08临床药学简报第八期(药物不良反应专题)

南阳市第一人民医院临床药学简报第八期

（药物不良反应专题）

1.撤出市场的处方药

据Mkt L，2001,28(8)：14报道，从1997年1月1日～2000年12月21日一些处方药因严重不良反

应从美国市场撤出，见表1。

月1日

2.药源性肺性猝死国内文献的系统性综述

摘要目的：了解引起肺性猝死药物的种类、临床特点和其它因素。方法：通过对国内主要医学期刊手工检索得到的197例药物损害肺脏或呼吸功能从而导致病人24小时死亡的资料进行分析。结果：引发肺性猝死的药物本文统计有63种。其发生原因主要是药物过敏和超剂量中毒造成的喉水肿、肺水肿、气管痉挛、呼吸道阻塞、呼吸抑制等。结论：提高认识，合理治疗将有助于减少猝死案例的发生。

关键词药源性肺病猝死药物不良反应系统性综述

在药源性疾病死亡的案例中，我们尚未见到药物影响呼吸功能而引发的肺性猝死的完整的统计资料。本文作者收集国内主要医学杂志中有关药物损害肺脏或呼吸功能导致病人在24 h内死亡的报道，对其进行总结和分析。

1 材料和方法

查阅1949年1月～1994年12月国内公开发行的临床医学期刊，对一次性文献进行手工检索。案例选择标准如下：

1.用药前疾病诊断明确，排除由于漏、误诊而导致病情骤变死亡的案例；

2. 病情突然变化和死亡与用药有直接关系；

3. 死亡的时间限定在用药后24 h内；

4. 病人猝死前的症状、体征、临床表现或死亡后的尸体解剖以呼吸系统严重受损和呼吸衰竭为主。按照上述标准将入选案例按发生原因对致肺性猝死的药物进行分类统计，分析其发病机制，并就如何防范进行讨论。

2 结果

共查阅232种临床医学杂志， 13 802期，文章合计539 985篇，从中检出有关药物损害肺脏或呼吸功能导致病人24 h死亡的报道124篇，获得197例案例，涉及药物种类63种，药物致肺性猝死的发病原因主要为过敏反应(表1)和超剂量中毒(表2)两大类。

3 讨论

3.1药物导致肺性猝死的发病机制

3.1.1药物过敏造成的急性肺损伤

对肺脏的损害有两种情况。

3.1.1.1肺脏在全身过敏反应中最易受损肺脏由于肺泡表面积大，毛细血管床丰富而使得正常情况下肺循环血量占全身有效循环血量1/10，肺脏同时又接受心脏搏出的全部血液，所以药物进入血液中后很快会到肺部浓集，抗原-抗体变态反应即刻会在肺血管内发生并出现相应的临床症状。在猝死的案例中，由于多数病人数秒或数分钟内死亡，临床医生很难判断病人体内脏器受损程度和因果关系，唐静怡等人曾对国内有关药物过敏导致猝死的文献进行复习，在133篇文章193例过敏猝死的病例中，原作者观察到以呼吸困难、窒

息感、暴喘、广泛水泡音等不同形式呼吸系统症状和体征即呼吸衰竭而猝死者有92人，占48%。193例病人中22例死后进行过尸体解剖并有完整资料报道。其中因休克肺为直接死因所占比例较大，呼吸功能严重障碍导致氧摄入突然中断即使其它脏器损害还未开始或并不严重的情况下也足以造成病人猝发死亡。

3.1.1.2全身过敏反应中呼吸系统可能成为靶器官在I型和II型变态反应中当呼吸系统成为靶器官时会遭受较严重的损害，张氏报道的家兔速发变态反应实验中90%抗原发生在肺血管内。上述22例尸解肺受损害后的病理改变主要是肺组织水肿、淤血、出血，镜下可见肺泡扩张、崩溃，肺泡壁弹性纤维断裂，部分伴有支气管基底膜增厚、粘液分泌亢进，甚至有大量嗜酸性粒细胞浸润。结合临床表现可将其分为三种类型：1. 以会厌、喉为主，伴有肺组织高度水肿，造成高位窒息。致敏药物有爱茂尔、右旋糖酐、青霉素、庆大霉素、头孢菌素。2. 以气管，尤其是细小支气管痉挛为主要病理改变，临床上出现类似哮喘突然发作的症状和体征。致敏药物主要有磺胺、阿司匹林、青霉素、庆大霉素、三磷酸腺苷、头孢菌素、α-糜蛋白酶、胆影葡胺、泛影葡胺等。3. 肺泡病变广泛，有弥漫性渗透、水肿改变。许多药物致敏后都会发生这种情况，只是肺水肿的症状和体征出现有早晚之分。

3.1.2药物中毒造成的急性肺损害和呼吸功能障碍

药物中毒发生的主要原因有：超剂量用药；药物注入速度过快造成血药浓度突然升高；呼吸功能不健全的病人对药物毒性敏感性增强；正常剂量时个人耐受差异或蓄积作用；医务人员不规范的用药行为等。中毒后对呼吸系统的损害有多种表现形式，导致猝死可能是一种损害为主，也可能是多种损害共同作用的结果，从临床角度将其分为三种。

3.1.2.1肺水肿肺是人体内环境的平衡器官，许多药物均可在肺内灭活。这种对全身其他器官的保护作用无疑会加重药物对肺的损害，超剂量药物浓集在肺血管床，使得毛细血管内皮及其表面活性物质受损和通透性增加，正常肺循环受阻从而导致不同程度的非心源性肺水肿。有两例虽然死于喉痉挛窒息但尸解也发现有不同程度肺水肿，骤发的高度肺水肿可致血氧交换障碍而成为肺性猝死的常见原因。

3.1.2.2呼吸抑制与窒息这种损伤不在肺而在药物对呼吸中枢的抑制作用。超剂量情况下，地西泮、利多卡因、盐酸二氢埃托啡、罂粟等都可直接抑制呼吸中枢。青霉素鞘内大量注射、的卡因血中超浓度、小儿过量使用萘唑啉、呼吸衰竭病人使用正常剂量地西泮都有导致突然窒息的可能。异烟肼中毒后可产生惊厥、抽搐，使得气管平滑肌痉挛而窒息。氯丙嗪、奋乃静等抗精神病药物由于能干扰咽部环状括约肌的反射以及防止食物回流的胃部保护作用，使得精神病人使用正常剂量药物过程中因噎食窒息而猝死，发生率为用药人群的0.017～0.037%。

3.1.2.3哮喘引发细支气管痉挛、狭窄的原因和药物很多，本组主要是超剂量氨茶碱。它可以引起中枢过度兴奋而发生谵妄、惊厥累及细支气管平滑肌痉挛，临床出现暴喘窒息死亡。

3.2有关预防和诊治的几个问题

3.2.1肺性猝死是药源性猝死的主要原因之一

对国内46年医学文献的分析表明，药物对呼吸功能的损害是造成猝死的常见原因之一，如药物过敏性休克中相当一部分直接死因是喉水肿、气管痉挛、呼吸道阻塞、窒息、肺水肿、呼吸抑制。由于呼吸系统是保护全身供氧至关重要的器官，当其出现猝发的功能障碍，氧摄入或交换突然中断时，一般的抗休克治疗只能是事半功倍。

3.2.2加强肺性猝死发病机制的研究工作

目前我们对肺的了解仍较多的局限在呼吸功能领域，关于肺的代谢、免疫等其他多种功能的研究正在起步阶段。这对进一步阐明药源性肺病和猝死无疑是一种障碍。药源性肺病的发病机制非常复杂，本文只是局限于临床现象的总结，那一些药物? 在什么情况下可以对呼吸系统造成致命的损伤? 其发生机制是什么? 只有从理论和试验中搞清才可能在实践中更好地指导防范和诊治，如阿司匹林引发的哮喘，常被归为药物过敏的范畴，由于该药引发的临床症状重，治疗效果差，在60年代不少专家提出阿司匹林对呼吸的影响可能与前列腺素合成抑制有关。对于目前表1列举的63种药物以及其它药物可能会给肺脏带来什么样的副效应有待进一步的基础和临床研究。

3.2.3重在预防，尽量减少和避免发生

本组197例病人，65%以上为用药后即刻发生，数秒至数分钟内死亡，其余也多在10分钟至数小时死亡，抢救工作显然有很大难度，所以预防和避免发生尤其重要。回顾本组案例，有4例是无指征用药，另外还有肺心病呼吸衰竭病人使用地西泮，心衰病人使用酚妥拉明，鞘内注入大量青霉素、卡那霉素，静脉注入过氧化氢液治疗肺心病等不规范医疗行为而造成的问题。

3.2.4规范药源性肺性猝死的抢救工作由于猝发的呼吸功能障碍会使氧摄入和交换中断，从而带来非常严重的后果，所以在抢救工作中应始终围绕这一中心进行，紧急情况应立即气管插管，气管切开或使用呼吸机治疗，以保证气道通畅和有效的氧摄入，为以后的各种复苏抢救赢得时间。在药物治疗方面，一概采用呼吸兴奋剂似欠妥，可根据不同原因的窒息，针对性使用药物，进一步提高抢救成功率。■