(09)药源性神经系统疾病

【格林巴利综合征病因及发病机制】
• 分子模拟机制认为，GBS 的发 病是由于病原体某些组分与周 围神经组分相似，机体免疫系 统发生错误的识别，产生自身 免疫性 T 细胞和自身抗体， 并针对周围神经组分发生免疫 应答，引起周围神经髓鞘脱失。
周围神经髓鞘抗原包括：
P2 蛋白：是分子量 15kD 的碱性蛋白，因其 致神经炎的作用最强，常作为诱发实验性自身 免疫性神经炎的抗原（EAN）； P1 蛋白：是分子量 18.5kD 的碱性蛋
现分成以下类型：
经典格林-巴利综合征：即 AIDP。 急性运动轴索型神经病（AMAN）：
为纯运动型。主要特点是病情重，多
有呼吸肌受累，24～48小时内迅速出 现四肢瘫，肌萎缩出现早，病残率高， 预后差。国外学者将中国发现的这种 急性软瘫称作“中国瘫痪综合征”。
GBS的临床分型
急性运动感觉轴索型神经病（AMSAN）：发病与
可先于瘫痪或与之同时出现；感觉缺失较少见，呈手套袜 子样分布，震动觉和关节运动觉障碍更少见，约 30%患者 有肌肉痛。也可始终无感觉异常，有的患者出现Kernig 和 Lasegue 征等神经根刺激症状。
有的患者以脑神经麻痹为首发症状，双侧
周围性面瘫最常见，其次是延髓麻痹、眼 肌及舌肌瘫痪较少见，因数日内必然要出
药源性神经系统疾病
杭州市第一人民医院 金 石
一、脑脊髓疾病

属于这一类疾病的临床表现： 常有头痛、意识障碍、癫痫样发作和各种局灶性体征。 引起的原因可能有两种：

（1）弥散性出血，可以是药物直接中毒引起； （2）脱髓鞘病变，可能与免疫机制有关。
能引起这类病变的主要药物有下列几种：
•
疫苗和抗血清制剂
T 细胞被动转移给健康 Lewis 大鼠， 经 4～5 天潜伏期也可出现 EAN，与
脱髓鞘为主的急性炎症性脱髓鞘性多
发性神经病（AIDP）相似。
一、GBS的临床表现
多数患者可追溯到 1～4 周有胃肠道或呼吸道感染症状， 或有疫苗接种史。
多为急性或亚急性起病，部分患者在1～2天内迅速加重，
出现四肢完全性瘫痪及呼吸肌麻痹，瘫痪可 始于下肢、上肢或四肢同时发生，下肢常较
格林—巴利综合征的复发，其中 1 例
在痛后 9 年，接种一种流感疫苗后 4
天即见复发，作者认为可能与周围神 经抗原的细胞—媒介性过敏反应有关。
疫苗和抗血清制剂
目前应用的麻疹、腮腺炎、风疹活 病毒疫苗，有记载在接种后 5～12 天可出现皮疹、红肿、肌痛、关节 痛、视神经炎，儿童可出现惊厥 、 癫痫、罕见亚急性硬化性全脑炎 （SSPE）及多发性神经炎。 近些年来应用的流感疫苗亦有记载 可引起烦躁、嗜睡、癫痫样发作等 反应。
AMAN 相似，病情常较其严重，预后差。
Fisher 综合症：被认为是 GBS 的变异型，表
现眼外肌麻痹、共济失调和腱反射 消失三联症。
不能分类的 GBS：包括“全自主神经
功能不全”和复发型 GBS 等变异型。
三、周围神经痛
• 由于药物损害雪旺氏细胞、髓磷脂、轴索或周围 神经的远端引起。常见药物为： 异烟肼：损害髓磷脂，由于吡多辛减少发生缓慢 乙酰化过程引起。表现为感觉、运动神经病变及 精神症状，皮肤类糙皮样损害。有人报告，肼苯 达嗪也可引起类似病变。 呋喃妥英类：可造成运称性混合性神经炎。常见如呋 喃唑酮等。
白，它相当于 CNS 的髓鞘素碱性蛋白， 用 P1 免疫动物可同时诱发 EAN 和实 验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）；
周围神经髓鞘抗原包括：
P0 蛋白：是分子量 30kD 的糖蛋白，是周 围神经中含量最多的髓鞘蛋白，致神经炎 作用较弱；
髓鞘结合糖蛋白（MAG）：是分子量 110kD
的糖蛋白，CNS 也存在。而神经节 苷脂是一组酸性糖脂，由酰基鞘氨
主要见于下列药物：L-多巴类、苯丙胺类、
苯海拉明类、抗组织胺药、苯妥因类抗癫痫 药，抗忧郁药、避孕药等。
以老年多见。30% 可转为持久性，1/3 停药
一年后可恢复，以儿童恢复为快。
• 总之，药物引起的神经系统疾
病（症状或体征）是较多而复
杂的。临床医师必须了解它的
作用和副作用，才能更合理的 准确的治疗疾病。
此外引起神经炎发生的药还有消炎止痛药、
避孕药、环丝氨酸、他巴唑、有机砷、多
粘菌素、依米丁等。
四、锥体外系综合征
酚噻嗪类和丁酰苯类：如三氟拉嗪、奋乃静及
氟哌啶醇，应用后易发生迟发性运动障碍，男 性占12%，女性占20%，发生类似反应的还有三 环抗忧郁药及氟丙嗪类。
胃复安：在儿童一次剂量即可引起
这些能量是正常神经结构和功能所必
要的。
三、周围神经痛
抗癫痫药：长期应用中有人发现至少 20%的患者有周围
神经炎，年龄越大病程越长，并发生率越高，包括苯妥 英钠、巴比妥类、安定类及普鲁吗嗪类等，且肌电图研 究证实近 1/5 有异常改变。
抗生素类：氨基糖甙类、磺胺类、氯霉素、二性霉素、
粘菌素、乙胺丁醇、利福平均可引起周围神 经炎，包括视神经炎、前庭神经损害、神经 传导障碍、听神经病变。
二、H1N1接种付反应
24小时内发生的：过敏性休克，不伴休克的过敏反应
（如荨麻疹、斑丘疹、喉头水肿等）。
5 天内发生的：发热 （腋温≥37.6℃)，血管性水肿，
接种部位发生的红肿（直径≥2.6cm）、硬结（直径 ≥2.6cm）。
15天内发生的：过敏性紫癜，血小板减少性紫癜，
局部过敏坏死反应(Arthus反应)，热性惊厥， 癫痫，多发性神经炎。
现肢体瘫痪，故易于鉴别。
一、GBS的临床表现
自主神经症状常见皮肤潮红、出汗增多、手足
肿胀及营养障碍，严重患者可见窦性心动过速、 体位性低血压、高血压和暂时性尿潴留。
所有类型 GBS 均为单相病程，多于
发病 4 周时肌力开始恢复，恢复中 可有短暂波动，但无复发-缓解。
GBS的临床分型
• Griffin 等（1966）根据 GBS 的临床、病理及电生理表
主要引起脱髓鞘性脑脊髓膜炎。
发生于初次接种后 9～13天。
常见的有牛痘疫苗、百日咳疫苗、
脊灰疫苗、狂犬疫苗以及流感、伤 寒、麻疹疫苗等。
抗血清制剂如白喉、破伤风等。
疫苗和抗血清制剂
据报道牛痘疫苗接种后脑炎的发病率为1.8～
68／百万，死亡率高达 25～50%。
狂犬病疫苗所致脑病发生率为0.1～0.3‰。 Mesud 等报告流感疫苗的注射可引起

以腹泻为前驱感染的 GBS 患者 CJ 感 染率可高达 85%，CJ 感染常与急性运 动轴索型神经病（AMAN）有关。
【格林巴利综合征病因及发病机制】
• CJ 是一种革兰氏阴性微需氧弯曲菌，有多种血清型，GBS 常见的血清型为 2、4 和 19 型，我国以 Penner19 型最 常见； • CJ 感染潜伏期为24～72小时，最初为水样便， 后变为脓血便，高峰期为24～48小时，1 周 左右恢复。 • GBS 发病常在腹泻停止之后，故分离CJ较困难。 • 也有白血病、淋巴瘤和器官移植后应用免疫 抑制剂出现 GBS 的报告，系统性红斑狼疮 和桥本甲状腺炎等自身免疫病可合并 GBS。
4、3个月内发生的：格林巴利综合征（GBS）。 其他怀疑与接种有关的死亡、严重残疾或组织
器官损伤、群体性反应等。
【格林巴利综合征病因及发病机制】

GBS 的病因还不清楚。 GBS 患者病前多有非特异性病毒感染或疫苗接 种史，最常见为肠弯曲菌（CJ），约占 30%， 此外还有巨细胞病毒（CMV）、EB 病毒、 肺炎支原体、乙型肝炎病毒（HBV）和 人类免疫缺陷病毒等。
三、周围神经痛
长春花生物碱：其神经毒性反应为髓鞘变性脱 失和局灶性肌纤维坏死，产生运动感觉性多发 性神经炎，还可影响自主神经引起便秘，甚至 肠梗阻；如果鞘内注射可有广泛神经损伤、惊 厥、眼肌麻痹。 灭滴录（硝唑类）：可产生远端感觉
性多发性神经炎，严重者常难以忍受，
其原因可能系阻断氧化酶的作用，造 成氧化过程障碍，影响能量产生，而
急性肌张力障碍或类似急性脑病样 反应。Toshikats 的 Kazuya 报告 10 例引起震颤麻痹，年龄在44～71
岁，应用剂量30mg／日。在 2 周至
10 个月内出现症状。
四、锥体外系综合征
苯二氮卓类：能出现兴奋或抑制，甚至依赖。一旦停药 出现惊厥发作，与其他抗惊厥药合用，可发生肌张力降 低、共济失调、行为异常、嗜睡等。此外尚有静坐不能 即腿综合征，以女性中年多见。 药物与多动症：药物引起多动症并不少见。在长期应用 安定剂者发生率达15～45%。
醇和寡糖链构成，分布于神经元和
轴索的质膜上，尤其在 Ranvier 结 及其周围的髓鞘，抗原性较弱。
• GBS 的实验动物模型 EAN 可用牛 P2 蛋白免疫
Lewis大鼠诱发，病理可见神经根、神经节、周 围神经节段性脱髓鞘及炎性反应，严重者可累 及轴索；
• 用 EAN 大鼠的 P2 蛋白抗原特异性
早出现，可自肢体近端或远端开始，多于数
日至 2 周达到高峰；肢体呈驰缓性瘫痪，腱 反射减低或消失，发病第 1 周可仅有踝径反
射消失；如对称性肢体无力 10～14 天内从
下肢上升到躯干、上肢或累及脑神经，称为 Landey 上升性麻痹。
一、GBS的临床表现
发病时多有肢体感觉异常如烧灼感、麻木、刺痛和不适感，