国内补救治疗Hp感染的中西医临床研究进展

世界中西医结合杂志２０２１年第１６卷第２期　ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ　２０２１，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ ２
·综述·
ＤＯＩ：１０．１３９３５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｊｚｘ．２１０２４３基金项目：首都卫生发展科研专项重点攻关项目（首发２０１８－１－４０７２）
作者单位：１．北京大学第一医院，北京１０００３４；２．北京大学中西医结合研究所，北京１０００３４通信作者：叶晖，Ｅｍａｉｌ：ｙｅｈｕｉ＠ｐｋｕｆｈ．ｃｎ
国内补救治疗Ｈｐ感染的中西医临床研究进展
邓鑫１　张学智１，２　叶晖１
，２
【摘要】　近年来幽门螺杆菌（Ｈｐ）的根除率逐渐下降，其与抗生素耐药性升高有密切联系。

根除Ｈｐ抗生素选择有限，耐药Ｈｐ已被世界卫生组织列为需要高度优先研发新药的耐药菌。

高耐药不仅影响初次治疗成功率，也使得补救治疗在抗生素的选择中捉襟见肘。

目前，
Ｈｐ一线根除率下降使得补救治疗得到进一步的重视，补救治疗中序贯疗法和三联疗法因为抗生素耐药性的问题不推荐使用；铋剂四联疗法是补救治疗首要推荐，在抗生素的选择时多选择一线治疗中未用过的，左氧氟沙星由于耐药性问题初次治疗时已不推荐使用，但用在补救治疗中也应当结合药敏试验及当地抗生素耐药性合理应用，因此在铋剂四联疗法应用时多考虑耐药率低的四环素和呋喃唑酮，但应注意其药物的不良反应；对于临床症状明显、既往有不耐受药物病史的患者可考虑增加益生菌、中药及中医外治法辅助治疗，不仅可以提高根除率，而且还可缓解症状，降低不良反应。

【关键词】　幽门螺杆菌；补救治疗；益生菌；中西医【中图分类号】Ｒ５７３ 【文献标识码】Ａ
幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）是一种主要存在于胃肠道内的革兰氏阴性杆菌，是胃癌发生
的主要危险因素。

２０１５年Ｈｐ京都共识［１］
及新近发
布的第５次全国幽门螺杆菌感染处理共识［２］
报告
均将Ｈ
ｐ相关胃炎定义为感染性疾病。

Ｈｐ对抗生素耐药是导致根除率下降的主要原因。

根除Ｈｐ抗生素选择有限，其中甲硝唑耐药率高达６
０％～７０％、克拉霉素达２０％～３８％、左氧氟沙星达３０％～３８％［３］
，耐药Ｈｐ已被世界卫生组织列为需要高度优先研发新药的耐药菌。

高耐药不仅影响初次治疗成功率，也使得补救治疗在抗生素的选择中捉襟见肘。

治疗失败的患者往往需要面对继发耐药导致抗生素选择范围进一步缩小的治疗困难，在接受药敏试验以及更大剂量、更长疗程等复杂治疗的同时，承担不良反应增加、耐受性减低的风险，甚至面对再次治疗失败的困境。

因此，近年来为提高补救治疗的疗效，国内中西医均开展了一系列临床探索，现综述如下。

１　西医治疗方案
１．１　序贯疗法
由于序贯疗法仍然受抗生素耐药影响较大，且方案中应用３种抗生素，初次治疗失败抗生素应用
选择余地十分有限，并未得到作为初次治疗的推
荐。

作为补救治疗，个别研究发现１０ｄ序贯方案（前５ｄ泮托拉唑＋左氧氟沙星，后５ｄ泮托拉唑＋克拉霉素＋替硝唑）根除率为意向性分析（ＩＴＴ）６６．６７％和集分析（ＰＰ）７０．２７％，与铋剂四联１０ｄ方
案相比较差异无统计学意义且成本更低［４］。

多数研究则不支持序贯疗法应用于补救治疗。

方辉
等［５］采用１０ｄ序贯方案（前５ｄ给予埃索美拉唑、阿
莫西林，后５ｄ给予埃索美拉唑、克拉霉素、奥硝唑）同铋剂四联对照，其根除率显著低于铋剂四联，且
不良反应方面未显现优势。

赵晶凤等［６］通过序贯
疗法和铋剂四联法的研究也发现铋剂四联法根除率（９５．１６％）明显高于序贯组（７７．７８％），而且胃镜下溃疡的愈合率更高。

可见，由于抗生素耐药性的影响，虽然个别研究发现其与铋剂四联１０ｄ的方案根除率无明显差异，但是大多数研究仍不支持将其用于补救治疗中，所以在补救治疗过程中对于既往应用过克拉霉素或甲硝唑的患者应慎用序贯疗法，且该方案服用方法复杂，易出现患者依从性差的情况，从而间接影响到治疗的情况。

１．２　三联疗法
三联疗法根除率已普遍低于８０％，不作为常规推荐方案。

含喹诺酮类抗生素的三联疗法在补救
治疗中的应用则得到研究。

吕必华等［７］
研究发现左氧氟沙星为基础的三联补救疗法的疗效更好而
且不良反应较少。

郑小丽等［８］
比较含左氧氟沙星三联疗法与常规四联补救治疗１０ｄ的方案，发现二
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者根除率比较差异无统计学意义。

我国共识推荐左氧氟沙星５００ｍｇ，每日１次和２００ｍｇ，每日２次均可［９］，但鉴于我国的左氧氟沙星的耐药率达２０％～５０％，需应用左氧氟沙星的三联疗法进行药物敏感试验。

除含左氧氟沙星的三联方案外，龚家顺等［１０］研究发现，莫西沙星为主的三联疗法可改善胃黏膜的炎症状况。

黄景荣等［１１］将莫西沙星三联疗法和左氧氟沙星三联疗法进行比较，发现Ｈｐ根除率分别为８８．７１％和７２．５８％，且莫西沙星的不良反应发生率明显低于左氧氟沙星。

由于喹诺酮类抗生素的耐药性问题，所以在我国共识中不推荐用于初次治疗，仅用于补救治疗。

１．３　铋剂四联疗法
１．３．１　含四环素方案
我国四环素的耐药率仅０～５％，但考虑其不良反应故多用于补救治疗中。

刘建东等［１２］研究发现四环素＋甲硝唑铋剂四联方案补救治疗根除率达８４％，但不良反应发生率高达６３％。

张国玲［１３］采用阿莫西林＋四环素四联的补救治疗，其根除率达９３．３％，且仅有３例患者出现不良反应，成本效益比值大。

半合成四环素如米诺环素、多西环素等研究结果也较为满意。

蒲宁等［１４］将含米诺环素的１４ｄ铋剂四联疗法用于补救治疗，结果显示其根除率达９６．５１％，但不良反应发生率为４４．７９％，主要表现为恶心、腹泻等消化道反应。

张灵云等［１５］采用同样的方案，根除率为８４．１％，不良反应发生率为３１．１％，主要表现为腹泻、头晕、失眠，半合成四环素在根除率上令人满意，但是在根除过程中的不良反应也相对较多。

四环素的耐药率在我国较低，之前多用于补救治疗，但近年来的研究发现四环素及半合成类四环素方案根除率高，但其不良反应的发生也相对较多，尤其是消化道的反应。

消化道的不良反应往往是患者私自停药导致治疗失败的重要原因。

１．３．２　含呋喃唑酮方案
Ｈｐ感染一次根除失败的主要原因是抗生素耐药率的升高，在补救治疗方案中选择耐药率低的抗生素会大大提高Ｈｐ根除的成功率，呋喃唑酮的耐药率仅０～１％［１６］。

晁帅恒等［１７］分析阿莫西林＋呋喃唑酮四联组的根除率及安全性，发现根除率ＩＴＴ分析和ＰＰ分析分别为９０．００％、９１．６７％，其不良反应发生率为１２．７３％。

夏平凤［１８］研究发现，含呋喃唑酮＋阿莫西林的四联疗法对于老年人Ｈｐ根除率达９３％以上，且不良反应也在接受的范围内。

洪丽莉等［１９］将呋喃唑酮和多西环素四联方案用于Ｈｐ根除失败慢性胃炎患者补救治疗，结果显示根除率显著高于阿莫西林＋左氧氟沙星组，成本及成本－效果比值优于阿莫西林＋左氧氟沙星组，且二者不良反应发生率比较差异无统计学意义。

谢连海等［２０］Ｍｅｔａ分析发现，呋喃唑酮四联疗法组的Ｈｐ根除率明显高于标准四联组，而且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

成虹等［２１］研究推荐１４ｄ呋喃唑酮剂量采用２００ｍｇ／ｄ，对于Ｈｐ的补救治疗可以取得较理想的根除率。

呋喃唑酮作为耐药率较低的抗生素是补救治疗的理想选择，但出于对不良反应的担忧，国家药品监督管理局将此药“仅用于难以根除的幽门螺杆菌感染”。

但在临床研究中也发现应用呋喃唑酮时应严格把握适应症，注意用药禁忌，将呋喃唑酮的用量控制在合理的范围（０．２ｇ／ｄ）内，其不良反应的发生率在临床中是可接受的［２２－２３］。

１．３．３　含左氧氟沙星方案
第五次Ｈｐ共识报告中明确提出含左氧氟沙星的方案不可用于初次治疗，仅可用于补救治疗，含左氧氟沙星的铋剂四联疗法也在备选方案内［２４］。

研究发现含左氧氟沙星组根除率均高于常规疗法组，且未发生严重不良反应［２５］。

钟显飞等［２６］将含左氧氟沙星的四联疗法用于治疗克拉霉素三联疗法治疗失败的患者，结果显示其根除率达９２．７５％。

考虑到左氧氟沙星耐药率较高的情况，有研究不建议左氧氟沙星在补救治疗中应用，王俊先等［２７］将序贯疗法与含左氧氟沙星四联疗法在补救治疗中进行比较，结果显示含左氧氟沙星四联组根除率低于８０％，且不良反应也较多。

研究发现，左氧氟沙星四联疗法在补救治疗中的根除率是可观的，尤其是用在克拉霉素三联失败的患者，但考虑到耐药性的问题有研究不建议使用，所以在临床应用时当结合患者既往抗生素使用史、当地抗生素耐药率及患者的药敏试验结果来合理应用。

１．４　补充益生菌
近年来研究在根除Ｈｐ中加入益生菌在降低抗生素的不良反应、提高Ｈｐ根除率方面有良好效果。

益生菌辅助根除Ｈｐ的作用机制主要是产生抑制或杀灭Ｈｐ的物质；影响Ｈｐ在胃内黏附定植；抑制炎症反应及免疫抑制等［２８－２９］。

刘沁等［３０］Ｍｅｔａ分析发现益生菌辅助左氧氟沙星组补救治疗Ｈｐ根除率明显高于无益生菌组，可明显减少不良反应。

郭俊芝等［３１］研究显示益生菌联合呋喃唑酮四联疗法的根除率高于呋喃唑酮四联疗法，且不良反应发生略
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少；益生菌辅助多西环素补救方案根除率可将根除率从６８．１％提高至８１．３％，可见在根除率明显提高同时消化道不良反应明显减少［３２］；ＤｅｇｕｃｈｉＲ等［３３］研究中发现针对克拉霉素的耐药菌株中，将格氏乳杆菌与三联疗法联用较标准三联疗法提高１０％。

因此，抗生素的治疗方案容易引起胃肠道菌群紊乱导致腹痛、腹泻等不良反应，使患者难以坚持使根除率下降，而在补救治疗方案基础上加入益生菌不仅可以提高Ｈｐ的根除率，而且还可平衡胃肠道菌群从而减轻抗生素引起的一系列不良反应，从而提高患者对治疗方案的耐受性及依从性。

２　中西医结合治疗方案
２．１　中医学对Ｈｐ感染的认识
张学智教授认为Ｈｐ具有“湿热邪气”的致病特点，其由口鼻传入从而导致湿热壅滞脾胃引起脾胃运化失常，故证型多以脾胃湿热证多见，治疗时当在清热化湿的基础上佐以泻火解毒、疏肝和胃、凉血止血、补脾益气、温中补虚［３４］。

冯五金教授认为Ｈｐ病因病机为外有湿热相交困厄中焦，内有饮食劳倦、情志失宜耗伤脾胃，脾胃气亏于内是为本虚，湿热之邪盛于外而为标实，故治疗的核心当是健运脾气，脾气健运，则湿无所聚，湿散则热无以依，其病可除［３５］。

曹志群教授认为根除Ｈｐ当以“治脾”为主，通过调节“胃－肝－心－肺”“胃－脾－肺－肾”轴来选方用药［３６］。

２０１８年发布的全国中西医整合治疗Ｈｐ相关“病－证”共识中提出Ｈｐ属中医“邪气”范畴，扶正祛邪是Ｈｐ相关病证的基本治则。

根据其虚、实分治，实则泻之，虚者补之，虚实夹杂者补泻并用。

实者以湿热为主，祛邪重在清热祛湿。

虚者以脾虚为主，扶正重在健脾和胃、补中益气［３７］。

２．２　中西结合医补救治疗Ｈｐ感染的研究
中医药通过病证结合，在补救治疗中发挥着减少不良反应、提高根除率的积极作用。

中西医结合方案多为在补救治疗方案基础上配合应用中药。

如半夏泻心汤联合铋剂四联疗法（阿莫西林＋克拉霉素＋泮托拉唑＋胶体果胶铋）的根除率高于铋剂四联，而且患者临床症状缓解明显［３８］，可能与半夏泻心汤可直接或间接通过调节Ｂａｘ基因表达从而抑制Ｈｐ，降低细胞凋亡率、减轻Ｈｐ对胃黏膜及腺体损害有关［３９］。

清热化湿为法的三仁汤联合阿莫西林、呋喃唑酮铋剂四联疗法根除率高于对照组，有效抑制炎症反应［４０］。

加减左金丸（吴茱萸、黄连、蒲公英、刺猬皮）联合序贯疗法同阿莫西林、呋喃唑酮铋剂四联疗法根除率可达９０％以上［４１］，但服用中药的患者临床症状能够得到更好地缓解。

同时，针刺艾灸、中药贴敷及穴位埋线等中医外治疗法在Ｈｐ根除治疗中临床效果较好。

韩晓江等［４２］研究胃三针联合三联疗法的根除率与对照组分别为６５．７％和９２．５％，且治疗后观察组血清白介素１７水平明显低于对照组。

张志杰等［４３］在六气背俞贴敷疗法预防Ｈｐ再感染临床观察发现，联合六气背俞穴贴敷疗法的再感染情况明显下降。

李嘉萍等［４４］研究穴位埋线配合灸法治疗Ｈｐ阳性的慢性萎缩性胃炎发现，治疗组在Ｈｐ根除率、中医症状疗效及胃黏膜病理改善方面均优于对照组。

可见，在Ｈｐ补救根除治疗中合理配合应用中药，能够更为有效缓解症状，并进一步提高根除成功率。

但以上研究均是在常规四联方案之上配合应用中药，患者需要同时服用５种药物且中药口感相对较差，难免对患者服药依从性带来更大的挑战。

在Ｈｐ根除治疗中加入中医外治法临床效果较好，但现基本在初次治疗研究中，将其应用于补救治疗中可能亦会起到较好的辅助作用。

因此，如何高效发挥中医药作用，实现减少药物使用种类、疗程、剂量的中西医结合新方案，还需要更多前瞻性的研究去探索。

３　结　语
目前，Ｈｐ一线根除率下降使得补救治疗得到进一步的重视，治疗失败的患者需要面对继发耐药导致抗生素选择范围进一步缩小的治疗困难，在接受药敏试验以及更大剂量、更长疗程等复杂治疗的同时，承担不良反应增加、耐受性减低的风险，甚至面对再次治疗失败的困境。

本研究发现，补救治疗中序贯疗法和三联疗法因为抗生素耐药性的问题不推荐使用；铋剂四联疗法是补救治疗首要推荐，在抗生素的选择时多选择一线治疗中未用过的，左氧氟沙星由于耐药性问题初次治疗时已不推荐使用，但用在补救治疗中也应当结合药敏试验及当地抗生素耐药率合理应用，因此在铋剂四联疗法应用时多考虑耐药率低的四环素和呋喃唑酮，但应注意其药物的不良反应，有时因为不良反应的发生可能会导致患者私自停药而使得根除再次失败；对于临床症状明显、既往有不耐受药物病史的患者可考虑增加益生菌、中药及中医外治法辅助治疗，不仅可以提高根除率而且还可缓解症状，降低不良反应的发生。

参　考　文　献
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［４３］张志杰，陈峭，周晓玲，等．六气背俞贴敷疗法预防幽门螺杆菌再次感染的临床观察［Ｊ］．河南中医，２０１７，３７（２）：３３７－３３９．［４４］李嘉萍，李敏，王坤，等．穴位埋线配合灸法治疗慢性萎缩性胃炎临床研究［Ｊ］．山东中医杂志，２０１９，３８（１０）：９３３－９３７．
（收稿日期：２０２０－１１－２８）。