
指
■临床、实验室、及影像学特性
结
□几种抗真菌药物的病原学特性、适应性 及安全性比较
是
AIDS
什
□症状和体征提示GVHD，尤其是严重（级别≥2） 么
或慢性广泛性疾病
？
□在过去60天内有长期使用激素史（ ＞3周）
临床标准
箭
□下呼吸道感染
头
□主要
所
■CT出现任何下列新的侵润：
指 结
■晕环征、空气半月征、或实变空洞
构
□次要
是
■下呼吸道感染的症状（咳嗽、胸痛、咯血、呼 什
吸困难）：
么
■体检发现胸膜摩擦音：
隐球菌病
1.3
2.3
4.0
是 65.5
念珠菌病
1.8
1.8
2.6
什 72.8
孢子丝菌病
0.9
0.2
2.4
＜4 么
芽生菌病
0.6
0.5
0.6
0？
真菌感染的诊治重要性及困难 箭
头
Δ实体、骨髓器官移植增多
所
Δ接受侵袭性治疗措施者增多
指
Δ条件致病真菌寄殖或菌交替诊断为感染痰、尿 结
、粪中培养阳性者不能诊断真菌
IFIs确诊标准（深部组织感染
）
箭
曲霉菌病和GM实验
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)近年来由于造血干细胞移植(HSCT)、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等，临床上侵袭性肺部真菌感染(IPFI)的发病率明显上升。
IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。
IPFI的诊断标准与治疗原则至今尚未统一。
为了规范我国IPFI的诊断与治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断与治疗指南，结合中国国情，制订出我国IPFI的诊断标准和治疗原则(草案)，供国内同道在临床实践中借鉴。
诊断标准一、定义IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。
引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等。
IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成。
临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
诊断IPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。
二、确诊IPFI至少符合1项宿主因素(附录1)，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征(附录2)及下列1项微生物学或组织病理学依据。
1. 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)，并发现伴有相应的肺组织损害。
肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉属和青霉属(除外马尼菲青霉)真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。
2. 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和(或)假菌丝。
肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。
3. 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
三、临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素(附录1)，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征(附录2)及1项微生物学检查依据(附录3)。
真菌感染诊断标准与治疗指南
侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则 （草案）国内
□确诊
■至少符合宿主因素1项＋肺部感染的1项主要临床特征（或 次要2项）＋微生物标准1项或1项组织病理学依据
□临床诊断
■至少符合宿主因素1项+微生物标准1项+肺部感染的1项 临床主要标准（或次要2项）
□拟诊
■至少符合宿主因素1项+肺部感染的1项主要临床特征
养阳性或脑脊液显微镜检阳性或CSF隐球菌属抗
原阳性（需注意除外假阳性）
第9页，共39页。
Definite invasive fungal disease
Host factor
+ Clinical +
features
Tissue
+
Mycology
第10页，共39页。
□ IFIs拟诊标准
□ 宿主因素标准1项+微生物学标准1项+临床主
（或次要2项）
第20页，共39页。
深部真菌的治疗原则
□ 根据感染部位、病原菌种类选择 □疗程需要较长，一般为6～12周或更长 □ 严重感染的治疗宜联合用药，两性B+5FC □ 治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病 □深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜生
物），根据病情需外科手术治疗
第21页，共39页。
第18页，共39页。
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断 标准与治疗原则（草案）国内
□确诊
■深部组织感染：霉菌、酵母菌
■真菌血症：霉菌、酵母菌
□临床诊断
■至少符合宿主因素1项+微生物标准1项+临床主要标准 1项（或次要2项）
□拟诊
487-血液病 _恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案 )
通信作者:黄晓军,北京大学人民医院血液病研究所,100044 E mail:xjhr m@ ・标准与讨论・ [编者按] 侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。
目前已知引起I F I最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多的趋势。
为了进一步规范I F I的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。
同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)中华内科杂志编辑委员会诊断标准一、定义目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)的诊断标准一直存在争议,为给I F I下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(E ORT C/I F I CG)及美国真菌病研究组(MSG)的有关标准,对血液病/恶性肿瘤患者I F I的定义及诊断标准达成共识。
定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。
诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。
二、确诊I F I(一)深部组织感染1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。
2.酵母菌:从非黏膜组织用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
真菌感染诊治进展
2010版20指10南版指南
确诊(proven) 临床诊断(probable) 拟诊(possible)
20132版0指13南版指南
确诊(proven) 临床诊断(probable) 拟诊(possible) 未确定(undefined)
《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》 1： 修订
酵母型菌落
丝状菌落
组织病理学
菌丝体
孢子
曲霉菌的组织病理学
假丝酵母菌（念珠菌）
• 生物学性状
2013版指南的“新意”
• 1.更准确的定义及更严格的诊断标准 • 2.基于中国自己的数据 菌病(invasive fungal disease, IFD)
－指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病
• 本版指南中“侵袭性真菌病”的概念代替 了此前指南中使用的“侵袭性真菌感染 (invasive fungal infection, IFI)”
• 中国36家教学医院血液科 • 多中心、前瞻性、观察性、非干预性研究。 • 接受化疗的血液恶性肿瘤 • 确诊+临床诊断 IFD 发生率= 2.1% • 念珠菌最常见
三.IFD分层诊断标准
级别 宿主因素 临床标准
确诊 （proven）
±
+
临床诊断 （probable）
+
+
拟诊 （possible）
临床诊断IFD
20102版0指10南版指南
✓. 宿主因素 ✓. 临床标准
至少1条主要标准 或 至少2条次要标准
✓. 微生物标准
20132版01指3南 版指南
✓. 宿主因素 ✓. 临床标准
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侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则中华内科杂志编辑委员会近年来由于造血干细胞移植(HSCT)、实体器官移植的广泛开展、高度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等，临床上侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的发病率明显上升。
IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重患者的死亡原因之一。
IPFI的诊断标准与治疗原则至今尚未统一。
为了规范我国IPFI的诊断与治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断与治疗指南，结合中国国情，制定出我国IPFI的诊断标准和治疗原则（草案），供国内同道在临床实践中借鉴。
诊断标准一、定义IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。
引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。
IPFI 的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成。
临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
诊断IPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。
二、确诊IPFI至少符合1项宿主因素（附录1），肺部感染的1项主要或2项次要临床特征（附录2）及下列1项微生物学或组织病理学依据。
1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。
肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。
表1 IPFI的诊断标准注：★原发性者无宿主因素，▲肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。
肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。
3.肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
三、临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素（附录1），）肺部感染的1项主要或2项次要临床特征（附录2）及1项微生物学检查依据（附录3）。
四、拟诊IPFI至少符合1项宿主因素（附录1），肺部感染的1项主要或2项次要临床特征（附录2）。
IPFI的各自诊断标准可简要概括为表1。
临床处理程序与策略一、IPFI的临床处理程序原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。
继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需要综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。
根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。
图1 IPFI临床处理程序1.一般预防：有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。
无发病时应注意保护环境（有条件时应入住层流室），及时处理漏水、溢水，湿式清洁病房，不用布饰家具与地毯，不布置花卉与观赏植物。
当院内有建筑物施工或患者离开保护性环境时，应佩戴高保护性口罩。
一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。
除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。
2.靶向治疗：当艾滋病患者外周血CD4+＜200/μl或出现口咽部念珠菌病时，应用复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎。
推荐方案：口服SMZ-TMP2片(每片含SMZ400mg、TMP80mg)，1次／d。
疗程持续至外周血CD4+＞200／μl后3个月。
当外周血CD4+＜50／μl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。
对异体或自体HSCT受者，推荐口服SMZ-TMP 2片，1次／d，预防性用药。
于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。
对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg／d，或伊曲康唑口服液200mg／d，预防真菌感染，疗程视病情而定。
3.拟诊治疗：即通常所谓经验性治疗，应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物，参考附录4。
4.临床诊断治疗：亦称先发治疗(pre-emptive therapy)。
对在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。
如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。
药物选择参考所检测到的真菌种类而定。
5.确诊治疗：即靶向治疗。
针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。
药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。
二、常见IPFI的抗真菌治疗1.支气管-肺念珠菌病：白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。
亦可选择伊曲康唑、两性霉素B(或含脂制剂)、卡泊芬净(中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗)、伏立康唑。
目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。
各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。
疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。
2.侵袭性肺曲霉病：传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。
但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。
必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。
3.肺隐球菌病：播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B 联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗，疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg，1次／d，持续8～10周。
不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg／d，疗程视病情适当延长。
表2 念珠菌感染的抗真菌药物选择注：★剂量依耐性敏感4.肺毛霉病：目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。
控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。
对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。
5.肺孢子菌肺炎：(1)急性重症患者[呼吸空气时PaO2≤70 mm Hg(1 mm Hg= 0.133kPa)]：SMZ-TMP(按SMZ75mg/kg/d+TMPl5mg/kg/d)静脉滴注，分2次给药，每次滴注6-8h，疗程21 d。
SMZ-TMP给药前15-30min 开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg2次／d，连用5d，随后40mg／d连用5d，然后20mg／d 连用11 d，或等效剂量静脉激素制剂。
另选方案为：泼尼松+克林霉素(600mg，每8 h静滴1次)+伯氨喹(含基质)30mg／d×21d，口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4mg/kg/d静脉滴注×21d。
(2)非急性轻中症患者(呼吸空气时PaO2＞70 mm Hg)：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，连用21 d；或氨苯砜100mg每天一次顿服+TMP 15 mg／kg分3次口服，连用21d。
另选方案为：克林霉素300～450 mg、每6 h口服1次+伯氨喹(含基质)15mg／d口服，连用21d。
附录1 宿主因素：(1)外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109／L，且持续>10d；(2)体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60 d内出现过持续的中性粒细胞减少(＞10d)；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。
附录2 临床特征：主要特征：(1)侵袭性肺曲霉感染的胸部x线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10～15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；(2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。
次要特征：(1)肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。
附录3 微生物学检查:（1)合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)；（2）支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；(4)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；(5)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)(ELISA)检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性；(7)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。
血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。
血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。
附录4 侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物简述：1、两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂：多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉及癣菌外的多数致病真菌。
(1)适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。
(2)药代动力学：几乎不被肠道吸收．需要静脉给药。
血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h，肾脏清除很慢。
(3)用法与用量：静脉给药，0.5～lmg/kg，开始先以l～5 mg(或0.02～0.10mg/kg)给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg。
避光缓慢静滴(不短于6h)（4）注意事项：两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。
另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。
两性霉素B含脂制剂：目前有3种制剂：两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCC)[亦称两性霉素B胶质分散体(ABCD)]和两性霉素B脂质体(L-Am，因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。
(1)适应证：IFI的经验及确诊治疗；无法耐受两性霉素B去氧胆酸盐的患者，肾功能严重损害不能使用两性霉索B常规制剂的患者。
(2)药代动力学：非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为100～150h。
(3)用法与用量：推荐剂量ABLC为5mg/kg，ABCD为3～4 mg ／kg，L-AmB为3～5mg／kg。