美国注射剂协会(PDA)技术报告NO.1

352 000 2 900 3 520 000 29 000
3520 000
29 000
不作规定
Not defined
一、环境洁净级别分类
微生物控制标准
级别 浮游菌 b CFU/m3
A
1
沉降碟 （） CFU/4小
时c
1
接触碟 （） CFU/碟
5指手套 CFU/手套
1
1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
－
的裂缝，） – 回顾审核产品的风险
二、环境监测体系
• 7，偏差调查/CAPA：水系统
– 检查水系统的内毒素和化学项目数据 – 检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水
点与系统的污染水平对比 – 回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期 – 回顾检查系统预防性维护记录 – 检查样品的收集和使用规程 – 检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位
• 空气浮游菌监测
– 浮游菌监测（主动法）
» 撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪 » 应取一定体积的空气（取样体积应有代表性） » 仪器应经过校验
– 沉降菌监测（被动法）
» 沉降碟在空气中的暴露时间<4小时 » 监控整个灌装过程 » 只能给出定性和半定量的数据 » 应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价
三、系统性监测
• 取样位置：
– 双手手指印 – 头部、 – 口罩 – 肩部 – 前臂 – 手腕 – 腿部/靴子 – 眼罩
接触碟法
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三、系统性监测
基于无菌操作的污染风险级别进行监控 针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的 取样数量， – 装机人员（A级区操作人员） – 无菌胶塞等物料添加人员 – B级区工作人员
二、环境监测体系
5，数据管理：趋势分析
• 分析的目标 • 用警戒/纠偏值来确定 • “纠偏措施” • 确定现行的警戒/纠偏限度 • 标准是否恰当 • 用定期报告来更新管理。 • 年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾
二、环境监测体系
6，细菌鉴定 • BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek) • Biolog PE Applied Biosystems • Qualicon™, a DuPont Subsidiary • API • 革兰氏染色
效的部位？ • 什么活动会导致污染的扩散？ • 在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染
产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？
取样点举例
二、环境监测体系
2，取样位置的选择：
系统 环境空气（灌装线） 洁净室空气 水 表面（厂房） 表面（设备） 压缩空气 无菌检查系统 灌装线操作人员 单向流（例如，单向流罩）
二、环境监测体系
4，警戒和纠偏限度 • 纠偏限度：
– 相关GMP和药典的法规要求， – 连续三次超过下列警戒限度视为超过一次纠偏限度
• 警戒限度：
– 根据验证数据 – 历史的运行监测结果基于统计学制定的
二、环境监测体系
5，数据管理
• 监测日期 • 取样地点 • 取样方法 • 微生物菌落数或微粒数， • 鉴别结果 • 产品批号 • 目前的纠偏限度
取样点 接近敞开和/或者已灌装的容器 最接近工作区域 使用点 地面、门把手、墙、帘子 灌装线、 控制面板、供胶塞的料斗 离开压缩机最远点 最接近真空源的接口 至少要检手指印 靠近活动最多的区域
二、环境监测体系
2，取样位置的选择：无菌灌装线
– 应以微生物污染的风险为基础来考虑 – 取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：
氧培养基 – 应有生物负荷的目标值、警戒限度，并有超过这些
指标应取措施的文件
三、系统性监测
工艺
生产活动拟考虑的监测 监测地点
• 将菌种接种至扩增罐培 • 转移管连接点线
发酵/主要 捕获
养 • 接种至发酵罐 • 收集物的均质
• 靠近密封圈及发酵罐的位置 • 靠近均质器的活塞 • 接近离心机
• 产品收集
内容
1. 环境洁净级别分类 2. 环境监测体系 3. 系统性的监测
一、环境洁净级别分类
洁净 级别
A B C D
悬浮粒子最大允许数/米3
At rest 静态
In operation 动态
≥ 0.5μm ≥ 5.0μm ≥ 0.5μm ≥ 5.0μm
3 520
20
3 520
20
3 520
29 352 000 2 900
• 无菌方式补料/取样口
• 在产品暴露环境靠近生产活动的空
纯化
• 工艺罐、层析柱加料 • 收集各个组分 • 将收集的组分合并
气和表面
• 单向流工作台 • 靠近组分收集器 • 层析柱加料口或超滤口处
配制
• 配制容器 • 在配制时投料 • 除菌过滤
• 配制容器的开口处 • 配制罐至无菌接收罐的无菌连接点
3，取样频率: USP 1116
洁净区
100级或更高级别
100级区毗连的支持性区域(如：10,000级 ) 其它支持性区域(100,000级)
可能与产品/容器相接触的区域
无菌生产区的其它支持性区域（不与产 品相接触，通常为100,000级或更低）
取样频率 每班一次 每班一次 每周二次 每周二次 每周一次
二、环境监测体系
• 环境表面监测
– 应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测 – 接触碟 – 用于平整表面
» 取样面积25cm2 » 培养基要凸起，高于碟子边缘 » 培养基中含有中和剂
– 表面擦试法-用于非规则表面
» 擦拭面积大约为25cm2 » 定性或定量
– 表面样应在无菌操作结束时取 （以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）
– 维修人员/QA人员/环境监测人接员触碟法
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三、系统性监测
• 取样时机： – 工作结束，离开级区前取样 – 处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）
– 不得在刚刚消毒过后
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三、系统性监测
• 微生物负荷监测
– 应有灭菌前、中间控制及原料测试生物负荷的规程 – 应对低浓度微生物的恢复/回收方法进行验证 – 如有证据表明环境中存在厌氧菌，则应考虑采用厌
三、系统性监测
• 水系统监测 • 压缩空气监测 • 生产环境监测 • 人员监测 • 产品和组件的微生物负荷监测 • 无菌检查环境监测
三、系统性监测
人员监控及资质确认 取样方法：
接触碟法：操作服 手指印法 棉签擦拭取样：手套
三、系统性监测
人员监控及资质确认 取样方法：
接触碟法：操作服 手指印法 棉签擦拭取样：手套
置是否适当 – 评估所述系统对已处理组件及/或产品的影响
二、环境监测体系
• 7，偏差调查/CAPA：人员
– 评估人员对产品可能的影响/污染 – 回顾审查无菌检查的数据 – 回顾检查其他区域环境监测的数据 – 回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期 – 鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比） – 对操作人员的培训情况进行评估 – 面试操作人员，看潜在的风险 – 对操作人员再培训，重新确认资质（考核）
D
200
100
50
－
二、环境监测体系
1. 清洁和消毒 2. 取样位置的选择 3. 取样频率 4. 警戒和纠偏限度 5. 环境监测数据管理 6. 细菌鉴定 7. 偏差调查/CAPA
二、环境监测体系
1，清洁和消毒
执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用 环境监测数据来评价这些程序的有效性
• 影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待 消毒表面
二、环境监测体系
7，偏差调查/CAPA:压缩气体系统
– 立即重复测试 – 测试该过滤器的完整性 – 检查并在必要时（如复测证实超标时）更
换过滤器。 – 评估偏差对已处理组件和/或产品的影响
二、环境监测体系
• 7，偏差调查/CAPA: HVAC系统
– 回顾检查人员活动的水平 – 回顾检查/进行气流方式/烟雾试验 – 回顾无菌操作人员的技术 – 回顾生产区内更衣要求 – 对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差 – 回顾车间的清洁/消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率 – 检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差 – 对机械设备潜在的污染源进行评估 – 检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上
– 擦拭法和接触碟法均可使用
二、环境监测体系
2，取样位置的选择：
• 哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？ • 在生产过程中，什么地点最容易长菌？ • 取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？ 在
常规监测中，有一些点需要周转取样吗？ • 哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑
• 消毒剂效率测试 • 残留去除
二、环境监测体系
• 空气悬浮粒子监测
确定采样点位置
• 按公式（B.1）求出最少的采样点数目：
• 式中 •
NL ＝ NL —最少采样点数（四舍五入为整数）。 A —洁净室或洁净区的面积，以㎡计。
•
注: 在水平单向层流时，面积A可以看作是与
气流方向呈垂直流动的空气的截面积。
» 在灌装针头处 » 将产品装载入冻干腔室处 » 胶塞供料桶 » 无菌部件进行连接操作的部位 » 不影响生产过程的操作人员频繁活动处
• 靠近产品，但不接触产品的位置
二、环境监测体系
3，取样频率 • 批生产动态监测 • 日常监测 • 轮转监测
选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在 的缺陷。
二、环境监测体系
二、环境监测体系
• 空气悬浮粒子监测
每个采样点的每次采样量VS用下式确定：
20Leabharlann VS ＝—— × Cn·m
1000
VS —每个采样点每次最少采样量，用升表示 Cn·m —为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值
（pc/m3 空气）。 20 —粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数
连续监测系统
二、环境监测体系