甲基丙二酸血症14例诊断及治疗分析
甲基丙二酸血症病例
甲基丙二酸血症病例甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢性疾病，与精氨酸代谢紊乱有关。
由于这种疾病较为罕见，因此在本文中我们将讨论一名患有甲基丙二酸血症的病例，以更深入的了解这种疾病的症状、诊断和治疗。
病例介绍这位患者是一位6岁的男孩，由于体重下降，食欲不振和呼吸急促等症状来到了医院。
经过初步检查发现该患者出现了乳酸酸中毒现象，并且存在呼吸衰竭的风险。
患者的家族中并没有其他亲属患有类似的疾病。
临床医生随后进行血液检测以排除可能的代谢性疾病。
在检测过程中，患者血液中的甲氨酸丙酮酸转移酶 (MST) 活性异常升高，提示患者可能患有甲基丙二酸血症。
确认病情后，患者开始接受治疗。
甲基丙二酸血症的症状甲基丙二酸血症的症状因人而异，但常见的症状包括：•低血糖•呼吸困难•倦怠•呕吐•呼吸急促•学习障碍这些症状可能在早期阶段出现，但有些患者可能在多年后才出现。
当症状出现时，已经有一定程度的损害了。
因此，建议在发现任何此类症状时立即寻求医疗协助。
诊断方法甲基丙二酸血症的确诊需要进行血液检测。
在此过程中，医生会测量血浆中的甲基丙二酸浓度。
此外，还需要进行酮体酸中毒的初步诊断。
对于儿童患者，可能还需要进行基因检测以确定是否存在遗传问题。
治疗方法甲基丙二酸血症的治疗重点在于对症治疗及预防并发症。
治疗方法包括：•补充碳水化合物•补充肝素和硫辛酸•补充胰岛素•停止任何细胞氧化剂•处理任何感染症状•对症治疗甲基丙二酸血症是一种代谢性疾病，因其症状类似于其他疾病，所以在早期诊断中可能会有困难。
如果发现任何可能表明罕见代谢性疾病的症状，请及时向医生咨询。
当发现任何异常症状时，寻求专业的医疗协助，以获得准确的诊断和最佳的治疗方案。
甲基丙二酸血症
也有研究认为肝-肾联合移植可能比单独肝移植要好，但其长期预后及移植存活 率仍不确定。
甲基丙二酸血症的预后
该病的预后取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性。 维生素B12有效型预后较好，其中cblA 型预后最好，70%健康生存； 维生素B12 无效型预后不佳，mut0 型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。 新生儿发作型患儿死亡率达80%，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。
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甲基丙二酸血症发病机制
甲基丙二酰-CoA
腺苷钴胺素
丙酰-CoA
变位酶
甲基丙二酸盐
甲基丙二酸 丙酸 甲基枸橼酸
高氨血症 高甘氨酸血症 低血糖症
琥珀酰-CoA
三羧酸循环
酸中毒 呕吐 食欲低下 肌张力低下 嗜睡
MCM缺陷
无活性者为muto型 残余活性者为mut-型
分
类
VitB12代谢障碍
线粒体钴胺素还原酶（CblA）缺乏
长期治疗
维生素B12
1
药物治疗 3
2
饮食治疗
4
肝、肾移植治疗
长期治疗
大剂量维生素B12试验治疗
对所有甲基丙二酸血症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗, 1 mg/d肌 肉注射, 3～5 d后对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度, 判断对维生素B12的反应性。若 症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型, 无改善者则为无效型。
维生素B12有效型：其维生素B12长期维持剂量为1 mg每周至每月肌肉注射1次 或每日口服甲基钴胺素500～1000μg,中等量蛋白质摄入,使血、尿甲基丙二酸浓
度维持在理想范围。
长期治疗
甲基丙二酸血症-的诊断与治疗
甲基丙二酸血症-的诊断与治疗分析北京大学第一医院儿科杨艳玲张月华戚豫张致祥秦炯顾强米春兰河南省商丘市人民医院儿科袁向东河南省安阳市脉管炎医院儿科孙德荣甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，据报告美国发病率约为1/29 000，加拿大为1/61 000[1]。
我国报道甚少，由于认识及生化检查技术的不足，诊断、治疗方面尚存在许多困难。
本研究通过5例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过，对本症的诊断及治疗进行分析。
临床资料一. 资料来源1998年1月～1999年2月，我院确诊、治疗并随访的5例患儿，男2例，女3 例。
其中例1为生后2天起病，11天死亡，其家族史中曾有同胞2人，均为男婴，临床表现类似，分别于生后1天、2天发病，7天、10天死亡。
为调查病因，当地医院留取患儿血、尿标本转送我科。
例2～5系因发育落后、肌张力异常、惊厥等就诊，来院年龄5～14个月，目前年龄11～19个月。
二. 诊断、治疗与监测5例患儿均经气相色谱/质谱联用分析（gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）尿有机酸测定及血、尿氨基酸分析确诊，鉴于我国目前尚缺乏相关诊断技术，分别请日本岛根医科大学儿科及札幌市卫生研究所协助。
为鉴别病型，确诊后首先进行维生素B12（简称VB12）试验治疗，VB12 1 mg/d，连续肌肉注射3日。
临床症状好转、尿甲基丙二酸浓度明显下降者为VB12有效型，反之则为无效型。
VB12无效型治疗以低蛋白、高热量饮食为主。
VB12有效型长期治疗为每周肌肉注射VB12 1 mg，辅以低蛋白饮食。
蛋白质摄入量维持在最低生理需要量，蛋白质供给以奶、蛋、肉类等动物蛋白为主，热量补充以维思多淀粉（北京医科大学康力天然保健品研究所研制）为主，参考患儿喜好作成各种面食，并保证其他营养素的供给。
治疗初期每2周采尿一次，稳定后每月采尿一次，定期监测尿甲基丙二酸浓度，及时调整食谱。
甲基丙二酸血症的临床表型及基因特征分析
㊃论著㊃基金项目:河北省医学科学研究课题计划甲钴胺治疗甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(20190599)通信作者:白欣立,E m a i l :s i n d yw h i t e @163.c o m 甲基丙二酸血症的临床表型及基因特征分析赵婉晴,张亚男,魏晨曦,白欣立(河北医科大学第二医院儿科,河北石家庄050000) 摘 要:目的 探讨m u t 型甲基丙二酸血症(m e t h yl m a l o n i ca c i d e m i a ,MMA )的临床特点㊁实验室检查及基因型,为m u t 型MMA 的诊断与治疗提供依据㊂方法 回顾性分析2015年12月至2020年6月于河北医科大学第二医院儿科内分泌遗传代谢诊室诊治的18例m u t 型MMA 患儿的临床表现㊁一般检查㊁血尿代谢㊁基因检测结果㊂结果 m u t 型MMA 患儿多于1岁内发病,主要临床表现为呕吐㊁嗜睡,严重者甚至出现抽搐㊁呼吸困难㊁意识障碍㊂18例患儿均为甲基丙二酰辅酶A 变位酶基因(m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e g e n e ,MU T )基因突变,共检测出20种突变,突变位点主要是c .729_730i n s T T ,且突变类型多样化㊂结论 m u t 型MMA 临床表现不典型,血尿代谢可供参考,基因检测是临床分型的可靠依据,且基因突变位点多样化㊂关键词:甲基丙二酸血症;M U T 基因;m u t 型中图分类号:R 725.8 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)02-0145-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.02.010M e t h y l m a l o n i c a c i d e m i a :c l i n i c a l p h e n o t y pe a n d g e n e t i c c h a r a c t e r i s t i c s Z h a o W a n q i n g ,Z h a n g Ya n a n ,W e i C h e n x i ,B a iX i n l i D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H eb e iM e d ic a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o nd i n g a u t h o r :B a iX i n l i ,E m a i l :s i n d yw h i t e @163.c o m A B S T R A C T :O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,l a b o r a t o r y e x a m i n a t i o na n d g e n o t y p eo fm u t -t y p e m e t h y l m a l o n i c a c i d e m i a (MMA )t o p r o v i d eb a s i sf o rt h ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fm u t -t y p e MMA.M e t h o d s A r e t r o s p e c t i v ea n a l ys i so fc l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n ,g e n e r a le x a m i n a t i o n ,s e r u m a n d u r i n e m e t a b o l i s m ,g e n ed e t e c t i o n r e s u l t s o f 18c h i l d r e nw i t hm u t -t y p eMMAa d m i t t e d t o t h e p e d i a t r i c e n d o c r i n o l o g y ,g e n e t i c s a n d m e t a b o l i s mc l i n i co f t h eS e c o n dH o s p i t a l o fH e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y f r o m D e c e m b e r 2015t o J u n e 2020w a s p e r f o r m e d .R e s u l t s M u t -t y p e MMA w e r e c o mm o ni nl e s st h a n1y e a r i n f a n t ,i nt h o s e p a t i e n t s ,m a i nc l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s p r e s e n t e dv o m i t i n g ,d r o w s i n e s s ,e v e n c o n v u l s i o n s ,d y s pn e a a n dd i s t u r b a n c eo f c o n s c i o u s n e s s i ns e v e r e .G e n em u t a t i o no f 18c h i l d r e nw a s c a u s e db y m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e (MU T ),d e t e c t i n g t o t a l l y 20m u t a t i o n s ;t h em u t a t i o n s i t e sw e r em a i n l y c .729_730i n s T T ,a n dw i t hd i v e r s i f i c a t i o no fm u t a t i o n t y p e s .C o n c l u s i o n M u t -t y p eMMA ,a a t y p i c a l c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s ,s h o u l db e r e f e r e n c eu r i n em e t a b o l i s m ,g e n e t i c t e s t i n g isc o n s i d e r e dt ob ear e l i a b l ee v i d e n c e f o rc l i n i c a l c l a s s i f i c a t i o n w i t hd i v e r s i f i c a t i o no fm u t a t i o n t y pe s .K E Y W O R D S :m e t h y l m a l o n i c a c i d e m i a ;M U T g e n e ;m u t t y pe 甲基丙二酸血症(m e t h yl m a l o n i ca c i d e m i a ,MMA )是一种常染色体隐性遗传代谢病,由甲基丙二酰辅酶A 变位酶(m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e ,M C M )及其辅因子钴胺素(维生素B 12)代谢障碍引起㊂患者体内甲基丙二酸及其代谢产物异常蓄积,导致神经㊁肾脏㊁血液等多个系统受损[1-2]㊂MMA 可发病于任何年龄,大部分患者为早发型,在生后数分钟至数周内出现临床症状,主要表现为反复呕吐㊁嗜睡㊁昏迷㊁脱水㊁血氨升高等,病死率高,预后较差,长期并发症主要表现为神经和肾脏的损伤[3]㊂患者基因突变类型不同,发病时间㊁病情严重程度㊁临床表现也千变万化[4-7]㊂根据血清同型半胱氨酸水平是否升高,MMA 分为合并型和单纯型㊂单纯型仅表现为MMA ㊁不伴随血清同型半胱氨酸水平的升高,包括:m u t 型㊁c b l A 型㊁c b l B 型及c b l D 型[8]㊂其中,m u t 型是最常见的单纯型MMA ,为甲基丙二酰辅酶A 变位酶基因(m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e g e n e,MU T )基因突变所致,以反复出现的难以纠正的代谢紊乱为主要表现㊂本研究对河北医科大学第二医院儿科内分泌遗传代谢诊室诊治的18例m u t 型MMA 患儿的临床资料进行了回顾性分析,并对相关文献进行复习,为m u t 型MMA 的临床诊断及治疗提供依据㊂1 资料与方法1.1 病例选择 收集2015年12月至2020年6月㊃541㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.于河北医科大学第二医院儿科内分泌遗传代谢诊室诊治的m u t型MMA患儿18例,男11例,女7例㊂其中5例通过新生儿筛查确诊,其余13例为发病后确诊㊂所有患儿分别来自于不同的家庭,父母均非近亲结婚,母亲怀孕史及患儿出生史均无异常表现㊂本项研究经过河北医科大学第二医院伦理委员会批准,所有检查均获得了患儿及家属同意㊂1.2方法回顾性分析患儿的临床资料,包括:①临床表现:抽搐㊁呕吐㊁嗜睡㊁喂养困难等;②一般检查:血氨㊁同型半胱氨酸㊁肝功能㊁肾功能㊁β2微球蛋白㊁胱抑素C;③基因检测:S a n g e r测序或高通量测序;④氨基酸及酰基肉碱检测:丙酰肉碱(p r o p i o n y l c a r n i t i n e,C3)㊁乙酰肉碱(a c e t y l c a r n i t i n e,C2)㊁C3/ C2㊁游离肉碱(f r e e c a r n i t i n e,C0)㊁甲硫氨酸(m e t h i o n i n e,M e t);⑤尿有机酸检测:甲基丙二酸㊁甲基枸橼酸-4及3-羟基丙酸㊂其中氨基酸㊁酰基肉碱检测采用气相色谱-质谱联用技术检测,尿有机酸测定采用气相色谱-质谱联用技术检测㊂2结果2.1临床表现及一般检查18例m u t型MMA患儿中,男11例,女7例㊂5例经新生儿遗传代谢病串联质谱筛查确诊,其余患儿就诊年龄为3天至4岁㊂13例非新生儿筛查确诊的患儿中,1岁内发病9例,为早发型,表现为喂养困难㊁呕吐㊁嗜睡㊁精神不佳㊁生长发育落后等;1岁后发病4例,为晚发型,多表现为呕吐㊁抽搐㊁精神不佳等㊂患儿临床表现多样化㊁无特异性,呕吐7例,精神不佳5例,嗜睡4例,生长发育落后于同龄正常儿童4例,喂养困难3例,呼吸深大3例,抽搐2例,发热2例,恶心㊁意识不清㊁腹泻各1例㊂18例m u t型MMA患儿中,同型半胱氨酸均正常(缺失数据者除外),肝功能均无明显异常㊂大部分患儿发病时血氨水平有所升高,且造成不同程度的肾损伤㊂见表1㊂表118例m u t型MM A患儿临床表现及一般检查编号性别发病年龄临床表现同型半胱氨酸(μm o l/L)血氨(μm o l/L)肝功能尿素(mm o l/L)尿酸(μm o l/L)肌酐(μm o l/L)β2微球蛋白(m g/L)胱抑素C(m g/L)1男3天呕吐㊁嗜睡㊁呼吸深大--无明显异常-----2女4天精神不佳㊁嗜睡4.767无明显异常2.4045.0018.01.700.79 3女5天喂养困难,呕吐,嗜睡,呼吸深大5.8108无明显异常6.40504.0022.00.701.38 4男1月喂养困难,抽搐,生长发育落后5.158无明显异常-----5男3月呕吐㊁精神不佳--无明显异常-----6女5月23天呼吸加快,嗜睡,生长发育落后2.547无明显异常2.4045.0018.01.70-7男6月喂养困难,呕吐,精神不佳㊁生长发育落后1.275无明显异常6.62903.0039.81.343.30 8男9月28天生长发育落后6.357无明显异常4.95270.6032.32.860.87 9女10月28天恶心㊁呕吐8.440无明显异常10.19748.0051.35.440.1910男2岁腹泻㊁呕吐㊁发热㊁精神不佳伴呼吸深大--无明显异常-----11男2岁抽搐,意识不清,精神不佳10.266无明显异常5.88889.9044.11.320.78 12女4岁呕吐㊁发热4.856无明显异常2.21232.0034.22.34-13男4岁-5.559无明显异常7.70551.0089.74.964.14 14男-新生儿筛查4.123无明显异常3.29210.9016.42.091.11 15男-新生儿筛查2.749无明显异常7.92147.0034.73.64-16女-新生儿筛查8.634无明显异常3.74195.7033.13.211.31 17男-新生儿筛查5.111无明显异常-----18女-新生儿筛查6.3111无明显异常10.60484.0048.72.511.54注:同型半胱氨酸:0~15μm o l/L;血氨:9~30μm o l/L;肾功能(女孩),尿素:2.60~7.50mm o l/L㊁尿酸:155.00~357.00μm o l/L㊁肌酐:41.0~73.0μm o l/L;肾功能(男孩),尿素:3.10~8.00mm o l/L㊁尿酸:208.00~428.00μm o l/L㊁肌酐:57.0~97.0μm o l/L;β2微球蛋白:1.30~2.70m g/L;胱抑素C:0.59~1.03m g/L2.2血尿代谢及基因检测18例患儿普遍出现血C3升高,C3/C2升高;尿有机酸中,甲基丙二酸显著升高,甲基枸橼酸-4有不同程度的升高㊂18例患儿均为M U T基因突变,复合杂合变异16例,共检测到34个突变位点,累计20种,突变主要集中在E x o n3,共计10次,突变频率为29.4%(10/34);E x o n6共计5次,突变频率为14.7%(5/34);E x o n2共计4次,突变频率为11.8%(4/34)㊂基因突变类型多样化,包括10种错义突变,具体为:c.1808G>A㊁c.323G> A㊁c.599T>C㊁c.1106G>A㊁c.424A>G㊁c.1663G >A㊁c.1280G>A㊁c.947A>C㊁c.914T>C㊁c.1295A>C;无义突变5种:c.1741C>T㊁c.2179C㊃641㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.>T ㊁c .1630-1631d e l i n s T A ㊁c .2009G>T ㊁c .2080C >T ;移码突变2种:c .755d u pA ㊁c .920_923d e l ;整码突变1种:c .1233_1235d e l C A T ;剪切位点突变1种:c .1677-1G>A ;插入突变1种:c .729_730i n s T T ;起始密码子突变1种:c .556A>G ;内含子突变1种:c .1084-10T>C ㊂突变次数最多的位点为c .729_730i n s T T ,突变频率为14.7%(5/34),其次为c .323G>A ㊁c .1106G>A ,突变频率分别为11.8%(4/34)㊁8.8%(3/34)㊂见表2㊂表2 18例m u t 患儿基因检测与血尿代谢结果编号基因型C 0(μm o l /L )C 2(μm o l /L )C 3(μm o l /L )C 3/C 2M e t(μm o l /L )甲基丙二酸(μm o l /L )甲基枸橼酸-4(μm o l /L )3-羟基丙酸(μm o l /L )1c .1106G>Ac .1233_1235de lC A T 33.9514.9335.022.3523.39253.30(一)23.60(二)23.6038.502c .2179C >Tc .729_730i n s T T 58.6943.3124.020.567.77162.30(一)1.00(二)1.006.703c .729_730i n s T T c .424A>G -----75.20--4c .729_730i n s T T c .2009G>T --32.661.37-753.10(一)6.00(二)6.00-5c .1808G>A c .1084-10T>C 14.5124.1715.160.6317.80273.50--6c .323G>A c .1106G>A25.4411.544.710.4130.1629.70(一)0.70(二)0.70-7c .323G>Ac .729_730i n s T T 56.3141.5154.651.3215.23171.80(一)4.80(二)4.8016.608c .323G>A c .424A>G--19.340.29-415.00--9c .1630-1631d e l i n s T A c .914T>C 116.8677.7449.300.6315.90278.10(一)3.80(二)3.802.6010c .599T>C c .755d u pA 86.8334.3610.360.3133.5934.36(一)1.10(二)1.10-11c 1295A>C 44.5629.6310.050.3414.63125.30(一)6.00(二)4.2013.5012c .1280G>A c .2080C >T 5.189.797.120.7319.58595.80--13c .947A>C c .755d u pA 535.8588.3053.120.6018.8249.30(一)0.00(二)0.000.0014c .1663G>A 8.475.688.571.51-172.80--15c .1106G>A c .323G>A 16.6021.957.850.3619.78165.80(一)8.60(二)8.60141.5016c .1741C >T c .556A>G35.8716.177.170.4423.5545.10--17c .1677-1G>A c .1663G>A26.1514.613.380.2318.8257.50(一)0.90(二)0.500.9018c .729_730i n s T Tc .920_923de l-----96.50(一)1.40(二)1.002.20注:C 0:9.50~60.00μm o l /L ㊁C 2:5.00~55.00μm o l /L ㊁C 3:0.40~5.00μm o l /L ㊁C 3/C 2:0.02~0.20μm o l /L ㊁M e t :8.50~45.00μm o l /L ㊁甲基丙二酸:0.00~4.00μm o l /L ㊁甲基枸橼酸-4(一)(二):0.00~0.70/0.80μm o l /L ㊁3-羟基丙酸:0.00~0.40μm o l /L3 讨 论MMA 是以有机酸代谢紊乱为特点的罕见遗传病,由M C M 及其辅因子钴胺素(维生素B 12)代谢障碍引起,主要遗传方式为常染色体隐性遗传,甲基丙二酸和代谢物的异常蓄积导致患儿出现各种各样的临床症状㊂M C M 完全或者部分活性丧失为单纯型MMA (即m u t 型),表现为M C M 的辅因子钴胺素(c b 1A ㊁c b 1B ㊁c b 1D -MMA ㊁c b 1H )的转运及合成障碍或缺乏M C M [2,9]㊂其中M U T 基因突变是国内外最常见的单纯型MMA 突变类型,据有关文献报道,目前M U T 基因突变类型约250多种[2,10]㊂单纯型MMA 的临床表现为非特异性㊂本研究㊃741㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.中,18例m u t型MMA患儿临床表现较为复杂,基因类型不同的患儿临床表现也存在相似之处,多表现为呕吐㊁嗜睡㊁精神不佳㊁喂养困难等,严重者甚至出现抽搐㊁呼吸困难㊁意识障碍等,与既往文献报道一致[10]㊂当患儿出现多系统表现时,临床上应怀疑MMA的可能性㊂本研究中,5例于新生儿筛查时确诊,占比27.8%,高于国内其他文献报道比例[10-11]㊂新生儿筛查检出率的提高说明,我国对于新生儿早期筛查越来越重视,新生儿筛查对MMA的早诊断㊁早治疗至关重要㊂目前,我国有越来越多的地区开展了新生儿串联质谱筛查项目,有利于准确㊁及时地诊断多种疾病㊂本研究中,早发型9例,占比69.2%,为主要发病类型,最主要的临床表现为嗜睡㊁呕吐㊁喂养困难㊁精神不佳,可合并发热㊁抽搐㊁呼吸困难㊁生长发育落后等表现,但上述症状在婴幼儿期特异性较差[12]㊂因此,当患儿存在相关家族史或出现不明原因发热㊁抽搐㊁呼吸困难㊁生长发育落后等症状时,应考虑到MMA的可能性,及时对患儿进行血尿代谢的筛查及基因检测以排除诊断㊂基因检测技术的不断提高为MMA的诊断提供了帮助,使越来越多的患儿得以早期诊断,并在临床症状出现前得到及时治疗㊂随着二代测序技术的发展,基因检测是确诊MMA及其分型最可靠的方法㊂M U T基因位于染色体6p12.3区域,共包含13个外显子,全长约35k b[12]㊂M U T基因在不同种族中存在差异,在日本主要为c.349G>T(p.E117X)㊁c.385 +5G>A(I V S2+5G>A)㊁c.1106G>A(p. R369H)㊁c.1481T>A(p.L494X)㊁c.2179C>T(p. R727X),在印度主要为c.1863A>T(p.K621N)㊁c. 1943G>A(p.G648D)㊁c.1889G>A(p.G630E);在西班牙人中以c.322C>T(p.R108C)最常见;在黑色人种中以c.2150G>T(p.G717V)最常见;在我国,主要报道位点为c.729_730i n s T T(p.D244L f s* 39)㊁c.1106G>A(p.R369H)等[11]㊂本研究中,对18例m u t型MMA患儿进行S a n g e r测序或高通量测序,其父母均为正常无表型,采用S a n g e r验证,患儿基因突变均为杂合,共检测到20种突变位点:c. 323G>A㊁c.599T>C㊁c.1106G>A㊁c.424A>G㊁c. 1663G>A㊁c.1280G>A㊁c.947A>C㊁c.914T>C㊁c.1295A>C㊁c.1741C>T㊁c.2179C>T㊁c.1630-1631d e l i n s T A㊁c.2009G>T㊁c.2080C>14T㊁c. 755d u p A㊁c.920_923d e l㊁c.1233_1235d e l C A T㊁c. 1677_1G>A㊁c.729_730i n s T T㊁c.556A>G㊂其中,最常见的突变类型分别为:c.729_730i n s T T(p. D244f s)5例,占比为14.7%;c.323G>A(p.R108H)4例,占比为11.8%;c.1106G>A(p.R369H)3例,占比为8.8%,与既往报道存在一定的差异,考虑可能与样本量偏小有关[11,13]㊂本研究中,基因突变类型多样化,主要表现为错义突变,共19个,占比55.9%㊂变异位点主要位于N-末端结构域的第2㊁3㊁6外显子,通过引起蛋白质二级结构的改变,从而影响M C M的活性,与既往文献报道一致[14-15]㊂有研究收集了来自中国多家医院c.1663G>A(p. A555T)的复合杂合子患者30例,详细描述了它们的临床特征和生化指标,并与无此位点变异的患者进行了比较,结果显示,存在c.1663G>A(p. A555T)位点突变的患者发病较晚,临床表现较轻,生化异常较轻,对维生素B12的反应性较好,发病率较低,代谢控制较容易,预后较好[16]㊂本研究中,2例c.1663G>A突变位点携带者均为新生儿筛查发现,治疗过程中患儿对维生素B12反应较好,代谢控制较容易,与L i a n g等[16]研究报道一致㊂本研究中,C3升高14例㊁C3/C2升高16例,尿甲基丙二酸升高18例,甲基枸橼酸-4(一)升高10例,甲基枸橼酸-4(二)升高9例,3-羟基丙酸升高8例,与既往文献报道一致,可基本代表此型患儿的血尿代谢特征[17-19]㊂MMA患儿具有临床表现复杂及早发严重的倾向,临床工作中容易出现误诊㊁漏诊㊂为减少这种情况的发生,对于以反复呕吐㊁嗜睡㊁精神不佳等为主诉就诊的患儿,应警惕MMA的可能性㊂尤其对于存在相关家族史或出现不明原因发热㊁抽搐㊁呼吸困难㊁生长发育落后的患儿,应及时进行血尿代谢筛查及基因检测并综合分析,达到早诊断㊁早治疗㊂该病治疗遵循个体化原则,可通过饮食㊁药物㊁手术等方式干预疾病进展,改善患者症状㊂维生素B12治疗有效的患儿饮食无需特殊限制,可主要通过补充维生素B12,其次通过口服左卡尼汀㊁甜菜碱㊁亚叶酸钙可明显改善症状;维生素B12治疗无效或部分有效的患儿主要通过饮食治疗,其次通过补充左卡尼汀㊁特殊奶粉㊁限制摄入蛋白质中氨基酸的含量等方式进行改善[20]㊂最后,对于饮食和药物控制不良的患儿可采取肝脏移植的手段进行治疗㊂有研究对9例接受肝脏移植的MMA肺动脉高压患儿及2例接受肝脏移植和肾脏移植的MMA肺动脉高压患儿进行了回顾性分析,结果表明肝脏移植可明显改善MMA 患儿代谢,提高患儿5年生存率[21]㊂MMA可出现多种并发症,主要包括智力障碍㊁肾小管间质性肾炎伴进行性肾功能衰竭㊁ 代谢性中风 (急性和慢性基底神经节损伤)导致瘫痪性运动障碍,伴有舞蹈症㊁㊃841㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.肌张力障碍㊁四肢瘫痪㊁胰腺炎㊁免疫性损伤㊁视神经萎缩等[22]㊂在治疗过程中,若患儿出现其他系统的损害,可采取对症处理,贫血患儿可补充叶酸㊁维生素B12,脑积水患儿可采取脑脊液引流手术治疗[10]㊂MMA的预后主要取决于诊断㊁分型及治疗的时间,患儿起病时间越早,病情越重,死亡率也越高[23]㊂因此,新生儿串联质谱筛查㊁尿有机酸和基因检测对于MMA的早期诊断起到了至关重要的作用㊂本研究通过对18例m u t型MMA患儿的临床资料进行总结分析,对m u t型MMA的诊断和治疗提供了一定的帮助,希望未来能出现更多更准确的早期诊断方法,使患儿尽早得到有效治疗,有利于改善患儿预后,从而降低患儿的致残率㊁死亡率㊂参考文献:[1]柳悦,王华,王亚丽.甲基丙二酸血症致儿童多系统损伤9例分析[J].中国当代儿科杂志,2016,18(10):1055-1058. [2]李璐,张改秀,阎亚琼,等.甲基丙二酸血症患者临床特征及基因突变分析[J].山西医科大学学报,2020,51(9):986-994.[3]吴海兰,董世霄,刘红,等.新生儿甲基丙二酸血症的临床特点分析[J].山西医科大学学报,2018,49(1):48-52. 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甲基丙二酸血症
三
治疗和预后
。
治疗 MMA血症一经确诊即应予肌注VitB12 1 mg/d，连续3-7
天，同时口服左卡尼汀口服液50~200 mg/(kg· d) 及叶
酸片10~30 mg/d，如同时合并高半胱氨酸血症，予甜
菜碱500~1000 mg/d 口服；通过分析治疗前后尿中甲
基丙二酸等相关代谢物排泄量，如为合并型MMA则还 需比较治疗前后血清同型半胱氨酸浓度判断是否是 VitB12有效型。
主要取决于疾病类型、 发病早晚以及治疗的依 维生素 B12有效型预后较好， 维生素B12无效型预后不佳， mut0型预后最差。新生儿发作 型患儿死亡率达 80%，迟发 型患儿临床进程较稳定且程 度较轻。
从性。一般来讲，发病
越早预后越差。
四
护理常规与健康教育
护理常规
饮食护理:(1)ViB12无效型患者
饮食和服药 指导
健康 教育
出院指导
患儿出现精神差、食欲减少、呕吐等,则可能是病情反复、 加重,需立即住院治疗感谢您的聆听 Nhomakorabea类A
MCM缺陷
B
MCM辅酶钴胺素代谢障碍
二
发病机制与临床表现
。
发病机制 甲基丙二酸血症是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、 苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲 基丙二酸辅酶A的代谢产物,正常情况下,在甲基丙二 酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下转化成琥珀酰 辅酶A,参加三羧酸循环。 甲基丙二酸血症对机体的损伤以脑损伤为主,其主要 损伤机制包括线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、 细胞骨架磷酸化及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤; 神经节苷脂和突触可望性异常等脑神经发育损伤,以 及认知和行为等脑功能损伤。
1
病因及分型
甲基丙二酸血症
谢 谢！
甲基丙二酸血症
新生儿科 邓静
一 病因
L-甲基丙二酸的前质是分支氨基酸 脂肪酸等，由于甲基丙二酰辅酶A变位 酶(MCM)或其辅酶腺苷钴胺代谢缺陷 使L甲基丙二酸COA在线粒体内蓄积， 继之水解为甲基丙二酸，不能转变为 琥珀酸，使有机酸在体内蓄积。
二 临床表现
(1) 重症(新生儿早期起病型)：酶缺陷 严重，在新生儿生后2-3天内发病，始 时精神不好，呕吐，以后呼吸急促， 昏迷，病情恶化，致死性酸中毒，用 碳酸氢钠不能纠正。预后极差，很快 死亡。 (2)中间型：婴儿早期发病。 (3)良性型：婴儿晚期或儿童期发病。 (4)良性型：成人期发病。
六 治疗原则
1 葡萄糖静脉注射，纠正低血糖，抑制 氨基酸氧化，用静脉营养，提供热卡。 2 纠正代谢性酸中毒 有机酸血症的酸 中毒是由于产酸过多的高阴离子隙(AG) 的代谢性酸中毒，应以排酸为主，此 种情况下，一般速度给NAHCO3不易 纠正，速度过快又导致高钠，高渗透 压等。故除用碱性药纠正酸中毒外， 还应配合其他方法。 3 维生素B12 1-2 mg/d 肌注。
三 验检检查
血氨高，严重代谢性酸中毒，酮中 毒血甘氨酸，丙氨酸明显高，甲基丙 二酸可弥散至细胞外，可在血尿中测 出。代谢产物如3-OH丙氨酸，甲基柠 檬酸增高，血尿气相色谱结合质谱分 析出现大量甲基丙二酸。
四 诊断 根据临床表现，化验结果可做临床 诊断，酶分析确诊。
五 预防 DNA分析可做产前诊Байду номын сангаас。
甲基丙二酸血症
患儿，杨某某，女，10月，以“呕吐3天，呼吸发吭2天，神志不清半天”入院。
3天前无明显诱因出现呕吐，呕吐物为为内容物，非喷射性，日5-6次，量中。
无咳嗽、发热、腹泻、哭吵等，到私人诊所予“吗丁啉、酪酸梭菌活菌片”等口服，呕吐缓解。
2天前患儿出现呼吸发吭、精神反应差进行性加重，即到当地医院予“补液”及“炎琥宁”等静脉点滴治疗，效差，半天前出现呼吸发吭加重并神志不清，急120转入我院。
患儿病期大小便正常。
查体：T36℃，深昏迷状，压眶无反应，呼吸促，全身皮肤黏膜无浮肿、无皮疹及出血点、无黄染，浅表淋巴结未及，前囟平软，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射迟钝，鼻通气可，唇红，口腔黏膜光滑，咽充血。
颈软，无抵抗，双肺呼吸一致，双肺呼吸音粗糙，未闻及罗音。
心音有力，节律齐，P160次/分，无杂音。
腹软，肝脾肋缘下未及，无包块，肠鸣音正常。
肛周及外阴正常，四肢肌张力低，关节无异常，脑膜刺激征及病理征阴性。
1）实验室检查：血气：（3月9日09：42）PH6.99,PCO2 11mmHg,PO2 135 mmHg,HCO3- 3.0 mmol/L，BE测不出。
血常规：WBC 6.6*10^9/L,RBC4.03*10^12/L,Hb102g/L，PLT235*10^9/L。
肝肾功能、心肌酶正常；血氨125.7umol/L；尿常规：酮体(3+),PH5.0,余正常；脑脊液常规：潘氏试验（+），白细胞计数0*10^6/L；脑脊液生化：糖8.03 mmol/L，氯化物107 mmol/L，蛋白0.88 g/L。
3月9日17:45血气：PH7.09,PCO2 9mmHg,PO2 117mmHg,HCO3- 3.0 mmol/L，BE测不出。
3月10日09：00血气：PH7.29,PCO2 20mmHg,PO2 108mmHg,HCO3- 9.6mmol/L，BE—15.2 mmol/L。
3月11日09：45血气：PH7.31,PCO2 12mmHg,PO2 127mmHg,HCO3- 6.0mmol/L，BE—18.4mmol/L。
甲基丙二酸血症的诊断与治疗分析
甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传, 根据酶 缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷及 其辅酶 VB 12 代谢障碍二大类, 现已发现 7 个亚型, 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶无活性者为 m u t0 型, 有 残存活性者为 m u t- 型, VB 12 代谢障碍包括 cb lA 、 cb lB、cb lC、cb lD、cb lF 5 种亚型[1]。两类缺陷均将导 致甲基丙二酰辅酶A 至琥珀酰辅酶A 的代谢障碍, 甲基丙二酰辅酶 A 、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄 积, 造成一系列神经系统损害, 严重时引起酮症酸中 毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等生化异常。
困难 障碍 低下 低下
++++
+ 不详
生化检查
代谢性 血氨 酮症 低血 尿甲基丙二酸浓度[nm o l (m g 肌酐) ]
【Key words】 M ethylm a lon ic acid; V itam in B 12; L 2ca rn itine; M a ss fragm en tograp hy
甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最 常见的疾患, 据报告美国发病率约为 1 29 000, 加拿 大为 1 61 000[1]。我国报道甚少, 由于认识及生化检 查技术的不足, 诊断、治疗方面尚存在许多困难。 本 研究通过 5 例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过, 对 本症的诊断及治疗进行分析。
【关键词】 甲基丙二酸; 维生素 B 12; 左旋肉硷; 碎片质谱法
The D iagnos is and Trea tm en t of M ethylma lon ic Ac idur ia YA N G Y an ling , ZH A N G Y uehua, YUA N X iang d ong , et a l. D ep a rtm en t of P ed ia trics, the F irst H osp ita l, B eij ing M ed ica l U n iv ersity , B eij ing 100034, C h ina
甲基丙二酸血症研究
治疗
一旦诊断明确，应尽快治疗。
1、新生儿期及急性失代偿期的治疗
应以补液、纠正酸中毒及电解质紊乱为主，限制天然蛋白 质的摄入，使用不产生丙酸前体的肠外氨基酸。积极补充 热量，抑制分解代谢，促进合成代谢；按基础能量需求的 1.5倍补充能量。尽快开始肠内营养。
2、长期治疗
①长期治疗以控制蛋白质饮食为主，给予不含异亮氨酸、 缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，补充 左旋肉碱利于丙酰辅酶A的代谢。 ②药物治疗：左旋肉碱，新霉素或甲硝唑
甲基丙二酸血症对机体的损伤以脑损伤为主，其主要损伤 机制包括线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷 酸化及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤；神经节苷脂和突 触可塑性异常等脑神经发育损伤；以及认知和行为等脑功 能损伤。
甲基丙二酸血症的临床表现
MMA临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症 状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动生长障 碍、智力及肌张力低下。甲基丙二酰辅酶A变位 酶缺陷患儿出生时可正常，在发热、感染、饥饿、 疲劳以及外伤等应激状态等因素诱发下引起急性 代谢紊乱，出现类似急性脑病样症状如脱水、昏 迷惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困难、肌 张力低下等并发脑病，早期死亡率极高，预后不 良。
2、长期治疗
①饮食治疗：维生素B12无效或部分有效的 单纯型MMA患者以饮食治疗为主。
②药物治疗：维生素B12，左旋肉碱，甜菜 碱，叶酸，甲硝唑，苯甲酸纳，抗氧化剂， 激素类。
③康复训练
④肝肾移植治疗
⑤基因治疗
预防
甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、 发病早晚以及治疗的依从性。早诊断早治疗。 1、避免近亲结婚。 2、对MMA高危家庭产前诊断是优生优育，防止 同一遗传病在家庭中重现的重要措施。可进行 DNA分析，进行遗传咨询。 3、开展新生儿筛查，及早发现MMA患儿，尽早 开始治疗，减少并发症以及预后不良。
甲基丙二酸血症诊断与治疗
生素B12疗效，及抗癫疴药物治疗均有意义。
辅助检查
• 基因检测 基因突变分析是MMA分型最 可靠的依据。可以明确分型。
• 分型。
鉴别诊断
•临床表现各异，容易误诊为败血症、脑性瘫 痪、血液病等。 •另外应注意排除新生儿期其它原因引起的酮 症酸中毒、钴胺素缺乏和其他原因所致同型 半胱氨酸血症。
☆阻断发生于较晚阶段或相应的酶蛋白合成障碍：
A, B,H （2）→ Ado-Cbl缺陷→ MMA. E,G（3）→Me-Cbl缺陷 →同型半胱氨酸血症
发病机制
尚未完全明确，部分研究指出与下列机制相关： •能量代谢不足：抑制线粒体呼吸链中复合体 活性。 •氧化应激：间接抑制Na‘-K’-ATP酶的活性。 •兴奋性中毒：谷氨酸受体过度的激活。 •S一腺昔甲硫氨酸活性降低： cblC, cblD, cb1F 型。
治疗----长期治疗
饮食治疗
•维生素B12无效型：
以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8—1.2g／ (kg·d)，蛋白质总摄人量婴幼儿期应保证在2．5～3．og／ (kg·d)，儿童30～40g／d，成人50—65g／d，不足部分由 特殊奶粉或蛋白粉补充。
•维生素B12有效型：
蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨 酸血症患儿。
• 应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并 改善体内代谢。
• 肝、肾移植治疗 ：对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果 较差的患者可尝试肝脏移植治疗。肾移植可纠正肾衰在一 定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝一肾联合 移植能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不 确定。
预后
等持续时间的长短有关。
甲基丙二酸血症诊断标准
甲基丙二酸血症诊断标准
甲基丙二酸血症诊断标准
一、改变尿酸：尿酸正常值为220－420 μmol/L，甲基丙二酸血症患者
尿酸浓度明显高于正常。
二、血液检查：甲基丙二酸血症伴有血象异常，血细胞检查可发现血
小板计数减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少的特点；血氮检测可
发现总胆红素、直接胆红素增高，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高；血
碱性磷酸酶YSKE增加，肌酸激酶增加。
三、抗体检测：通过测定甲基丙二酸血症患者血清中的特异抗体，可
以进一步诊断甲基丙二酸血症。
四、其他检查：如肝脏功能检查、甲基丙二酸基因检测等其他检查，
均可提供有助于诊断甲基丙二酸血症的参考依据。
五、临床表现：甲基丙二酸血症的临床表现主要有抽搐、肌痛、发热、照射性皮炎以及铅笔样皮炎等。
六、心电图：甲基丙二酸血症患者心电图可能出现一种称为“噪音ECG”
的特殊类型，此类ECG表现为高振幅错乱心电活动，可能提示临床人员存在甲基丙二酸血症。
儿童甲基丙二酸血症的诊疗方案
儿童甲基丙二酸血症的诊疗方案甲基丙二酸血症(MMA)是先天性有机酸代谢障碍中最常见的一种,属常染色体隐性遗传病。
根据酶缺陷的类型,分为甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷(MCM)及其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢障碍两大类。
两类疾病均导致患者体内毒性代谢产物甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸蓄积,线粒体能量代谢功能降低,引起以神经系统损害为主的多脏器损害。
【诊断要点】(1)症状:嗜睡、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫。
常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发急性发作。
重症者可于新生儿期发病。
部分患儿有智力低下、抽搐和昏迷。
(2)体征:生长发育不良,皮肤干燥、弹性差等脱水征,肝大、肌张力低下等。
(3)一般检查:代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱,白细胞、血红蛋白及血小板减少,血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高,肝肾功能异常等。
维生素B12 代谢障碍可有巨幼红细胞贫血。
(4)气相-色谱质谱(GC-MS)及串联质谱(MS/MS)检测:尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。
血液中丙酰肉碱(C3)、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高。
(5)血、尿同型半胱氨酸测定:合并同型半胱氨酸血症患儿增高,单纯甲基丙二酸血症患儿正常。
(6)酶学分析通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织成纤维细胞,酶活性检测、互补实验等分析确定MMA 酶缺陷类型。
(7)基因检测:MMA 分型最可靠依据。
(8)维生素B12 负荷试验结果:维生素B121mg/d,肌内注射,连续3d,若症状好转,生化异常改善,则为维生素B12 有效型。
(9)其他检查:头颅CT、MRI扫描常见对称性基底节损害;脑电图异常,惊厥者常呈高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电。
【治疗要点】治疗原则为减少代谢毒物的生成和(或)加速其清除,主要方法包括限制某些饮食摄入及通过药物、器官移植等方法进行治疗。
(1)饮食治疗:原则是低蛋白、高能饮食。
使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。
甲基丙二酸血症的病因治疗与预防
甲基丙二酸血症的病因治疗与预防甲基丙二酸血症，又称甲基丙二酸尿症，是常染色体隐性遗传.临床表现为早期婴儿疾病、严重间歇性酮酸中毒、血尿中甲基丙二酸增多，常伴有中枢神经系统症状。
甲基丙二酸血症是一种常染色体隐性遗传，使身体无法正常代谢食物中的四种氨基酸，导致体内毒性物质的增加。
该病发病较早，通常发生在新生儿或早期婴儿期。
早期疾病通常发生在新生儿或早期婴儿期。
常见嗜睡、生长发育不良、反复呕吐、脱水、呼吸困难和肌肉张力低下.有的智力落后，肝大昏迷。
(1)血常规检查白细胞减少、血小板减少和贫血，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少。
(2)血液和尿液检查血清钴胺素和叶酸浓度正常，包括代谢性酸中毒、酮血或酮尿症、高氨血症和低血糖。
患者尿液或血液中有大量甲基丙二酸。
轻度病例甲基丙二酸水平较低。
摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸的积累，甚至引起酮症或酸中毒。
有些病例包括低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症。
(3)羊膜腔穿刺术(amniocentesis)：妊娠中期17可取-甲基丙二酸浓度也可以通过腹壁取羊水或孕妇中期尿液进行产前诊断。
(4)B超能发现肝肿大、脑电图异常脑波、智力检查智力水平落后等。
部分病例补充大剂量维生素B12有效，即B12依赖型甲基丙二酸血症可先给予B121~5mg/d，共1周，若出现效果则可长期给予维持量治疗，剂量一般为每周1mg，根据临床和生化反应进行调整。
呕吐会导致脱水酸中毒（内分泌疾病、体内血液和组织中酸性物质的积累，其本质是血液中氢离子浓度的增加，PH值下降)、呼吸窘迫、智力落后或痴呆、脊髓病(非生物原因致病因素，如创伤、压迫、血管、代谢、遗传、中毒等不明原因引起的脊髓灰质或白质部分或系统病变)等。
肝脏大，昏迷。
可发生高氨血症(尿素合成障碍导致肝功能严重损伤时血氨浓度升高)、低血糖、妄想和强直痉挛。
血液系统异常，如巨幼红细胞贫血、血小板、白细胞减少等。
甲基丙二酸血症诊疗指南
甲基丙二酸血症诊疗指南概述甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）又称甲基丙二酸尿症（Methylmalonic aciduria），是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。
MMA由甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl CoA mutase，MCM）或其辅酶钴胺素（cobalamin，Cbl；也即维生素B12，VitB12）代谢缺陷所导致。
根据酶缺陷类型，可以分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。
Mut型又可依据MCM酶活性完全或部分缺乏分为Mut0和Mut-亚型；cbl型则包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。
根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型MMA及合并型MMA。
病因和流行病学目前已知与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC），与单纯型MMA相关的基因有5个（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。
还有一些基因可致不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2等。
上述基因之中，MMACHC位于1p34.1，含5个外显子，编码282个氨基酸，已知突变超过70种，中国人最常见突变为c.609G＞A，p.W203X和c.658_660delAAG，p.K220del。
MUT位于6p12.3，已知突变361种。
MMAA位于4q31.22，已知突变75种。
MMAB位于12q24，已知突变41种。
MMADHC位于2q23，已报道突变13种。
在MCM缺陷或维生素B12代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。
MMA总患病率在国外不同人种之间为1/169 000～1/50 000。
中国台湾地区约1/86 000。
甲基丙二酸血症
甲基丙二酸血症健康病因甲基丙二酸血症(Methylmalonic acidemia,简称MMA)是常染色体隐性遗传的疾病。
甲基丙二酸的来源包括支链胺基酸methionine, threonine, valine, isoleucine代谢产生丙酸，并进一步代谢产生甲基丙二酸，当病患体内缺乏甲基丙二酸酰辅A变位酵素(methylmalonyl-CoA mutase)，或是此酵素的辅因子维生素B12时，会造成这些支链胺基酸代谢异常，因而导致体内甲基丙二酸的堆积。
过多的丙酸会与carnitine结合形成C3 carnitine，此物质可由血液中检出。
维生素B12代谢异常患者通常可用注射维生素B12治疗；若为变位酵素缺乏，则对维生素B12治疗无反应，要靠饮食控制并注意及急性期的处理。
其临床表现类似于丙酸血症(propionic acidemia)之患者，然而此症患者却比丙酸血症(propionic acidemia)的患者更容易发生猛爆性的新生儿型(包括严重的代谢性酸血症、酮酸血症、高血氨、中球低下、昏迷、甚至死亡)，如果病婴幸而存活下来，则只要有感染的情况或摄入过高的蛋白质时，则会有急性症状产生。
有些患者则以生长不良、张力低下、发展迟缓等，作为临床表现，甚至有些患者会有三角嘴型、高额头等脸部异常现象。
诊断主要经代谢遗传科医师进行临床评估，并可经尿液及血液进行相关实验室分析，以检验相关代谢数值是否有异常。
必要时可进行基因检测，以做为临床诊断上的参考依据。
目前我国已将串联质谱仪技术应用于新生儿筛检中，将可能因此早期筛检出患者来。
治疗急性期当患者因为进食过多蛋白质，发烧，感染或腹泻时，可能因为产生过多的有机酸而有呼吸急促，活动力差，甚至昏迷等急性症状。
此时应及早处理，补充充分的能量并减少蛋白质摄取，以预防急性症状产生。
如果情况严重，可能需要紧急透析以去除体内过多的有机酸以及高血氨。
恢复期的蛋白质的摄取量以不超过0.5gm/kg为原则，同时需注意补充充分的能量。
3-潘家华-甲基丙二酸(尿)血症的诊断与治疗
• •
临床表现 --- Байду номын сангаас般表现
• • • 常无特异性； 病情轻重差异大：多以发育落后、癫痫、瘫痪、营养不良等症状多处就医； 临床症状复杂多样（脊髓、外周神经<运动协调能力差、智力发落后、血尿、蛋 白尿、混合性营养性贫血、抽搐>、肝、肾、眼、血管、皮肤）： -----误为围产期脑损害、败血症、急慢性脑病（昏迷首发）或脑变性病， -----慢性：常见喂养困难、呕吐、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退， -----急性：惊厥、昏迷、呼吸急促、呼吸暂停，严重时脑水肿、脑出血， -----代谢紊乱：代酸、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、 肝损害、肾损害（可不伴严重酸中毒，高血氨，低血糖等）， -----免疫功能低下：易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红 斑。
预后
• • • • 取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性，早期诊断和治疗降低死 亡率，减少神经系统后遗症 ； 钴胺素合成缺陷者发病较变位酶缺陷者晚，经过治疗后大多能存活； Mut 0型预后最差，维生素B12无反应型预后不佳，Cb1A型预后最好； 神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间有关。
vit B12试验性治疗
• 肌注大剂量vit B12 1mg/d，3~5d ，对照治疗前后尿甲基 丙二酸浓度，判断对vit B12的反应性； • vit B12有效型：维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每 月肌肉注射1次或每天口服10~20mg或每日口服甲基钴胺 素500~1000μg； • vit B12无效型： 以饮食治疗为主。
临床表现---诱因
• 应激：部分患者呈急性发病或间歇性发病，发热、感染（预防接种后出现 了代谢危象）、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，可诱 发急性发作； 高蛋白饮食、输血等：因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸 、异亮氨酸、缬氨酸蓄积； 丙戊酸、大环内酯类药物：导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍 ，引起急性代谢紊乱。
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ａｃｉｄｏｓｉｓ，ｈｙｐｅ㈣ｍｉａ Ｃ阻ｄ商咄Ｔｈｅ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｉｎ ｏｎｅ ｃａ８ｅ），ｈｄｗｅｖｅｒ，２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｄｉｅｄ ｆ南ｍ ８ｅｖｅｒｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ．
ｍａｉｎ
ｃＵｎｉｃａｌ ｆｅＢｔｕｒｅ８ ０ｆ ＭＭＡ ｉｎｃｌｕｄｅ ｌｅｔｈ８ｒｇｙ．ｄｅｖｅｌｏｐｍ帅“ｒｅｔ且ｒｄ丑土ｉｏｎ ｏｒ ｒｅ肿ｄａｔｉｏｕ．ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ，ｒｅｃⅢｅｎｔ
ｖｏｍｉｔｉｎｇ，ｄｉｍｃｌｌｌ‘ｙ”ｉ出ｆｅｅｄｉｏｇ，ｍｕｓｃｕＩａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ，ｙｅｌｌｏｗｉ８ｈ ｈ８ｌｒ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
Ｍｅｔｈｙｌｍ日ｌｏ㈣ｉｄ； ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ８ｐｐｒｏｐ—ａｔｅ １０“ｇ一：ｅ皿恤ａｔｍｅｎｔ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｉｍＰｒｏｖｅ ｔｈ。ｐｒｏｇＩｌ舾ｉｓ“ｔｈｅ曲ｅａｓｅ
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甲基丙二酸血症（ＭＭＡ），义称甲基丙二酸尿 症，是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，我国 报道尚少。为提高对本病的认识，现将我院１４例确 诊病例报告如下。
资料和方法
一、资料 １．诊断标准”：经气相色谱一质谱法（Ｇｃ／Ｍｓ） 进行血或尿有机酸分析，示血或尿中甲基丙二酸浓 度明显升高，并排除其他原因引起的酮症酸中毒、维 生素Ｂ．：（Ｖｉｔ Ｂ１２）缺乏。 ２一般资料：本组１４例患儿均为我院２００２年 １月～２００３年７月的确诊病例，男４例，女１０例，发 病年龄为出生一９岁，其中生后１周内５例，～１个 月２例，一ｌ岁３例，一３岁２例，一９岁２例。确诊 前病程ｌＯ ｄ一８年，平均１．５年。 二、方法 对１４例ＭＭＡ患儿的临床资料进行总结分析， 并对治疗后的７例患儿经门诊复诊或电话随诊的方 式进行了３个月～１年６个月（平均８．５个月）的 随访。
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甲基丙二酸血症１４例诊断及治疗分析
金洪邹丽萍张春花方方 肖静吴沪生朱逞郭惟垒真
【摘要】 目的探讨甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）的临床特征和治疗方法。方法对１４例ＭＭＡ患 儿的临床资料进行总结分析。结果１４例中男４例，女１０例，发病年龄自出生～９岁，生后１个月内 发病者７例（５０％）。１岁以内发病者共１０例（７ｌ％）。主要临床表现有嗜睡（６例）、智力体力发育落 后或倒退（７例）、惊厥（６例）、发作性呕吐（４倒）、喂养困难（４例）、肌张力异常（低下５例，增高３ 例）、毛发黄（４例）等。血气分析提示代谢性酸中毒６例，高氨血症５例，酮尿４例，气相色谱一质谱法 （Ｇｃ／Ｍｓ）尿有机酸分析显示１４例患儿尿蚌｜基雨二酸浓度均明显高于正常，头颅ｃＴ检查６侧中５例 异常，ＭＲＩ检查５例全部异常，４例肌电图中２例提示有周围神经病变。３例在确诊前死亡，１１例确 诊患儿中１０倒接受维生素Ｂ．：（ｖｉｔＢ，：）治疗，辅以低蛋白饮食及左旋肉碱治疗。对治疗的７侧进行３ 个月～１年６个月（平均８．５个月）的随访，ｌ例临床症状完全消失，４例明显好转，２例死于严重代谢 性酸中毒。结论嗜睡、智力体力发育落后或倒退、惊厥、发作性呕吐、喂养困难、肌张力异常、毛发 黄、代谢性酸中毒、高氨血症、酮尿是ＭＭＡ的土要临床特征，Ｇｃ／Ｍｓ法尿有机酸分析是早期诊断 ＭＭＡ的莺要依据，确诊后坚持长期合理治疗是改善预后的有效方法。
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否有代理点，并注意索取购物发票或收据。 网上购物严防网络钓鱼 提高安全意识是关键 网上购物正被越来越多的消费者所接受，然而由网络引起的欺诈案件
也开始增多，而去年出现的"网络钓鱼"就是其中的一种。据介绍，诈骗者们 往往通过在网上发布一些虚假的出售物品信息或是用低价作为诱饵，让购 物心切的人们上当受骗。除此之外，"网络钓鱼"者还会利用一些网络技术四 处传播木马病毒，窃取电脑机密，或者搭建虚假电子商务网站、伪造著名 电子商务网站实施欺诈行为，从而达到"网络钓鱼"的目的。
专家建议，针对网站欺诈的技术模式，可安装使用正版杀毒软件查杀 和拦截病毒或恶意代码，开启杀毒软件的"隐私信息保护"功能保护自己的敏 感信息。作为普通用户，根本上还是要提高网络安全意识，一方面及时安 装漏洞补丁，安装杀毒软件，从技术层面封堵网站欺诈;另一方面，应提高 警惕性，不要轻易点击不明网页或邮件中提供的可疑链接。
作者单位：１０００４５北京．首都医科大学附属北京儿童医院神经内科（金洪、邹丽萍、方方、肖静、吴沪生），内科 （朱逞）；日本金择医科大学生命科学研究所（张春花）；北京中日友好Ｉ临床医学研究所（郭惟）；解放军三。六医院 磁共振富（金真）
．论著．
万方数据
四大陷阱引你入套 结合近期受理的多起 淘宝网购物投诉，工商部门总结出网上购物存在 的四大陷阱: 陷阱一:低价诱惑。在网站上，如果许多产品以市场价的半价甚至更低 的价格出现，这时就要提高警惕性，想想为什么它会这么便宜，特别是名 牌产品，因为知名品牌产品除了二手货或次品货，正规渠道进货的名牌是 不可能和市场价相差那么远的。 陷阱二:高额奖品。有些不法网站、网页，往往利用巨额奖金或奖品诱 惑吸引消费者浏览网页，并购买其产品。 陷阱三:虚假广告。有些网站提供的产品说明夸大甚至虚假宣传，消费 者点击进入之后，购买到的实物与网上看到的样品不一致。在许多投诉案 例中，消费者都反映货到后与样品不相符。有的网上商店把钱骗到手后把 服务器关掉，然后再开一个新的网站继续故技重施。 陷阱四:设置格式条款。买货容易退货难，一些网站的购买合同采取格 式化条款，对网上售出的商品不承担"三包"责任、没有退换货说明等。消费 者购买了质量不好的产品，想换货或者维修时，就无计可施了。 四招识破网上骗局:/list.php/50006843.html 招数一:不要被网上天花乱坠的广告信息所迷惑，尤其不要轻信网上热 销商品、打折商品信息。 招数二:要选择有正规经营权的网站进行购买行为。正规网站都标有网 上销售经营许可证号码和工商行政管理机关红盾标志，消费者可点击进入 查询。 招数三:选择好付款方式、购货类型。建议使用货到付款的方式，不买 大件产品。/list.php/30.html 招数四:消费者在购买前应该核实好产品的售后服务是否齐全，当地是
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【关键词】 甲基丙二酸；维生紊Ｂ１２＇碎片质谱法
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