121℃ 挑战性试验温度数据以及F0 1-3
PDA TR-40 气体除菌过滤(中文版)
仅限 Pall China 内部使用
2
翻译：董巍/Vivien Dong
气体除菌过滤
技术报告第40号 气体除菌过滤 增补
第58期 编号 S-1 2005年1/2月
注射剂协会 2005
中文稿翻译：董巍/Vivien Dong Pall China, Life Sciences
Jerold Martin, Pall Corporation 颇尔公司
Leesa McBurnie, Meissner Filtration Products, Inc. 梅斯内尔
Theodore H. Meltzer, Ph.D., Capitola Consulting Co. 凯比托拉
Didier Meyer, la Calhene, France 法国
3.1 筛分法/机械截留 ...................................................................................................6 3.2 小微粒的截留.........................................................................................................7
Maik W. Jornitz, Sartorius Corporation 赛多利斯
Stephen Langille, Ph.D., FDA 注射剂协会
Richard V. Levy, Ph.D., PAREXEL Consulting 巴勒克塞尔
MSA手册
内部资料严禁翻印测量系统分析参考手册第三版1990年2月第一版1995年2月第一版；1998年6月第二次印刷2002年3月第三版©1990©1995©2002版权由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司所有测量系统分析参考手册第三版1990年2月第一版1995年2月第一版；1998年6月第二次印刷2002年3月第三版©1990©1995©2002版权由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司所有本参考手册是在美国质量协会（ASQ）及汽车工业行动集团（AIAG）主持下，由戴姆勒克莱斯勒、福特和通用汽车公司供方质量要求特别工作组认可的测量系统分析（MSA）工作组编写，负责第三版的工作组成员是David Benham（戴姆勒克莱斯勒）、Michael Down （通用）、Peter Cvetkovski（福特），以及Gregory Gruska（第三代公司）、Tripp Martin（FM 公司）、以及Steve Stahley（SRS技术服务）。
过去，克莱斯勒、福特和通用汽车公司各有其用于保证供方产品一致性的指南和格式。
这些指南的差异导致了对供方资源的额外要求。
为了改善这种状况，特别工作组被特许将克莱斯勒、福特和通用汽车公司所使用的参考手册、程序、报告格式有及技术术语进行标准化处理。
因此，克莱斯勒、福特和通用汽车公司同意在1990年编写并以通过AIAG分发MSA手册。
第一版发行后，供方反应良好，并根据实际应用经验，提出了一些修改建议，这些建议都已纳入第二版和第三版。
由克莱斯勒、福特和通用汽车公司批准并承认的本手册是QS-9000的补充参考文件。
本手册对测量系统分析进行了介绍，它并不限制与特殊生产过程或特殊商品相适应的分析方法的发展。
尽管这些指南非覆盖测量系统通常出现的情况，但可能还有一些问题没有考虑到。
这些问题应直接向顾客的供方质量质量保证（SQA）部门提出。
保证温度验证中的测量完整性
保证温度验证中的测量完整性Goran Bringert前言温度测量的完整性是热消毒过程验证中非常关键的部分。
验证标准操作规程（SOP ）反映了如何获得和维持温度验证的高精度温度测量的理论和实践方面的情况，这是很重要的。
通过进行热穿透研究，可以计算出负载中的累计杀死率F 0。
累计杀死率F 0是杀死率函数的时间积分：)(10z Tb T L -=当基础温度T b 为121O C 和z 值为10O C 时，121O C 测量温度的1O C 误差，其影响会导致大约25％的杀死率计算误差。
1生产过程验证的FDA 定义：生产过程验证是建立客观公正的证据，证实这一生产工序可以始终如一的生产出符合预定质量要求的产品或者结果。
根据规范和工业标准，腔室中所要求的温度一致性应当根据用途优于或者等于1O C 或0.5O C 。
对于用于温度验证的仪表包括温度传感器，其精度应当三倍于所测量的过程验证的变量。
这意味着整个系统精度应当相应的优于或者等于±0.33O C 或±0.17O C 。
规范要求FDA －GMP根据推荐的cGMP （1976），整个系统的精度应当优于±0.5O C 。
整个系统精度包括记录仪、传感器和校正参考和标准。
HTM 2010检测设备的可重复性应当是±0.25O C 或者更好，并且整个测量系统（包括传感器）的误差极限应当低于±0.5O C 。
EN 285－26.4.50O C 和150O C 之间的故障极限（不包括温度传感器）应当不超过±0.25％（整个测量范围的±0.375O C ）。
EN 554－4.6.2检测设备的精度应当不低于灭菌装置配备的仪表精度，并且应当超过用于判断灭菌装置性能所需要的测量精度的至少三倍。
EN 554 Annex A （informative ）－A.2.6选择三倍的原因是它可以提供大约1：10的保证，即保证检测设备的不精确不会导致读数的记录误差。
开展基本药物监管和大容量注射剂药品质量安全专项工作情况总结（精选五篇）
开展基本药物监管和大容量注射剂药品质量安全专项工作情况总结（精选五篇）第一篇：开展基本药物监管和大容量注射剂药品质量安全专项工作情况总结开展基本药物监管和大容量注射剂药品质量安全专项工作情况总结一、基本药物监管工作情况：根据浙江省食品药品监督管理局《关于2010年全省药品安全日常监管工作意见》的工作要求，我局认真贯彻落实会议及有关文件精神，结合丽水市药品生产企业的现状，我局年初即制定下发相应的监管指导意见，基本药物监管工作纳入年度重点工作，积极全面开展基本药物的监督检查。
（一）统一思想，提高认识为进一步提高药品生产企业对生产基本药物目录品种监督检查重要性的认识。
我局年初先后召集生产企业法人，生产、质量负责人和全市药监监管人员学习国家局、省局的相应文件精神和具体指导意见，明确开展基本药物监管工作作为全省和本市2010年工作重点。
（二）周密部署，积极落实为把基本药物生产质量专项检查真正落到实处，专门制定监督检查的方案计划。
各县（市）局结合日常检查工作的安排，对具有国家基本药物目录品种的企业进行至少2次专项检查，同时市局进行全面督促检查。
同时结合我局今年重点工作“我在生产一线”活动，根据安排全市监管人员深入企业生产一线，全程跟踪至少3个产品的完整生产周期，其中以基本药物目录作为重点跟踪对象，认真核查生产工艺、处方，排查分析企业生产中存在的问题，加强监管力度。
析、评估的内容；三是个别产品批生产记录填写的内容与其生产工艺规程以及相关的标准操作规程不符合；四是有的企业，在生产过程中，生产用设备、容器未标明被加工产品或物料的名称、批号等内容；五是部分生产操作未能严格按照工艺验证时的条件进行生产；二、大容量注射剂安全专项工作丽水市目前涉及大容量注射液的药品生产企业即龙泉国境药业1家，有大容量注射剂葡萄糖注射液、氯化钠注射液等33个品种、规格，其产品由于特殊的用药途径客观上存在着高风险因素，一直为政府和人民高度关注的焦点问题。
高压蒸汽灭菌柜验证中需注意的几个问题
高压蒸汽灭菌柜验证中需注意的几个问题上海华中药业有限公司张清升河南濮阳457300摘要：通过对高压蒸汽灭菌柜进行了再验证成功的基础上，提出了验证中的热分布、热穿透和微生物挑战性试验以及仪器、仪表的校验等需注意的几个问题，为进一步更好地做好灭菌柜的再验证工作指明了方向。
关键词：灭菌柜验证热分布热穿透微生物挑战性试验Few Problem of Needs Consider of V alidation in the Autoclaves Shanghai Central China Pharmaceutical Co., Ltd.. Zhang Qing-sheng Henan Puyang 457300SUMMARY:Passed to revalidation successful foundation to the autoclaves,put forward a validation in of heat distribute,Bowin-dick test,ACE-test and instrument calibrated etc.needs consider few problems,for further and betterly worked well to put out the revalidation of the autoclaves work to indicate a direction .KEYWORD: Autoclaves V alidation Heat distribution Bowin-dick test ACE test大容量注射剂的灭菌是关系到药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。
所以《药品生产质量管理规范》（1988年修订）要求：5703条：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌装系统。
我单位自从2000年申请大容量注射剂GMP证书以来，验证已成为日常主要活动。
压力蒸汽灭菌柜121不同消毒时间各层监测结果
表1 压力蒸汽灭菌柜121℃不同消毒时间各层监测结果消毒10min消毒20min消毒30min 监测方法柜上层柜中层柜下层柜上层柜中层柜下层柜上层柜中层柜下层留点温度计℃121121119122122121122122121 3M指示胶带30Π3030Π3030Π3030Π3030Π3030Π3030Π3030Π3030Π30国产指示卡0Π300Π300Π3012Π3012Π308Π3030Π3030Π3030Π30进口指示卡0Π300Π300Π3030Π3030Π3029Π3030Π3030Π3030Π30芽胞菌片0Π300Π300Π3030Π3030Π3028Π3030Π3030Π3030Π30分母为测试数,分子为合格数表2 物品堆放灭菌柜内灭菌温度126℃,时间40min监测结果放置部位指示胶带国产指示卡嗜热脂肪芽胞菌片治疗包上部5Π55Π55Π55Π5中间5Π50Π51Π54Π5下部5Π52Π52Π54Π5分母为实验次数,分子为合格次数3 讨论 医院消毒灭菌是预防医院感染的重要措施之一,灭菌效果的监测是评价其灭菌方法是否合理、效果是否可靠的手段,监测是基础,只有通过监测才能及时发现医院感染的危险因素,因而监测在医院消毒灭菌工作中至关重要。
在监测方法的使用上,要与常规做对照,以了解各种方法监测的目的,实际效果。
本研究经过实验观察,指示胶带在121℃,灭菌时间10 min,均有黄色变为黑色,此灭菌温度和时间不能完全达到灭菌要求,根据微生物热死亡时间而定,3M指示胶带不能做为灭菌效果的监测指标只能作为识别治疗包是否经过消毒处理的标志。
国产指示卡当灭菌持续20min时,各层监测90次,有58次仍未达到完全变色,生物指示剂有一份有菌生长,进口指示卡完全变色,化学变色反应了对灭菌温度和时间的要求。
嗜热脂肪芽胞杆菌,它的热死亡时间为121℃12min与指示卡变色较一致。
从国产、进口指示剂相关性看出,指示卡比生物指示剂更难达到监测标准,分析主要原因,国产指示卡变色时间121℃18～22min,反映的时间较长,较进口3M指示卡时间8～12min 长。
立式压力蒸汽灭菌器验证之欧阳地创编
1主题内容本标准规定了立式压力蒸汽灭菌器的确认方案。
2适用范围本方案适用于立式压力蒸汽灭菌器。
3职责项目负责人：负责检验设备及检验方法确认方案的起草，并组织相关人员负责各确认过程中的检验工作。
质量部长：负责检验设备及检验方法确认方案及报告的审核评价工作，并监督相关确作的实施。
质量受权人：负责检验方法及检验设备确认方案及确认报告的审批。
验证管理员：负责确认工作的组织及协调工作。
4概述立式压力蒸汽灭菌消毒器是完全符合GMP规范要求的高档次的灭菌仪器，该产品是利用高压高温湿热蒸汽杀死细菌，用于卫生学检查的培养基及各种不能干热灭菌器具的灭菌。
验证依据《***********》5验证对象仪器名称：立式压力蒸汽灭菌器仪器型号：规格：生产厂家：6确认目的通过对该仪器进行验证确认该设备的设计符合GMP的要求，所采用的灭菌方法准确、可靠，能够达到灭菌目的，确保检验的准确性。
7确认内容7.1运行确认接受范围：设备在公用工程系统正常供给条件下连续三次空载及满载及试验运转正常，各部件动作状态良好，腔室内各点灭菌温度均能满足灭菌要求。
结论：检查人：日期：复核人：日期：7.1.2测试用的仪器仪表测试用的仪器仪表等用品和设备的主要仪器仪表均应确认合格，以保证设备能够正常运行，同时保证设备测试结果的真实性。
测温元件采用热电偶，精度应达到±0.5℃，并在实际测试过程中考虑精度负值对测试结果的影响。
测温元件在验证前后在0℃和125℃两个点分别进行校正。
验证中使用的标准温度计必须经过标准计量管理部门校验认可。
温度记录仪以能记录数字并配多点打印为宜，打印和储存参数有各种温度、压力、F0值、日期、灭菌时间结论：检查人：日期: 复核人: 日期：7.1.3运行时间的确认测试过程：各项操作准备工作就绪后，按照标准操作程序进行操作，设备运行后，温度达到121℃的时间应≤60分钟。
在121℃保温20分钟，控温功能应良好，无明显的偏差。
结论：检查人：日期：复核人：日期：7.1.4热分布测试7.1.4.1空载热分布的测试选用12个热电偶做温度探头，分别编号，将其中1支的探头置于灭菌器的蒸汽进气口处，1支探头置于灭菌器排气口处，1支探头置于灭菌器的温度控制和记录的探头旁边，其余探头的分布在腔内的各处，如下图，将探头置于上层长方形的四角和下层长方形的四角及中心点。
灭菌参数F值和F值
灭菌参数（F 值和F 0值）D 值：（考察对时间的关系）在一定温度下，杀灭90%微生物所需的灭菌时间。
杀灭微生物符合一级动力学方程，即有 或303.2lg lg 0kt N N t =- 式中，t N ：灭菌时间为t 时残存的微生物数；0N ：原有微生物数；k ：灭菌常数D 值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
Z 值：（考察对温度的敏感性）降低一个lgD 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
即101212Z T T D D -= F 值：在一定灭菌温度（T ）下给定的Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度（T 0）下给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
常用于干热灭菌F 0值：在一定灭菌温度（T ）、Z 值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z 值为10℃产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min ）。
物理F0值数学表达式：F0=△t ∑10T-121/Z生物F0值数学表达式：F0=D121℃×(lgN0-lgNt)为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。
F0值F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。
F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。
为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值的50%。
键词：罐头，杀菌，F 值，D 值，Z 值一、实际杀菌F 值指某一杀菌条件下的总的杀菌效果。
通常是把不同温度下的杀菌时间折算成121℃的杀菌时间，即相当于121℃的杀菌时间，用F实表示。
特别注意：它不是指工人实际操作所花时间，它是一个理论上折算过的时间。
为了帮助大家理解和记忆，请看下面的例题。
例：蘑菇罐头110℃杀菌10min，115℃杀菌20min，121℃杀菌30min。
工人实际杀菌操作时间等于(或大于)60min，实际杀菌F值并不等于60min。
D值是指在一定温度下
D值是指在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。
在一定灭菌条件下，不同微生物具有不同的D值；同一微生物在不同灭菌条件下，D值亦不相同。
因此D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
Z值是指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
F值为在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。
F值常用于干热灭菌。
F值的数学表达式如下：式中，Δt为测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5～1min，T为每个时间间隔Δt所测得被灭菌物温度，T0为参比温度。
F0值为一定灭菌温度（T）下，Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。
也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0 分钟的效果。
在湿热灭菌时，参比温度定为121℃，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10℃。
则：显然，即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。
因此称F0为标准灭菌时间（min）。
F0目前仅应用于热压灭菌。
干热灭菌法系指物品于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中、利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。
适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品的灭菌，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。
干热灭菌条件一般为160～170℃×120min以上、170～180℃×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其它温度和时间参数。
总之，应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。
干热过度杀灭后产品的SAL应≤10-12，此时物品一般无需进行灭菌前污染微生物的测定。
250℃ 45min的干热灭菌也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。
2020版与2015版对比-121℃玻璃颗粒耐水性测定法
变更后（2020 版药典） 《中国药典》2020 年版四部通则 4001 无此内容 121℃玻璃颗粒耐水性是玻璃材质耐受水浸蚀能力的一种表示 方法。121℃玻璃颗粒耐水性测定法是指一定量规定尺寸的玻 璃颗粒，在规定的容器内、规定的条件下，用规定量的水加热 浸提后，通过滴定浸提液来测量玻璃颗粒受水浸蚀的程度。 试验用水应符合下列要求： （1）试验用水不得含有重金属(特别是铜)，必要时可用双硫腙 极限试验法检验，其电导率在 25℃±1℃时，不得超过 0.1mS/m 。 （2）试验用水应在经过老化处理的锥形瓶中煮沸 15 分钟以 上，以去除二氧化碳等溶解性气体。 （3）试验用水对 0.025%甲基红钠水溶液应呈中性，即在 50ml 水中加入 0.025%甲基红钠水溶液 4 滴，水的颜色变为 橙红色( pH5 .4-5 .6 )。 仪器装置 压力蒸汽灭菌器、滴定管、锥形瓶、烧杯(注: 玻璃 容器须用平均线热膨胀系数约为 3.3x10-6K-1 硼硅玻璃或石英玻 璃制成，新的玻璃容器须经过老化处理， 即将适量的水加入 玻璃容器中，按试验步骤中规定的热压条件反复处理，直到水 对 0.025%甲基红钠水溶液呈中性后方可使用)、烘箱、锤子、 由淬火钢制成的碾钵和杵(图) 、一套不锈钢筛网(含有 A 筛:孔 径 425μm、B 筛: 孔径 300μm、O 筛: 孔径 600~1000μm ) 用永久磁铁将每份玻璃颗粒中的铁屑除去，移入 250ml 锥形瓶 中，用无水乙醇或丙酮旋动洗涤玻璃颗粒至少 6 次，每次
121℃内表面耐水性测定法
121℃内表面耐水性测定法121℃Neibiaomian Naishuixing CedingfaTests for Hydrolytic Resistance of Interior Surfaces本法适用于采用滴定法对各类药用玻璃容器内表面耐水性的测定和分级。
本法是一种表面试验法。
将试验用水注入供试容器到规定的容量，并在规定的条件下加热，通过滴定浸蚀液来测量容器受水浸蚀的程度并分级。
试剂试验用水试验用水不得含有重金属（特别是铜），必要时可用双硫腙极限试验法检验之（参见GB12416.1－90药用玻璃容器的耐水性试验方法和分级标准参考件），其电导率在25℃±1℃时，不得超过0.1mS/m.。
试验用水应经过老化处理的烧杯中煮沸15分钟以上以去除二氧化碳之类的溶解气体。
试验用水对甲基红应呈中性。
即在50ml水中加入4滴甲基红指示液时，产生一种相当于pH5.5±0.1的橙红色。
该水亦可用于做空白试验。
试验用水通常可在具有磨口玻璃塞的烧杯中贮存24小时而不改变pH值。
仪器高压蒸汽灭菌器、滴定管、烧杯、烧瓶（注：新的烧杯、烧瓶需经过老化处理，即用纯化水至瓶颈上部，然后按测定法中的热压条件反复处理，直到其中的纯化水对甲基红呈中性）。
供试品供试容器的数量取决于容器的容量、一次滴定所需浸提液的体积和所需的滴定结果的次数，可按表1计算。
测定法供试容器的清洗过程应在20～25分钟内完成，清除其中的碎屑或污物。
在环境温度下用纯化水彻底清洗每个容器至少2次，灌满纯化水以备用。
临时前倒空容器，再依次用纯化水和试验用水各冲洗1次，然后使容器完全排干。
取清洗干净后的供试容器，加试验用水至其满口容量的90%，对于安瓿等容量较小的容器，则灌装水至瓶身缩肩部，用倒置的烧杯（经老化处理的）或其它适宜的材料盖住口部。
将供试品放入高压蒸汽灭菌器中，开放排气阀，匀速加热，使蒸汽从排气阀喷出持续10分钟，关闭排气阀，继续加热，在19～33分钟内，将温度升至121℃，到达该温度时开始记时。
温度冲击性能测试
冷热温度冲击性能测试一、什么是三箱式高低温冲击试验机？三箱式高低温冲击试验机用来测试材料结构或复合材料,在瞬间下经极高温及极低温的连续环境下所能忍受的程度，藉以在最短时间内试验其热胀冷缩所引起的化学变化或物理伤害.适用的对象包括金属，塑料，橡胶,电子……等材料，可作为其产品改进的依据或参考二、工作原理1、冲击温度测试室:由仪表自动控制高低温气阀，在低温或高温储存室之间切换，分别与高温箱或低温箱形成闭路空气循环系统，迅速达到试验的目标温度。
试验箱内温度状态由风道中的加热器、蒸发器、及风机的工作状态决定。
试验箱工作室内采用强制轴流“散性"式回圈风工作，可以大大提高设备运行的波动度、均匀度等参数。
2、低温储存室：箱内温度状态由风道中的加热器、蒸发器以及风机的工作状态决定.经过膨胀阀节流流出的制冷剂进入工作室内蒸发器后，吸收工作室内热量并气化，使工作室温度降低;气化后的工质被压缩机吸入并压缩成高温、高压气体进入冷凝器中被冷凝成液体，再经筛检程式，最后通过膨胀阀节流后,重新又进入工作室内蒸发器中吸热并气化然后再被压缩机吸入压缩。
如此往复回圈工作，使工作室温度降到设置的温度要求3、高温储存室:中央控制器从感温元件检测即时信号，与设定温度信号进行比较，得到比较信号，由仪表PID逻辑电路输出信号控制固态继电器的导通或关断的时间比例调节加热器输出功率大小，从而达到自动控温的目的.三、设备介绍1。
产品名称：冷热冲击试验机《三箱两层式》2.型号:ATST—80-40-W 水冷式3.机台内箱尺寸：50＊40*40CM4.机台外部尺寸:180＊200*140CM5。
方式:气动调节切换2温区或3温区6。
电源：AC380V/50HZ，电源电压允许波动为额定的±5％7。
最大负荷电流:60A 8。
性能：A 测试区：a. 高温暴露温度范围：60-—-150度 b。
低温暴露温度范围：—40——-10度 c.温度波动范围：±3度B 高温恒温区：a。
101221胶塞细菌内毒素挑战性试验操作规程
标准操作规程题目：细菌内毒素挑战性试验检验操作规程制定人：制定日期：年月日编号：BSC-39-2010审核人：审核日期：年月日颁发部门：质管部批准人：批准日期：年月日生效日期：年月日分发部门：质管部、技术部、中心实验室、生产和车间1 目的：验证胶塞置清洗机经注射用水清洗后，细菌内毒素下降103倍。
2 检验依据：参照国家中华人民共和国药典（2010年版二部）附录XI E有关方法测定。
3 试验仪器及试剂：试验仪器：电冰箱、鼓风干燥箱、酒精灯、漩涡振荡器、恒温水浴锅、医用净化工作台、微量加样器及无热原吸头、试管、具塞试管、手术剪刀、封口膜、计时器。
试剂：8250000EU/ml的细菌内毒素工作标准品、2.5EU/ml的鲎试剂、鲎试剂检查用水。
4 试验步骤:4.1试验前准备：4.1.1将所用的器具进行无热原处理（250℃×30min干热灭菌）。
4.1.2含高浓度细菌内毒素的胶塞的制备1ml8.25×106EU/ml 1.65×106EU/ml 1.65×105EU/ml5ml 10ml取28只白色20系列胶塞，分别在胶塞嘴部滴加0.1ml 1.65×105EU/ml的细菌内毒素，其中取出4只胶塞作湿阳性对照品（样品标注1#），其余24只胶塞在百级层流下自然晾干（约14h），取出4只胶塞作干阳性对照品（样品标注2#），另20只胶塞备用（胶塞经清洗机注射用水清洗后，样品标注3#）。
4.1.3 湿阳性对照试验将4只湿阳性对照胶塞（1#）分别放入已除热原的具塞试管里，加入10ml无热原的检查用水，将试管分别在漩涡混合器上混匀15min，取溶液（即浓度为1.65×103EU/ml）0.1ml稀释至10ml,即为1.65×10EU/ml（理论值），将此溶液用无热原的检查用水按下方法稀释记为作湿阳性对照的稀释液。
1ml 1ml1.65×10EU/ml 8.25EU/ml 4.125EU/ml1ml 1ml取8.25×106EU/ml的细菌内毒素工作标准品用无热原的检查用水按以下方法稀释： 1ml 0.1ml 0.1ml8.25×106EU/ml 1.65×106EU/ml 1.65×105EU/ml 1.65×103EU/ml5ml 10ml 10ml 10ml1ml 1ml1.65×10EU/ml 8.25EU/ml 4.125EU/ml1ml 1ml取12支2EU/ml鲎试剂在酒精灯上轻灼消毒，将安瓿上部的白色粉末弹至底部，每支加0.1ml无热原的检查用水溶解，放置20min。
大容量注射剂线型脉动真空灭菌器确认方案
大容量注射剂线型脉动真空灭菌器确认方案文件编码：版本号：目录一、目的 (1)二、适用范围 (1)三、实施计划 (1)四、概述 (1)五、验证实施的先决条件确认 (2)六、验证依据 (3)七、关键工艺参数及质量标准 (3)八、验证范围的风险评估 (3)九、验证的内容及合格标准 (8)十、验证方法与内容 (8)十一、偏差、变更处理方法 (12)十二、附件 (13)十三、验证方案的组织及实施 (13)十四、变更历史 (14)一、目的确认我公司线生产用型脉动真空灭菌器，经过一年的使用后，其验证状态未发生漂移，钛棒、过滤器等器材脉动灭菌后其效果可以满足生产要求。
二、适用范围适用于大容量注射剂线型脉动真空灭菌器的确认。
三、实施计划确认工作的实施参照下表所述时间进行，在不严重影响整体进度的情况下，确认日期工作安排—确认方案起草、审核、批准、培训—先决条件确认实施性能确认实施确认报告起草、审核、批准四、概述大容量注射剂线型脉动真空灭菌器是由医疗器械股份有限公司制造。
该设备密封门采用了电动升降和压缩气密封技术，在实现可靠密封的同时，大大减轻了操作者开关门的劳动强度。
上位机采用新型的HMI控制方式——触摸屏作为人机控制界面，可动态显示工作流程及工作过程中的时间、温度、压力等参数，使得操作更加直观、方便，用户还可以根据需要进行特殊组态和方便的进行手动操作。
下位机采用了现代新型控制装置——可编程序控制器（简称PC机）进行程序控制，具有功能强，可靠性高，使用灵活等特点。
采用机械强制脉动真空的空气排出方式，经多次抽真空多次注入蒸汽，彻底消除灭菌室内的冷点，使空气排出量达到99%以上，完全排出温度“死角”和“小装量效应”，保证了可靠的灭菌效果。
该灭菌器为双扉灭菌器，主要控制件及阀件全部选用进口优质件配套，大大提高了该类设备的稳定性和可靠性。
本系统温度控制采用一支PT100温度传感器，置于灭菌器底部排冷凝水处。
通过选择所需要的灭菌程序和设置灭菌温度值及相关参数，并且自动记录灭菌过程温度曲线及温度报表。
环境试验设备温度偏差(MPE)测量不确定度评定
环境试验设备温度偏差测量不确定度评定1. 概述1.1 测量依据：JJF1101-2003《环境试验设备温度、湿度校准规范》 1.2 环境条件：温度：(15～35)℃，湿度：(30～85)%RH ，气压：(86～106)kPa1.3 测量标准：温度巡回检测仪，测量范围(-70～250)℃，最大允许误差±(0.3～1.0)℃。
1.4 被测对象：环境试验设备。
1.5 测量过程：在被校环境试验设备工作室内按规范要求布放校准装置的温湿度传感器，从被校环境试验设备上读取显示值，从校准装置上读取测得值。
温度偏差是指被校环境试验设备显示仪表示值与中心点实际温度之差。
1.6 评定结果的使用：在符合上述条件下的测量结果，一般可直接使用本不确定度的评定结果。
2. 数学模型0t t t d d -=∆式中： d t ∆---温度偏差，℃；d t ----被校环境试验设备仪表显示的温度值，℃；0t ----校准装置测得的温度值，℃。
3. 输入量标准不确定度的评定 3.1 输入量d t 的标准不确定度)(d t u 的评定输入量d t 的标准不确定度)(d t u 来源于被校环境试验设备的测量重复性，可以通过连续测量得到测量列，采用A 类方法进行评定。
选一台环境试验设备，对其仪表显示值重复读取15次，得到记录结果如表1所示。
表 1注：平均值∑=di d t nt 1、实验标准差()()1)(21--=∑=n t tt s ni ddid 、15/)()(d d t s t u =3.2 输入量0t 的标准不确定度)(0t u 的评定输入量0t 的标准不确定度)(0t u 来源于校准装置的测量重复性引入的标准不确定度)(01t u 和校准装置的最大允许误差引入的标准不确定度)(02t u 。
3.2.1输入量0t 的标准不确定度分量)(01t u ，可以通过连续测量得到测量列，采用A 类方法进行评定。
考虑到标准器稳定度，读数分辨力等所引起的不确定度已包含在重复性条件下所得的测量列的分散性中，故在此不另作分析。
无菌保证措施
无菌保证措施一、洁净生产区域内的卫生设施洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌清洁用具：定期清洗、消毒，相关管理文件送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质不得设置可开启式窗户检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室二、无菌药品细菌内毒素控制●去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等）、注射用水洗涤（胶塞处理）、活性炭吸附等三、洗涤与干热灭菌验证●洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，影响洁净室压差●运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度玻璃瓶洗涤效果验证●标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝减少量>3（对数单位）●洗涤内包材的主要目标为去除热原干热灭菌工艺●原理：使微生物氧化分解●除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻●若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目●空载热分布试验●负载热穿透试验试验材料微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备内毒素－大肠杆菌内毒素的制备●灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度●灭菌机热量和风量平衡确认四、湿热灭菌●原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固●标准灭菌时间F0●基本要求－－设备升温、降温速度符合要求－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验空载热分布试验●方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点●判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格负载热穿透试验●试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验●判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F0>6蒸汽灭菌程序的验证内容●灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统●所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等）●灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等）●待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最大及最小装载量）●灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂的数量、位置及合格/不合格标准）●关键参数允许的变化范围（最大及最小）●产品所能承受的F0值限度●对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告●再验证计划五、除菌过滤设备的基本要求●禁止使用含石棉的过滤器材●过滤装置是否吸附药物组分、释放物质过滤系统要求●无泄露●压力、流速、温度要求●化学性质、pH值●溶剂溶出物●生物性质应确认●毒性试验●通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求六、灌装封口设备基本要求●便于操作和调节●便于清洁处理●与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态●可重复重现工作状态（验证目的）●高灵活性－－装量准确，精度好，装量检测方便－－速度满足生产规模要求－－分装部件可在线/离线清洗灭菌－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能－－加塞位置准确－－轧盖松紧适中，产品密封性好灌封重量监测系统●在设备最低速时进行静态充填重量检测●100％生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称）●人工检测时应尽量加大检测频率封口设备的验证●制品包装的气密性－－真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验）－－真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验）－－电真空检漏－－设备自动检漏七、配制工艺设备与管道系统基本要求●需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露●计量装置准确，不会对系统造成污染●材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑●系统清洗、消毒功能好●搅拌密封严密，不会对配料造成污染●阀门、管路连接严密，装卸方便●系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌（吸吮）配制工艺设备与管道系统的清洁验证●清洗介质－水（溶解度较大物质）－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。