药物分子设计

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对映体有不同或相反的药理活性
例：沙利度胺（反应停） 沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被认为药物发展史上的一 个悲剧。后经深入研究发现，它的S-（-）-异构体有强致畸作用，而 R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用，可用于 治疗关节炎和治疗乳腺癌。
除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力 学性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代 性质，可降低后期开发的风险。
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优化先导化合物（Lead optimization）
相似性原理
拼合原理 药物设计的经典原理和方法
软药原理
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前药原理
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
除去乙酰基或 乙酰 氧基活性 没有显著变化，
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
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Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧
基在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应
O
CH3 CH3
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NO OH
O
CH3 CH3
烃链同系化、环大小改变及环位置异构体
烃链同系化：烃链的增长或缩短会影响化合物 的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学 性质的变化。同时还会影响立体性，以及引 起占位性的位阻，影响分子的构象。
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N
N
N
OR
CH3
例1：影响疏水性 3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶 是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合
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对映体有相同的药理活性
例：氟卡尼 抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗心律失常 和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此， 临床使用其消旋体。类似的药物还有：普罗帕酮（Propafenone）、 美西律（Mexiletine）等。
F3CCH2
CONHCH2
OO H N
N
O
O
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先导物分子的碎片类似物
结构简化
便于合成
天然产物先导物 修饰/改造
利于工业化
疗效提高
结
构
复
杂
合
成
困
难
资
源
有
限
疗
效
欠
佳
例如：吗啡和局麻药可卡因的结构精修品饰课和件 改造。
拼合原理 Combination principles
拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一 个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强 化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两 者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成 治疗作用。
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O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
Baidu Nhomakorabea
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
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合环
将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的 构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此 外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。
例1：苯丙醇胺修饰 苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有β受体阻断、奎尼丁样、 降压和局麻等多种作用，这是因为它是柔性分子，有多种低能构 象，可与不同受体结合的缘故。通过不同的合环方式，可生成不 同的构象限制体，从而提高化合物的选择性。
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脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
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药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。 • 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
。
OH
OH
O
HO Estradiol
HO
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Allenestrol
色满卡林开环修饰
开环的分子操作有时也会导致活性降低。色满卡林（Cromakalim）为 钾离子通道开放剂，具有降压活性。将其分子中的4-吡咯酮环开环后 ，活性降低60%。这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故。
NC
NO
OH
NC
例3：平喘药麻黄碱的修饰
合环操作也可能引起活性发生质的变化。如将平喘 药麻黄碱（Ephedrine）环合成芬美曲秦（Phenmet razine），无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂。
OH NH2
CH3
Ephedrine
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O NH
CH3
Phenmetrazine
开环
环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产 物的结构简化和修饰，同时也是确定药效团的过程。 例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，
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分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又 对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以 相似性结构不可能是多样的。
为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物 结构应尽可能多样和不相似性。
为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和 一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团 的前提下尽可能地体现多样性。
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➢ 与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要 以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的 作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换 ，实现分子的优化操作。
➢ 当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的 生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的 ，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构 象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理 在药物设计中的广泛应用。
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
C+H3
CH3 +
CH3-N-(CH2)n-N-CH3
CH3
CH3
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吗啡
吗啡分子中N上的甲基被烯丙基、环丙甲基或环丁甲基置 换，由激动剂转变为阿片受体拮抗剂。这是由于受体结合 叔胺的腔穴不能容纳较大基团的缘故。
C H3 N
HO
O
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OH
环的大小改变和环位置异构体
环的大小、位置及环上取代基位置均可影响 分子的电子分布。因此，环的扩大或缩小， 以及环位置异构体会对活性产生影响，尤其 是环位置的异构体，它也是最常见的结构优 化方式。
O
F
CO2H
N H3C
N
N
O
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CH3
只有一个对映体有药理活性
手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性 ，而另一个没有或几乎没有活性。
例：芳氧丙醇胺β阻断剂 此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强 度差异通常为数十至一百倍。
OH
H
O Ar
N CH3
Ar=
CH3
N ON
NS
N
OCH2CF3
H
Flecainide
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对映体活性相似但强度不同
例：氧氟沙星 作用于Top II的抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-异构体的抑酶活性 强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体的1.3倍，对各种细菌的抑菌活性前者 强于后者8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与 酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。
双重抑制作用。
S OH
Cl O
N
O
N H2
T e n id a p
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CH3SO2
NH2SO2 O O
NH2SO2
N
N
CF3
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
以环氧合酶( COX1和 COX2)作用机制为基 础发现新药
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模型的建立
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建 立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所 选定的靶标的作用。
物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850
μmol/L降低至17μmol/L。提示较大的烷基有利于激 动作用。
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例2：影响立体性
如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳 链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。 胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链的长度变化而 改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血 压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。
药物设计
Drug design
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药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
基于受
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、
体、 配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
有些取代基在环上的位置是不可改变的，如 磺胺类药物。
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立体异构体和几何异构体
光学异构体之间除旋光性质相反外，其余理化性 质完全相同。但在体内，由于人体的细胞膜、酶和 受体具有不对称性，它们能够“识别”两个手性分 子的差异，在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作 用类型和强度等方面通常中不同的，因而造成药效 、药代和/或毒性差异。
某 些类似物有逆 O 转MDR作用
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去 活性略减
还原后 活性略增
AcO O
OH
10 9 7
酯化、差向异构 化或消除后活性 没有显著降低
4
2H
四元环氧或 O 类似结构是
OH O AcO
必需的
O 除 去 OAc基 活 性
降低；某些酰基
增加活性
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• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标 是一回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能 够开发出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新 药研究，因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推 动力。
痛作用
1 12 20 80
相对镇
H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
产生相反的生物效应
O H
HN
O F
HN
ON H
ON H
OH
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
OH
N
N
H2N
N
N H
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SH
N
N
H2N
N
N H
合环与开环
饱和链环合成环状物，或环状物开环成 链状分子，均改变了分子的形状、构象和 表面积，会影响与受体的识别和结合，也 影响药代动力学性质。
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疗效更好
类似物设计目的 毒副作用更小/少
更便于合成
更好
消失 类似物设计结果
多/大
药效保持或
药效减小或
毒副作用减少/小 毒副作用减
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生物电子等排取代
利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生 物效应，也可产生相反的生物效应。
例1：哌替啶衍生物的镇痛活性
O O
NR
Comp.
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新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
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靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
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例2：5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron）广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐 等副作用的5-HT3受体拮抗剂。将其吲哚环和环已酮环再稠合 成环，得到的西兰司琼（Cilansetron）活性提高10倍。
CH3
O NN
N CH3 Ondansetron
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CH3 O
NN
N
Cilansetron