《罕见病诊疗指南(2019年版)》要点6

《罕见病诊疗指南（2019年版）》要点6

概述

丙酸血症（PA）又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症或丙酸尿症。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。PA由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）基因PCCA或PCCB缺陷所致。PCC缺乏可导致体内丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A 异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。

病因和流行病学

PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PA总患病率在国外不同人种之间为1/100 000～100/100 000，我国0.6/100 000～0.7/100 000。

临床表现

主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。

1. 新生儿起病型出生时正常，开始哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒、扩张性心肌病、胰腺

炎等异常，病死率高。

2. 迟发型常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发，表现为婴幼儿期喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下等。由于丙酸等有机酸蓄积，许多患者的认知能力及神经系统发育受到损害，脑电图慢波增多或见癫痫波；一些患者可有骨折，X线见骨质疏松；还常造成骨髓抑制，引起粒细胞减少、贫血、血小板减少。也可有心脏损害，如心肌病、心律失常、QT间期延长、心功能减弱等。肾功能损害较为少见。

辅助检查

1. 实验室常规检查：

2. 血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。

3. 尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。

4. 头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。

5. 基因诊断PCCA或PCCB检出2个等位基因致病突变有确诊意义。

诊断

新生儿生后数小时到1周内出现拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒等异常；婴幼儿不明原因反复呕吐、惊厥、意识障碍，严重的酸中毒、高血氨，伴有特殊的影像学异常及血液系统损害者，特别是有类似/不明原因死亡家族史时，应考虑到本病。

鉴别诊断

1. 甲基丙二酸血症该病患者也有血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值增高，但同时伴有尿液中的甲基丙二酸、甲基枸橼酸异常增加，而PA患者尿中的甲基丙二酸水平正常。

2. 多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）患者尿中的3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸及丙酰甘氨酸增高，与PA类似；但血酰基肉碱谱的3-羟基异戊酰肉碱增高，而PA 患者的该指标正常。

3. 糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等可通过血尿代谢物的质谱分析鉴别诊断。

治疗

1. 急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制天然蛋白质摄入，供给足量热量。可予静脉滴注左卡尼汀促进酸性物质的代谢和排出。如出现高氨血症，可予精氨酸静脉滴注，口服促肠蠕动剂、氨甲酰谷氨酸等。若高氨血症或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。

2. 长期治疗

（1）饮食控制：

（2）药物治疗

（3）肝移植：

100. 【肺泡蛋白沉积症】

概述

肺泡蛋白沉积症（PAP）是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，其原因是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质障碍或是异常的表面活性物质产生所致。

病因和流行病学

PAP的分子病理机制尚不清楚。PAP是呼吸系统罕见病，患病率为0.36/1 000 000～3.7/1 000 000。

临床表现

PAP的临床表现常没有特异性，隐匿起病。可出现咳痰、消瘦、乏力等症状。继发感染时可有发热、咳脓性痰，也可出现胸痛、咯血。少数患者可无症状，可以没有阳性体征。部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。PAP的临床表现常比胸部影像受累的程度轻，这种症状和影像不一致的表现也是PAP的一个特征。aPAP和遗传性PAP 的患者很少出现肺外表现。但如果是继发于血液系统疾病或是感染等导致的PAP，患者常有原发病的相应表现。

辅助检查

1. 实验室检查

2. 肺功能检查

3. 影像学检查

4. 病理诊断

诊断

目前国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断：

1. 临床症状主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。

2. 查体可出现发绀、肺部啰音和杵状指，也可无阳性体征。

3. 影像学检查

4. 肺泡灌洗液检测

5. 肺组织病理学

6. aPAP

7. 先天性PAP

8. 继发性PAP

鉴别诊断

PAP应与以下疾病相鉴别：间质性肺炎；侵袭性黏液腺癌；粟粒性肺结核；病毒性肺炎；耶氏肺孢子菌肺炎；肺水肿等。

治疗

治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的脂蛋白样物质。

1. 全肺灌洗术近年来，用双腔气管插管进行大容量全肺灌洗（WLL）可获得较好疗效。

2. 经支气管镜行分次肺段灌洗术

3. 针对抗GM-CSF抗体异常雾化吸入或皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）目前被证实有效，临床常用雾化吸入方法。

4. 对于PAP的其他治疗选择比较有限

5. 继发性PAP以治疗原发病为主

6. 抗感染

101. 【囊性纤维化】

概述

囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致的多系统疾病。以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。

病因和流行病学

CF为常染色体隐性遗传，其致病基因CFTR位于7q，CF在我国尚处于初步认识阶段，其确切的发病率并不清楚，但由于诊断意识和能力的提高，目前我国诊断的CF病例在迅速增加。

临床表现

CF患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。CF是由于CFTR 蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。肺脏是最常见的受累器