正性肌力药物的临床应用评价

ß-肾上腺素能受体激动剂
• 代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（ dobamine）
• 作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内 Ca2+增加，心肌收缩力增强
• 药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压 ；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤 时的心室率；增加心肌耗氧量
• 去甲肾上腺素通过刺激心脏的ß1受体增加心率和 心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激α受 体，升高血压
• 去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的ß受体的激 动作用，总体的血流动力学作用是升高血压
磷酸二酯酶抑制剂
• 代表药物：米力农(Milrinone) • 作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，
4.6 1.5
P = 0.19
3.8 2.3
房颤
死亡
(%)
JAMA. 2002;287:1541–1547.
洋地黄类
心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶 • 正性肌力 • 负性频率 • 负性传导 神经内分泌作用： • 抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低 • 抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降
体循环阻力
心指数
心率 （b/min）
(dyn·sec·cm–5) (L/min/m2)
150
100
50 3
2
20100
1500
细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca 2+增加，心肌 收缩力增强 • 药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管 ，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗 氧量 • 副作用：低血压、心律失常
米力农治疗AHF的临床疗效评价 —— 安慰剂对照研究
951例（2例退出）ADHF患者，随 机接受米力农（477例）或安慰剂 （472例）静脉点滴48小时 结果：住院病死率、60天的死亡和 再住院率与安慰剂比较没有优势 结论：不建议常规使用米力农
正性肌力药物的范畴
• 正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使 心肌收缩的强度和频率增加的药物
• 按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分 ➢ Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度 ➢ Ⅱ类：影响离子泵和离子通道 ➢ Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加
钙离子的释放； ➢ Ⅳ类：通过以上多种机制作用
左西孟旦临床研究
左西孟旦
国内研究 国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN REVIVE-1
SURVIVE PORTLAND
REVIVE-2
左西孟旦降低BNP水平
BNP水平降低（%）
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
48小时
左西孟旦 多巴酚丁胺
5天 *
* P < 0.05
The European Journal of Heart Failure 7 (2005) 882–887
JAMA. 2002;287:1541-1547
OPTIME-CHF 研究
20 事 15 件 发 生 10 率
5 0
米力农增加患者不良反应事件和死亡率
P < 0.001
12.6
ห้องสมุดไป่ตู้
P < 0.001
10.7
3.2 2.1 不良反应 持续性低血压
P = 0.18
1.5 0.4
急性心梗
米力农组 安慰剂组
P = 0.004
常用的正性肌力药物
• Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起 到增强心肌收缩力的作用
• 左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C 的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加 心肌收缩力，起到正性肌力作用
• 左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性 的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细 血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力
常用的正性肌力药物
• Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶 抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度
cAMP 蛋白激酶A 调节蛋白的磷酸化 钙的摄取和利用 增加心肌的收缩力
1. 不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择 性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应
2. 衰竭的心脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯 酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏
作用机制及对血流动力学影响
• 理解各类正性肌力药物的作用机制和对血流动力学 的影响对于临床使用，是非常必要的。大部分正性 肌力药物都有周围血管的药理效应，共同影响血流 动力学
• 心衰患者的症状就是血流动力学变化的一种反应， 血流动力学改善与症状改善与住院期间生存率提高 相关
• 然而，急性或慢性心力衰竭患者，应用正性肌力药 物以后带来的血流动力学的改善，并未转化为患病 率和死亡率的降低，血流动力学并不能成为反映长 期生存率的指标
• 在心肌细胞，多巴胺可以刺激ß1、ß2受体；在周围血管 ，多巴胺作用于α受体
• 多巴胺的药理学作用是高度剂量依赖性的
有关多巴酚丁胺的临床研究
• O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138:78–86.
• FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应 用多巴酚丁胺增加死亡危险
肾上腺素/去甲肾上腺素
• 肾上腺素是一种非选择性的α、ß受体激动剂，在 低剂量的时候肾上腺素仅激动ß受体，导致心率和 心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时 候，激动周围血管的α1受体和心脏的ß1受体，导 致血压的升高
• 副作用：室性心动过速和室性早搏增加
多巴酚丁胺/多巴胺
• 刺激心肌细胞的α受体介导变力作用，刺激ß受体则产生 变时和变力的双重作用，增加 心率和心肌收缩力
• 在周围血管中，多巴酚丁胺刺激α1和ß2受体，两者的作 用几乎相抵消，对外周血管阻力的调节作用很小
• 多巴胺与多巴酚丁胺区别在于多巴胺可以作用肾脏、肠 系膜和冠状动脉系统的多巴胺能受体