非小细胞肺癌患者DNA错配修复基因多态与铂类化疗药物毒副反应的关系
pcd化疗方案
pcd化疗方案癌症是当今世界面临的重要健康挑战之一。
针对不同类型的癌症，医学界一直在不断探索和研究各种治疗方案。
其中，PCD化疗方案作为一种新兴的治疗手段，被越来越多的医生和患者所关注和采用。
PCD（Platinum Complexes Depletes）化疗方案是一种含铂化合物的药物治疗手段。
在PCD化疗方案中，铂类药物被作为主要药物使用。
常见的铂类药物有顺铂、卡铂和奥沙利铂等。
这些药物通过与DNA结合，阻碍DNA复制和细胞分裂，从而发挥抗肿瘤作用。
相比传统的化疗方案，PCD化疗方案具有多方面的优势。
首先，PCD化疗方案在治疗效果上表现出较好的疗效。
铂类药物具有广谱的抗肿瘤活性，能够抑制多种癌细胞的生长和扩散，特别是针对非小细胞肺癌、卵巢癌等一些难治性肿瘤，PCD化疗方案显示出了良好的治疗效果。
临床研究也证实，使用PCD化疗方案的患者生存期明显延长，远期疗效优良。
其次，PCD化疗方案在耐药性上显示出较低的风险。
许多患者在长时间接受化疗后，会因耐药性的增强而导致治疗效果下降。
然而，PCD化疗方案中使用的铂类药物对耐药性的产生有一定的抑制作用。
这是因为铂类药物能够通过与肿瘤细胞DNA结合，引发细胞凋亡，从而阻止肿瘤细胞的恶性增殖。
这种作用使得细胞难以产生耐药性，从而提高了治疗效果的持久性。
再次，PCD化疗方案在副作用方面表现出较为可控的特点。
与其他化疗方案相比，PCD化疗方案在使用过程中往往出现较低的毒副反应。
尽管铂类药物也会产生一定的毒副反应，如恶心、呕吐、唾液分泌增加等，但相比其他化疗药物而言，这些反应通常较轻且易被控制。
这也使得PCD化疗方案更受患者的接受和选择。
不可否认，PCD化疗方案也存在一些局限性和适应症的限制。
首先，对于某些患者，PCD化疗方案可能不适用。
例如，患者合并有其他严重疾病、肾功能不全、神经毒性等情况时，使用PCD化疗方案需要谨慎考虑。
其次，PCD化疗方案并非适用于所有类型的癌症。
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ５期
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
李海燕
（天津市第四中心医院，天津 ３００１４０）
摘 要 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，常用的药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，目前在妇科肿瘤、消化 系统肿瘤等疾病中获得了广泛运用。此类药物进入细胞核，作用于 ＤＮＡ分子后可形成 Ｐｔ－ＤＮＡ化合物，能使 ＤＮＡ结构 变形，使其复制转录出现障碍，进而导致细胞死亡。因为激活细胞中的部分信号通路，导致铂类抗癌药物存在耐药及毒 性。本文就国内外近几年有关铂类抗癌药物作用靶点、耐药机制以及毒性的研究进展作如下综述，以提高其临床利用率， 促进相关疾病临床疗效的不断提升。
铂类抗癌药物进入细胞后会解离，酸根负离子因 此丢失，与氯离子及草酸根离子的水结合，可形成带有 正电荷的水合铂，再和细胞中亲质子的分子结合。铂 原子选择性地和 ＤＮＡ分子中的 Ｎ７原子结合，形成 ３ 种不同 构 造 的 复 合 物［７］。 其 基 本 结 构 是 链 内 配 对 交 联，交联过程中可使 ＤＮＡ出现扭转，以此破坏其构造
而起作用。 １１ 顺铂的作用靶点 顺铂经被动扩散或转运子传 输至细胞质，进入细胞核并作用于 ＤＮＡ分子和其模板 链交联形成可抑制 Ｔ７ＲＮＡ聚合酶的结合物，细胞信 号的传输受阻，因此可促使细胞凋亡。ＨＭＧ是一种蛋 白，由 ８０个氨基酸构成，能够辨别并黏附于 ＤＮＡ上， 并和 １，２－ｄ（ＧｐＧ）交联。相关研究报道指出，高迁移 率族蛋白 １是高迁移率族蛋白的主要成员，与顺铂交 联可形成新的复合体，次复合体可达到一致 ＤＮＡ复制 与转录 的 作 用［８］。 睾 丸 组 织 对 顺 铂 具 有 较 高 的 敏 感 性，或与高迁移率族蛋白的表达有关。高迁移率族蛋 白 １和 ｐ５３互为激活剂，后者是抗癌因子，相关实验研 究发现，ＤＮＡ受损后高迁移率族蛋白 １和 ｐ５３会共同 结合与 ＤＮＡ上，并起到修复 ＤＮＡ作用。错配修复蛋 白 Ｍｕｔｓ也 参 加 了 ＤＮＡ的 修 复 过 程，能 辨 别 顺 铂 － ＤＮＡ结 合 物，且 于 其 突 变 的 细 胞 中，顺 铂 的 药 效 成 倍 数增强。组蛋白的修饰会在一定程度上使染色体构造 发生变化，能加速转录、复制等。有文献报道指出，顺 铂可诱导 ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通道，磷酸化组蛋 白 Ｈ３的 Ｓｅｒ－１０及乙酰化组蛋白 Ｈ４［９］。顺铂作用于 细胞后，会激活相应的信号通道，例如 ｐ３８、丝裂原活 化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶 等，以此发挥对基因表达的作用。 １２ 卡铂的作用靶点 卡铂的作用靶点和顺铂有较 多的相似之处：睾丸组织对卡铂也具有较高的敏感性， 极可能和诸多高迁移率族蛋白的表达有关；卡铂作用 于细胞后，也会激活 ｐ３８、丝裂原活化蛋白激酶、细胞 外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶等信号通道的调 节转录因子，使基因表达发生变化［１０］。二者的主要差 异在于：产生新化合物的时间不同，顺铂较卡铂快，因Βιβλιοθήκη 收稿日期：２０１８０６２３
遗传变异对药物副作用和药物耐药性的影响研究论文素材
遗传变异对药物副作用和药物耐药性的影响研究论文素材在药物治疗过程中，许多患者发展出不同的副作用反应，其中一部分是由遗传变异引起的。
遗传变异可以影响患者对药物的代谢、吸收和排泄能力，进而对药物副作用和药物耐药性产生重要影响。
一、遗传变异与药物代谢能力的关系1. CYP酶系统的遗传变异CYP酶系统是参与药物代谢的重要酶系，其中CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6等亚型的遗传变异与药物代谢能力和药物副作用密切相关。
例如，对于华法林这种血液稀释药物，CYP2C9基因的多态性会导致个体之间华法林的剂量需求差异巨大，进而增加了出血等副作用的风险。
2. 肝脏药物代谢途径的遗传变异存在于肝脏中的一些药物代谢途径也受到遗传变异的影响。
例如，UGT酶系统主要参与药物的葡萄糖醛酸化反应，而UGT1A1基因多态性与它的活性有关。
针对小儿肠外结核感染的伊索菌酮，如果患者有UGT1A1基因的多态性，可能会增加药物的毒性反应，例如溶血性贫血。
二、遗传变异与药物吸收和排泄的关系1. 药物转运体的遗传变异药物转运体在药物的吸收和排泄过程中起着重要作用，它们可调节药物在细胞膜上的转运。
遗传变异可能影响药物转运体的表达和活性，从而影响药物在体内的浓度。
例如，P-glycoprotein (P-gp) 是一种常见的转运蛋白，它可通过肠道的主动外排减少药物的吸收。
P-gp基因的多态性会使某些患者对药物的吸收减少，导致治疗效果降低。
2. 药物排泄酶的遗传变异除了药物转运体，一些药物在肾脏中被排泄时需要经过一些代谢酶的作用。
这些代谢酶的活性可能受到遗传变异的影响。
例如，多数药物在肾脏中通过肾脏酸性的转运通道进行排泄。
其中，草酸草胺途径被酸性酶介导，对GSTM1基因多态性变异非常敏感。
如果患者存在GSTM1基因的缺失，可能导致药物在肾脏中的排泄减少，增加了草酸草胺的副作用风险。
三、遗传变异与药物耐药性的关系1. 靶点基因突变引起的耐药性一些药物的疗效依赖于特定的靶点基因，然而这些基因可能有突变导致对药物的耐药性。
遗传多态性对药物治疗反应的影响
遗传多态性对药物治疗反应的影响在医疗领域，药物治疗是最常用的方式之一。
药物的治疗效果往往会受到许多因素的影响，其中，个体的遗传多态性是影响药物效果最为突出的因素之一。
遗传多态性指的是个体基因组内存在的不同基因座的等位基因或基因拷贝数的多样性。
药物的吸收、代谢、运输和作用都与基因变异密切相关。
基因与环境的相互作用影响着药物治疗效果，因此，个体遗传多态性的不同可能导致药物处理效果的差异。
首先，基因多态性对药物吸收有影响。
药物在人体内的吸收受到多种因素的影响，其中包括遗传因素。
药物吸收过程受到P-糖蛋白(P-gp)、Organic Cation Transporters (OCTs)等转运蛋白的调节。
这些P-糖蛋白和OCTs的功能水平可以受到基因的调控。
例如，统计结果表明，MATE1和OCT2基因突变导致药物甲磺酸敏感性升高。
其次，基因多态性对药物代谢有影响。
药物代谢是指化学过程，通过这个过程药物可以在体内转变成水溶性代谢产物，使得它们可以从体内排出。
药物代谢主要发生在肝脏内，因为肝脏内存在一些代谢酶，例如细胞色素P450 (CYP)，代谢酯类、芳香族和杂环类化合物等。
对于某些药物，个体遗传多态性的不同会影响代谢酶的活性水平，导致少数人因药物代谢异常而出现不良反应。
例如CYP2D6和CYP2C9 基因的多态性对常见药物的代谢有影响，例如氯丙嗪、托吡酯和华法林等。
第三，基因多态性对药物运输有影响。
抗癌药物是治疗肿瘤的最常用药物，通过影响肿瘤细胞的运输来发挥疗效。
另外，尽管多数药物都无法穿过血脑屏障来达到脑部，但基因变异可以改变保护这个屏障的蛋白质的功能，从而影响药物通过血脑屏障的能力。
此外，盐基转运体(BATs) 在小肠、肝脏、肾脏和肥胖组织中发挥重要作用；基因多态性会影响这些BATs的吸收和反应。
第四，基因多态性对药物作用有影响。
基于个体异质性的差异，药物的作用效应可能会出现波动。
例如，乌司他丁的降低血糖效果呈现极大的异质性，基因多态性可能是这部分患者的影响因素。
eIF3A基因多态性与卵巢癌铂类药化疗敏感性的相关性研究的开题报告
eIF3A基因多态性与卵巢癌铂类药化疗敏感性的相关性研究的开题报告研究背景与意义：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中以卵巢浆液性腺癌更加恶性和侵袭性。
目前，卵巢癌的治疗依然以铂类化疗为主，但是由于化疗药物的副作用和肿瘤的耐药性，在治疗过程中经常出现化疗效果不佳的情况。
因此，研究卵巢癌化疗敏感性的相关基因变异，有助于实现个体化医疗并提高化疗效果。
eIF3A基因是一个重要的调控蛋白，参与了细胞凋亡、细胞增殖、细胞周期等生物过程。
近年来已经发现eIF3A基因的SNP rs3765501与卵巢癌的易感性、进展和预后密切相关。
因此，本研究将探究eIF3A基因的多态性与卵巢癌的铂类药物化疗敏感性之间的关系，为卵巢癌化疗的个体化治疗提供理论和实践依据。
研究目的：1. 探究eIF3A基因SNP rs3765501与卵巢癌铂类药物化疗敏感性的相关性；2. 建立eIF3A基因多态性与卵巢癌铂类药物化疗敏感性的模型，为卵巢癌个体化治疗提供参考。
研究方法：1. 研究对象：收集卵巢浆液性腺癌患者、卵巢癌非浆液性腺癌患者的临床资料，并抽取其外周血进行基因检测。
2. 基因检测：采用TaqMan探针进行eIF3A基因 SNP rs3765501的检测。
以实时荧光定量PCR法进行扩增和检测。
3. 化疗敏感性评估：观察患者在化疗过程中的疗效，并评估每个患者对于铂类药物的敏感性。
检测指标包括患者的化疗反应、存活期和疾病进展情况等。
4. 数据处理：采用SPSS软件分析eIF3A基因多态性与卵巢癌铂类药物化疗敏感性之间的关系，并建立模型进行预测。
预期结果：本研究预期可以探究eIF3A基因多态性与卵巢癌铂类药物化疗敏感性的相关性，并建立预测模型，为卵巢癌的个体化治疗提供依据。
研究局限：1. 研究样本量有限，可能缺乏代表性；2. 本研究包括的化疗药品种类有限，可能需要进一步扩大药品范围。
关于铂类化疗药物的耐药机制
关于铂类化疗药物的耐药机制铂类化疗药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，已成为治疗多种实体瘤的主要化疗药物。
然而，很多患者在接受铂类化疗后会出现耐药，导致治疗效果不佳或治疗失败。
本文将从铂类化疗药物的作用机制、耐药的类型、相关的分子机制等方面来探讨铂类化疗药物的耐药机制。
1. 铂类化疗药物的作用机制铂类化疗药物通过与DNA结合形成DNA交联物来抑制DNA复制和转录，从而对肿瘤细胞的生长和分裂产生抑制作用。
顺铂和卡铂通过与DNA结合形成较为稳定的药物-DNA交联物，而奥沙利铂则借助不稳定的氧化还原反应产生药物-DNA交联物。
这些药物-DNA交联物使DNA链的断裂和交联导致损伤的细胞开始进行凋亡，进而达到治疗癌症的目的。
2. 铂类化疗药物的耐药类型铂类化疗药物的耐药分为病理性耐药和药物性耐药两种类型。
(1) 病理性耐药病理性耐药是指肿瘤细胞通过改变其生长和分化状态、表达多种通路的信号转导和凋亡相关因子以及维持DNA修复和稳定的机制等方式，避开了铂类化疗药物对癌细胞的杀伤作用。
在病理性耐药情况中，细胞在化疗药物的作用下仍然能够进行DNA修复和细胞凋亡抵抗，所以铂类化疗药物失去了对细胞的治疗作用。
(2) 药物性耐药药物性耐药的主要原因是由于化疗药物的浓度不足或在药物代谢过程中发生了改变，使得药物难以达到对癌细胞的杀伤浓度。
引起药物性耐药的主要因素包括肿瘤内转运蛋白，药物修饰酶，对药物结合的药物靶点等。
这些都会影响药物的吸收、代谢和排泄，导致药物在治疗过程中与肿瘤细胞的接触减少、代谢加快或无法形成有效的药物-靶点结合。
3. 铂类化疗药物的耐药分子机制铂类化疗药物的耐药分子机制非常复杂。
下面是一些常见的分子机制：(1) DNA修复机制的变化铂类化疗药物通过与DNA结合形成DNA-DNA交联物从而导致DNA的损伤。
局限的DNA修复是细胞响应铂类化疗药物的主要机制之一。
肿瘤细胞耐药性的形成往往与细胞内的DNA组修复和维护机制以及DNA伤害响应机制有关。
关于铂类化疗药物的耐药机制
关于铂类化疗药物的耐药机制铂类化疗药物是一类广泛应用于临床上的抗癌药物，主要包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。
这类药物通过与DNA结合，干扰DNA修复和转录过程，从而引起癌细胞的死亡。
尽管铂类化疗药物在治疗癌症方面取得了显著的进展，但是耐药问题依然是一个困扰临床治疗的重要问题。
耐药的出现会导致化疗的失败，使患者的生存率大大降低。
因此，研究铂类化疗药物的耐药机制，对于预测和克服耐药现象具有重要的临床意义。
下面将详细介绍铂类化疗药物的耐药机制。
1.DNA修复系统的改变：铂类化疗药物主要通过与DNA结合形成DNA损伤，从而产生细胞毒性效应。
然而，癌细胞可以通过增强DNA修复能力来减少药物对于DNA损伤的作用。
这种耐药机制被称为DNA修复耐药。
DNA修复有多个途径，其中最主要的包括核苷酸切割修复(NER)、同源重组修复(HR)、非同源末端连接(NHEJ)和错配修复(MMR)等。
多种研究表明，铂类药物在肿瘤细胞内形成的DNA损伤主要通过NER途径修复。
耐药细胞通常通过下调NER的相关基因表达，降低DNA损伤的修复速率来减少药物对DNA的作用。
例如，一些细胞可以通过下调ERCC1（NER途径中的一个关键基因）的表达来降低NER的活性，从而导致对铂类药物的耐药。
此外，细胞还可以通过增强HR和NHEJ等修复途径来减少药物对DNA损伤的作用。
HR和NHEJ是细胞内最重要的DNA双链断裂修复机制，它们的过度活化可以增强耐药细胞对铂类药物的耐药性。
2.细胞凋亡通路的改变：细胞凋亡（程序性细胞死亡）是铂类化疗药物诱导的重要细胞毒性效应。
癌细胞可以通过改变凋亡通路来减少药物诱导的细胞死亡，从而导致耐药。
细胞凋亡可以通过两个主要通路实现：线粒体依赖的（线粒体凋亡途径）和线粒体独立的（死亡受体依赖途径）。
铂类药物通常通过线粒体依赖途径诱导细胞凋亡。
耐药细胞通常通过下调或突变细胞凋亡通路上的关键蛋白，如Bax、Bak、caspase-3等，来减少细胞死亡。
BRCA1、RRM1和TUBB3基因在非小细胞肺癌中的表达及其与化疗的关系
BRCA1、RRM1和TUBB3基因在非小细胞肺癌中的表达及其与化疗的关系阳诺;马辉;冼磊;陈铭伍【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,根治性手术切除及术后辅助化疗是其主要的治疗方法.然而,由于肿瘤细胞的耐药性,对于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者术后辅助化疗的效果却不尽如人意.近年来,研究表明有效预测NSCLC患者化疗敏感性和耐药性的靶向分子和指标有助于提高NSCLC个性化化疗效果.本文就BRCA1、RRM1和TUBB3基因作为预测NSCLC化疗疗效的重要参考指标的研究现状作一综述.【期刊名称】《微创医学》【年(卷),期】2014(009)004【总页数】5页(P389-393)【关键词】肺癌;BRCA1;RRM1;TUBB3;化疗【作者】阳诺;马辉;冼磊;陈铭伍【作者单位】广西医科大学第一附属医院心胸外科,南宁市530021;广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科,南宁市530021;广西医科大学第一附属医院心胸外科,南宁市530021;广西医科大学第一附属医院心胸外科,南宁市530021【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌已成为世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤当中，肺癌的发病率已占到80%。
循证医学的研究表明，对于Ⅰ～ⅢA期的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，手术仍是主要的治疗方法，并且需在根治性肿瘤切除之后依据肿瘤分期给予必要的辅助化疗[1]。
然而，由于肿瘤细胞的耐药性，对于NSCLC患者的术后辅助化疗效果却不理想。
近年来，对于NSCLC术后患者如何合理地选择化疗药物，如何通过提高化疗药物的疗效从而提高患者的生存率成为了研究的热点问题。
研究证实，对于一些分子标志物的检测有利于构建“个体化”的治疗方案及提高术后辅助化疗的效果。
例如，BRCA1、RRM1及TUBB3基因的表达水平与术后辅助化疗的效果密切相关，因此他们有可能成为预测术后辅助化疗效果的重要因素，从而指导“个体化”治疗方案的确定[2，3]。
铂类抗癌药物的不良反应
铂类抗癌药物的不良反应发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，那么铂类抗癌药物的不良反应你知道多少呢?下面是店铺为你整理的铂类抗癌药物的不良反应的相关内容，希望对你有用!铂类抗癌药物的不良反应(1)骨髓抑制：绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用。
骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短，白细胞的半衰期仅6h，血小板的半衰期为5~7d，较易引起减少;红细胞的半衰期长达120d.一般损伤DNA的药物对骨髓的抑制作用较强，抑制RNA 合成的药物次之，影响蛋白质合成的药物对骨髓的抑制作用较小。
骨髓抑制毒性代表药物，较明显的药物有蒽环类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、健择、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。
(2)消化道反应：临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。
致吐作用机制较为复杂，致吐作用也有分级：明显致吐的药物(致吐率90%~100%)：顺铂、氮芥等。
较强致吐(致吐率60%~90%)：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。
中度致吐(致吐率30%~60%)：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。
弱致吐(致吐率6%~30%)：博莱霉素、长春新碱等。
(3)变态反应：一般变态反应临床主要表现：皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。
引起变态反应的常见药物有：左旋门冬酰胺酶、平阳霉素、博莱霉素、紫杉醇、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。
(4)神经系统反应：临床主要表现：外周神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。
中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。
植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。
2023非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识
2023非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识近年来，新辅助治疗和免疫治疗在改善NSCLC患者的治疗和预后方面表现出巨大潜力，比如：免疫治疗能改善患者长期生存、有早期潜在益处等，新辅助治疗能降低肿瘤分期、提高切除率和更及时地处理微转移等优势。
为顺应三阳\细胞肺癌治疗的发展趋势，国内外胸外科专家共同制定了非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识。
旨在通过增加临床医生对新辅助免疫治疗在NSCLC 治疗中应用的全面认识，促进临床实践的进步。
共识1:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含粕双药化疗或新辅助单药免疫治疗1 .疗效相当：前瞻性随机对照试验(包括Rosell和Roth的影响较大的研究)表明，对于早期NSCLC,新辅助化疗(NCT)+手术与手术+术后辅助化疗同样有效。
这些发现表明，包括新辅助治疗在内的全身性治疗策略在总生存期方面优于单纯手术。
2 .临床试验结果：CheCkMate-159、TOP1501和LCMC3等11期临床试验为新辅助免疫治疗可切除的IB-InA期NSCLC的安全性、可行性和疗效提供了证据。
这些评估新辅助单药治疗或联合治疗的试验报告了积极结局，如MPR x PCR和肿瘤降期，进一步支持新辅助免疫治疗的潜在益处。
3 .耐受性良好：与常规化疗相比，使用免疫检查点抑制剂QQS）的免疫治疗患者的耐受性通常较好，且可能阻碍手术切除的治疗相关毒性较少。
免疫治疗耐受性的改善使患者能够在不损害全身治疗潜在益处的情况下接受完全手术切除。
4 .临床前研究:使用动物模型进行的临床前研究表明，与辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗可能提供更大的生存获益，支持了在术前启动免疫治疗可能改善远期结局的假设。
5 .正在进行的III期临床试验：目前正在进行几项大规模III期临床试验,如CheckMate-816x KEYNOTE-671s IMpower-030x AEGEAN和CheckMate-77T探索了新辅助免疫治疗联合粕类化疗。
非小细胞肺癌铂类抗肿瘤药物耐药的分子机制进展
Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） 由于临床症状不明显 ， 导致其确诊时已处于 晚期 ， 成为主要 的致死性肿瘤之一 。Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ传统治 疗， 包括手术切除 、 术后化疗或化放疗。铂类是治疗 多种实体肿瘤的一线药物 ， 以铂类 为主的联合化疗 方案 目 前仍是治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的主要方案 。顺铂 （ ｃ ｉ ｓ － ｄ ｉ ａ ｍ ｍｉ ｎ ｅ ｄ ｉ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｏ ｐ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｕ ，Ｄ Ｄ Ｐ ） 作 为 第 一 代 铂 类 药４ 年２ 月 第 １ ９ 卷第 ２期
３ ４ ３
非小 细胞 肺 癌 铂 类抗 肿 瘤药 物 耐 药 的分 子 机 制进展
高迪
非小 细胞肺 癌 （ ｎ ｏ ｎ — ｓ ｍ ａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，
徐 玉清
疗初期对化疗药物敏感 ， 肿瘤体积缩小 ， 但随着肿瘤 细胞增殖速度加快 ， 继续使用原方案治疗 ， 肿瘤组织 对化疗药物敏感性下降 ， 肿瘤体积增大导致其复发。 复发性肿瘤更有侵蚀性 ， 也更容易发生转移 ， 对传统 药物产生获得性 耐药 。因此 ， 耐药性是影响化疗效 果和肿瘤根治的主要原因。 耐药性 由多种 因素导致 ， 具有遗传学特征。探 索肺癌耐药 的机制并逆转是一种潜在的提高疗效的 方法。那么 ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ产 生耐药 的分子 机制是什 么？ 我们将对其进行 系统性讨论 ， 如下 ： （ １ ） 靶前耐药 ；
二、 靶 向耐药 （ 直接影 响 Ｄ Ｄ Ｐ ． Ｄ Ｎ Ａ 加 合 物 机
临床试验中的铂类抗肿瘤药探析
目前,铂类抗肿瘤药物的临床应用和科研开发均比较广泛与活跃。该类药物的毒副作用与交叉耐药等不良反应限制了其临床应用,所以研究和开发出具有广谱的高活性抗肿瘤药物,并对机体细胞无损害的全新铂类药物仍是当今科研的主题。与此同时,对于铂类药物的联合应用的研究以及扩大其在肿瘤治疗中的适用范围，提高治疗效果也显得更为重要。
[6]徐蔚,张纪.卡铂缓释剂的研究进展.昆明医学院学报,2016,22l 100.
[7]宋慧忠,张石革.回顾铂类化合物的发展历程及临床评价.中国医院用药评价与分析,20抗肿瘤药物的临床应用和科研开发均比较广泛与活跃，下面是小编为大家搜集的一篇相关论文范文，欢迎阅读参考。
1目前已经在临床应用的铂类药物
1.1顺铂[1]特点:①药物具有广谱及高效等特点,药物靶点为细胞核内DNA分子,杀伤肿瘤活性高,可以非特异性的抑制细胞周期。抗肿瘤活性可达60%以上,在应对一些对于其他化疗药物不敏感的肿瘤治疗中可以发挥比较好的作用。②不良反应主要表现在呕吐和肾功能损伤,因为其毒副作用与其他化疗药物不同,所以可以与其他化疗药物联合用药,并且可以逆转联合用药的副作用。③临床上可以利用该药物与多种化疗药物连用发挥作用，并且不会产生交叉耐药，有利于联合治疗的效果。④在与放疗同时作用时,其可以帮助放疗增敏。相关学者发现顺铂与环磷酰胺联合治疗会对P388、成骨肉瘤、L1210等肿瘤有协同作用,并且对卵巢癌患者的预后达到50%以上。
1.4奈达铂nedaplatin1995年在日本上市,对小鼠白血病P388,黑色素瘤B16均有很好的疗效。在对肺癌的治疗中,其效果估于顺铂,但会与顺铂产生耐药。用低剂量的奈达铂和5氟尿嘧啶与放疗一起治疗食管癌,部分有效率79%,完全有效率51%.
1.5依铂heptaplatin化学名称顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂,1999年在韩国上市。其有良好溶解性和高稳定性。其通过与细胞内DNA交联来抑制基因的复制与转录,从而对细胞的有丝分裂进行抑制。临床实验显示,在一定程度上其可以对胃癌产生作用,在对抗胃肠道癌和子宫癌时可以与5氟尿嘧啶联用、肺癌的治疗效果与顺铂接近,副反应弱于卡铂。依铂为毒性小,杀伤肿瘤能力强,治疗指数高的一类对胃癌,肺癌有良效的铂类化疗药物。
DNA错配修复基因hMLH1与肿瘤及化疗耐药相关性的研究进展
２．１
ｈＭＬＨＩ启动子区甲基化与肿瘤
ｈＭＬＨＩ基因甲基化引起肿瘤发生的机制 现代肿瘤学
２．２
ｈＭＬＨｌ与胃癌在人散发性肿瘤中。胃癌具有较高的
理论认为一。１“，在肿瘤形成过程中包含两大类机制：一个是 通过Ｉ）ＮＡ核苷酸序列改变而形成突变，即遗传学层面，已经 得到证实；另一个就是表观遗传学（Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）机制，即 ＤＮＡ核苷酸序列不变，通过ＤＮＡ自身化学修饰方式从转录 水平影响基因的表达，这种变化可通过减数分裂遗传。表观
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ＤＮＡ错配修复基因ｈＭＬＨｌ与肿瘤及 化疗耐药相关性的研究进展
４１００１１
长沙
中南大学湘雅二医院肿瘤科
吴俚蓉综述，胡春宏１
审校
【摘要】ＤＮＡ是牛命活动最重要的遗传物质。ＤＮＡ复制产生的误差（碱基错配）是一种莺要的损伤。若ＤＮＡ损伤 得不到修复，将会导致基凶的突，变，其中一部分突变有利于物种的进化，而另一部分将导致细胞恶化和死亡。ＤＮＡ错配修复 系统（ｍｉｓｍａｔｃｈ
ｏｎ
ｒｅｃｅｎｔ
ａｎｔｉｅａｎｅｅｒ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｓｏｍｅ ｔｕｍｏｒｓ．
【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】ＤＮＡ
ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｓｙｓｔｅｍ；ｈＭＬＨＩ；Ｔｕｍｏｒ；Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｈＭＳＨ３、ｈＭＳＨ４、ｈＭＳＨ５、ｈＭＳＨ６（ＧＴＢＰ）、ｈＭＬＨｌ、ｈＭＬＨ３、 ｌ
ｎｏｔ
ｅｒｒｏｒ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＤＮＡ
ｉｎ ＤＮＡ
ｃａｕｓｅ
ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ｂａｓｅ ｍｉｓｍａｔｃｈ）ｉｓ
切除修复交叉互补基因1 与铂类耐药
ｒ ｓｓ ａ ｃ ｅ ｉｔ ｎ ｅ
铂类药物（ 顺铂 、 卡铂、 奥沙利铂等） 是一作用较 强的抗肿瘤药物， 一直在非小细胞肺癌（ Ｓ Ｌ ） Ｎ ＣＣ， 卵巢癌和胃肠道癌的化疗 中占据着重要的地位， 但 由于肿瘤对其存在原发或继发的耐药而给临床治疗
带来极大的困 扰。最早对切除修复交叉互补基因１ （ ｃｉ ｒ ａ ｃ ｓｃｍ ｌｉ １Ｅ Ｍ ） ｅ ｉ ｎ ｉ ｒ ｓｏ ｐ ｔｎ Ｒ ｘｓ ｅ ｒ － ｏ ｐ ｏ ｅｏ ， 的研 究， 是关于它在修复紫外线所致 Ｄ Ａ损伤中的作 Ｎ
用。作为 Ｄ Ａ修复中的一个重要因子， Ｒ Ｎ ＥＭ 一 直是肿瘤研究的热点。近年来 Ｅ Ｃ Ｉ Ｒ Ｃ 在铂类耐药 中的作用日 益明确， 本文就其现状作一综述。 １ Ｒ Ｃ 与Ｄ Ａ修复 Ｅ Ｃ Ｉ Ｎ
Ｄ Ａ修复主要存在５ Ｎ 种途径 ｌ 核昔酸切除修 Ｅ： ｌ
复（ ｃｏｄｅ ｉｉ ｒ ａ，Ｅ ） ｎ ｌｔｅ ｓｏ ｅ ｉＮ Ｒ 、 ｕｅ ｉ ｘ ｓｎ ｒ ｃ ｐ 错配修复、 碱
Ｅ ｃｉ ｒ ａ ｃ ｓ ｃｍ ｌｉ １ ｄ ａｎｍ ｅｓ ｎ Ｙｎ ， 口 Ｃ ｅｇＰｎ ． ｒｃ ｘｉｏ ｅ ｉ ｒ ｓ ｏ ｐ ｔ ｎ ｎ ｐ ｔ ｕ ｒ ｉａｃ ＸＡ ｉ 月 ｓｎ ｐ ｒ － ｏ ｅｏ ａ ｌｉ ｓｔ ｅ Ｉ ｇ ｈｎ － ｉ Ｔ ｏａｉ ｇ ｈ ｃ
切除修复交叉互补酶1在非小细胞肺癌中的表达及其对术后铂类辅助化疗的影响
后辅助化疗 的总体生存 期为 ２ ． ０ ４个月 ； Ｒ Ｃ 表达 阴性组 ２ Ｅ Ｃ１ ８例 ， 生存 期为 ３ ． ６ ７个月 。Ｋ ｐａ — ｉ 生存 曲线 ａｌ Ｍｅｅ ｎ ｒ 示 Ｅ Ｃ Ｉ阴性组在阳性 组之 上；ｏ —ａｋ检验 ， ＲＣ ＬｇＲ ｎ 两者 生存差异具有 统计学意 义 （ Ｐ＝０ ０９ 。Ｃ Ｘ多冈素 回归示 ．１） Ｏ Ｔ Ｍ分期和 Ｅ Ｃ １表达 是该组患者的独立预后因子。 结论 ： Ｎ Ｒ Ｃ Ｉ～Ⅲ期 Ｎ Ｃ Ｃ Ｅ Ｃ １ Ｓ Ｌ Ｒ Ｃ 表达 阴性组可从铂类 辅助 化疗 中获益 ， Ｒ Ｃ 可作为独立预后因子 。 ＥＣ １ 关 键词 ： 非 小 细胞 肺 癌 ； 错 配 切 除交 叉 互 补 修 复 酶 １ 辅 助 化疗 ； 免 疫 组化 ；
Ａｂｔａ ｔ Ｏ ｊｃ ｖ ： ｄｕ ａｔ ｉ ｌｔ —ａｅ ｈ ｍ ｔｅａ ｙｉ ｒｖｓ ｕｖ ａ ｏ ａ ｅ ｔｗｔ ｓｃ ｄ ｓｒｃ ： ｂｅｔ ｅ Ａ ｊｖｎ ｓ ａｉ ｂ ｓｄｃ ｅ ｏ ｒｐ ｏｅ ｒ ｖｌ ｆ ｔ ｎｓ ｉ ｒ ｅｔ ｉ Ｃｐ ｎ ｈ ｍｐ ｓ ｉ ｐｉ ｈｅ ｅ ｓ ｇ —ｍ ｎＤｓ ａ — ｌｌｎ ａｃｒ（ Ｓ Ｌ ， ｕ ｅｅｉ ｎ ａｉａ ｄｃ ｎｃｌ ｒ ｉ ｏｉ ｌ ｒｄｃ ｔ ｅＩ Ｏ — ｌ ｃ ｌｕ ｇｃｎ ｅ Ｎ Ｃ Ｃ） ｂ ｔｈ ｒ ｓ ｏｖｌ ｔ ｌ ｉ ｏ ｇ ａ ｐｅ ｉ ａ ｍ ｌ ｅ ｔ ｄ ｅ ｉ ａｏ ｂ ｌ ｃ —
吴 颖 ， 宋 勇 ， 刘红 兵
（ 京 区 总 蓑）吸科江 南 ０ 南 军 皇 寰 院 呼 内 …京１２ 南 医 …～ ， …２０ 京 ～ 苏 一０
铂类化疗药物的耐药机制
铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。
本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。
铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。
铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合，形成Pt-DNA 加合物，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。
铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。
1、DNA切除修复系统DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复（NER），碱基切除修复（BER），错配修复（MRR），同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）等。
NERNER是DNA损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。
NER过程中与铂类耐药有关的基因有 ERCC1、ERCC2、ERCC5等，其中最关键基因是ERCC1。
ERCC1，即切除修复交叉互补基因I，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切割和损伤识别。
ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复，导致其对顺铂耐药。
单利等通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。
徐大洲等对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。
ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。
Park等研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。
ERCC5（又称XPG），属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。
非小细胞肺癌长春瑞滨加顺铂方案化疗敏感性与XPC基因多态性及单体型的关系
非小细胞肺癌长春瑞滨加顺铂方案化疗敏感性与XPC基因多态性及单体型的关系翟雅娜;徐倩;洪成雨;张晔;袁媛【摘要】目的:基因多态预测肿瘤化疗药物敏感性对肿瘤个体化治疗具有重要意义,本文旨在探讨DNA修复基因XPC多态性及单体型对非小细胞肺癌(NSCLC)长春瑞滨加顺铂(NP)方案化疗敏感性的影响.方法:采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测163例NSCLC患者DNA修复基因XPC多态性及单体型;选择NP方案化疗,化疗2个周期后评价疗效,并分析化疗敏感性与XPC基因多态性的关系.结果:与XPC Val499Ala多态C/C基因型者相比,C/T + T/T基因型的NSCLC 患者化疗敏感性增大到2.166倍(P=0.048,OR=1.008～4.655);与携带XPC PAT 多态L等位基因者相比,携带S等位基因的个体化疗敏感性增大到2.353倍(P=0.034,OR=1.047～5.291);以其他单体型者为参照,携带XPC C-L-A(Val499Ala-PAT-Lys939Gln)单体型的个体在化疗无效组的比率(6.7%)显著高于有效组(0.0%),差异有显著性(P=0.007).结论:携带XPC C-L-A{Val499Ala、PAT、Lys939Gln)单体型患者对NP方案化疗应答差,XPC基因位点多态性对NSCLCNP 方案化疗敏感性具有较好的预测作用.【期刊名称】《辽宁医学杂志》【年(卷),期】2011(025)004【总页数】7页(P177-183)【关键词】DNA修复基因XPC;多态性;非小细胞肺癌;NP方案;化疗敏感性【作者】翟雅娜;徐倩;洪成雨;张晔;袁媛【作者单位】中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所,110001;中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所,110001;中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所,110001;中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所,110001;中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所,110001【正文语种】中文基因多态作为肿瘤遗传易感性的分子标志，及肿瘤化疗敏感性的预测指标有很大的发展前景。
铂类不良反应及处理
五种铂类药物细对比铂类抗肿瘤药物的研究最早兴起于50年前，1967 年美国密执安州立大学教授Roserlberg首次发现顺铂具有抗肿瘤活性，从此打开铂类药物抗肿瘤的市场。
有统计数据表明，我国现有的化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。
铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为４个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA 复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种，第一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利铂及洛铂，五种药物的作用机制类似，但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢？一、五种铂类药物的基本情况1代：顺铂——1979 年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，应用广泛，但它缺乏对肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用。
?2代：卡铂——美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey 公司于1986年合作开发，是进入临床的第2 个铂类络合物。
结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。
特点如下：（1）化学稳定性好，水溶性是顺铂的17倍；（2）胃肠道等毒副反应程度低于顺铂，病人耐受程度较高；（3）卡铂与顺铂具有相同的载体基团，对顺铂产生耐药性的患者，再用卡铂时效果也不佳。
? 奈达铂（中国未上市）——本盐野义制药公司研制开发，于1995 年6月首次在日本上市。
结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，溶出度大约是顺铂的10倍，作用比顺铂好，且肾毒性较低，原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致，给予小鼠同样剂量的奈达铂和顺铂时，前者在肾脏的累积量仅为顺铂的40%。
3代：奥沙利铂——草酸-（反式-1-1,2 - 环己烷二胺）合铂的全称，是由瑞士Debiopharm 公司研制开发，1996年法国Sanofi公司生产销售。
作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。
铂类不良反应及处理
五种铂类药物细对比铂类抗肿瘤药物得研究最早兴起于50年前,1967 年美国密执安州立大学教授Rosｅrlｂerg首次发现顺铂具有抗肿瘤活性,从此打开铂类药物抗肿瘤得市场。
有统计数据表明,我国现有得化疗方案中有70%～8０％以铂为主或有铂类药物参加配伍、铂类抗肿瘤药物得抗癌机制可分为4个步骤:跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNＡ复制障碍,从而抑制癌细胞得分裂。
目前国内常用得铂类抗肿瘤药物共有五种,第一代顺铂,第二代卡铂及奈达铂,第三代奥沙利铂及洛铂,五种药物得作用机制类似,但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢？一、五种铂类药物得基本情况1代:顺铂——1９79 年首次在美国上市,就是第一个上市得铂类抗肿瘤药物,应用广泛,但它缺乏对肿瘤组织得选择性,导致一些严重得副作用。
2代:卡铂-—美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnsｏn Mattheｙ公司于１986年合作开发,就是进入临床得第 2 个铂类络合物。
结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上得两个氯离子,增加了化合物得水溶性、特点如下:(1)化学稳定性好,水溶性就是顺铂得1７倍; (２)胃肠道等毒副反应程度低于顺铂,病人耐受程度较高; (3)卡铂与顺铂具有相同得载体基团,对顺铂产生耐药性得患者,再用卡铂时效果也不佳。
奈达铂(中国未上市)——本盐野义制药公司研制开发,于199５年6月首次在日本上市。
结构上以乙醇酸取代顺铂分子上得两个氯离子,溶出度大约就是顺铂得1０倍,作用比顺铂好,且肾毒性较低,原因就是由于这种药物在肾脏得分布不同所致,给予小鼠同样剂量得奈达铂与顺铂时,前者在肾脏得累积量仅为顺铂得40%、3代:奥沙利铂—-草酸—( 反式-1—１,2 －环己烷二胺) 合铂得全称,就是由瑞士Ｄｅbiopｈａrｍ公司研制开发,1９96年法国Sanofi公司生产销售、作为一种稳定得、水溶性铂类烷化剂,就是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性得铂类抗肿瘤药物,对耐顺铂得肿瘤细胞亦有作用。
临床分析基因变异与药物不良反应的关系
临床分析基因变异与药物不良反应的关系基因变异是指基因序列中的突变或多态性，可导致个体之间对药物有不同的反应。
药物不良反应是指在药物治疗过程中，个体对药物的负面反应或不良事件。
基因变异与药物不良反应之间的关系是临床领域不可忽视的重要课题。
在过去的几十年里，临床医学研究发现，不同个体在药物治疗中存在着明显的差异。
相同剂量的药物可能对不同个体产生不同的效果，甚至引发严重的不良反应。
这种差异往往与基因变异紧密相关。
通过对基因多态性的研究，可以更好地理解和预测不同个体对药物的反应，从而为个体化的用药提供指导。
一方面，基因变异与药物代谢酶的活性密切相关。
药物代谢酶是人体内参与药物代谢的重要酶类，如细胞色素P450 (CYP) 酶。
基因变异导致了代谢酶的活性差异，进而影响药物的代谢速率。
例如，CYP2D6基因的多态性与多种药物的代谢相关，包括抗抑郁药物、β受体阻断剂等。
个体在CYP2D6基因存在重要突变时，可能会导致药物治疗的有效性降低或出现不良反应。
另一方面，基因变异也与药物靶点的敏感性相关。
药物靶点是药物与体内分子或细胞结构相互作用的部位，对药物的效应具有决定性影响。
通过基因变异可以导致药物靶点的结构或功能改变，从而影响药物的效应。
例如，乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase) 基因中的变异与阿尔茨海默病药物多奈哌齐的治疗效果密切相关。
基因变异与药物不良反应的关系需要通过大规模的基因组学研究来探究。
目前，随着高通量测序技术的快速发展，临床基因组学研究正在取得突破性进展。
通过对大量患者基因组数据的分析，可以识别与药物不良反应相关的基因变异，进而为药物治疗提供个体化的指导。
基因变异与药物不良反应的研究还涉及到药物的临床试验和药物监测。
在临床试验中，对患者进行基因分型，可以更好地评估药物的疗效和不良反应风险。
在药物监测中，通过监测患者的基因变异情况，可以预测个体对药物的反应，及时调整用药方案，减少不良反应的发生。
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·82·癌症2018年第37卷第2期*通讯作者：Ji-Ye Yin ，yinjiye@1中南大学湘雅医学院，长沙410008，湖南，中国；2中南大学湘雅医院临床药理研究所，长沙410008，湖南，中国；3中南大学临床药理研究所，湖南省遗传药理学重点实验室，长沙410078，湖南，中国；4湖南省分子靶标新药研究协同创新中心，衡阳421001，湖南，中国原文链接：https:///articles/10.1186/s40880-016-0175-2译作已获得版权所有者许可非小细胞肺癌患者DNA错配修复基因多态与铂类化疗药物毒副反应的关系Jun-Yan Liu 1, Chen-Yue Qian 2,3,4, Yuan-Feng Gao 2,3,4, Juan Chen 2,3,4, Hong-Hao Zhou 2,3,4 and Ji-Ye Yin 2,3,4*·原创论著·【摘要】 背景与目的 化疗毒性是一个令非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer , NSCLC ）患者深受困扰的严重问题。
在NSCLC 患者中，错配修复（mismatch repair , MMR ）系统与铂类化疗药物的毒性相关。
本研究旨在探讨NSCLC 患者MMR 通路的基因多态性与铂类化疗药物毒性的关系。
方法 本研究共纳入220例中国肺癌患者，他们曾接受过至少两个周期的铂类化疗药物治疗。
两个化疗周期后，对每个患者的毒性反应进行评价。
我们选择了44个单核苷酸多态性研究它们与铂类化疗药物毒性的关系。
结果 在显性模型中，人类错配修复基因2（MutS homolog 2, MSH2）rs6544991[优势比（OR ）= 2.98, 95%置信区间（CI ）: 1.20–7.40, P = 0.019]与胃肠道毒性有关；MSH3 rs6151627（OR = 2.38, 95%CI: 1.23–4.60, P = 0.010）、rs6151670（OR = 2.05, 95%CI: 1.07–3.93, P = 0.031）和rs7709909（OR = 2.38, 95%CI: 1.23–4.64, P = 0.010）与血液学毒性有关。
此外，MSH5 rs805304与整体毒性显著相关（OR = 2.21, 95%CI: 1.19–4.09, P = 0.012），MSH5 rs707939与整体毒性（OR = 0.42, 95%CI: 0.23–0.76, P = 0.004）和胃肠道毒性（OR = 0.44, 95%CI: 0.20–0.96, P = 0.038）均显著相关。
结论 MMR 通路的基因多态性是潜在的预测NSCLC 患者化疗毒性的临床标志物。
【关键词】 DNA 错配修复；肺癌；化疗毒性；铂类药物非小细胞肺癌（n o n -sma l l cel l l u ng c an cer, NSCLC ）是一种常见的癌症，是全球癌症相关死亡的主要原因[1–5]。
虽然吉非替尼和埃罗替尼这样的靶向新药已经应用于NSCLC 的治疗，但包括铂类药物在内的细胞毒性药物仍作为一线药物在NSCLC 的治疗中使用[6,7]。
然而，如肾毒性、肝毒性、血液学毒性和胃肠道毒性的药物不良反应，仍是成功治疗的主要障碍[8–10]。
因此，明确能够用于预测铂类化疗药物毒性的标志物是很重要的[11]。
DNA 错配修复（mismatch repair, MMR ）是一个关键的DNA 修复系统[12,13]。
其具有高度保守性，并在矫正DNA 复制过程中出现的错误时发挥重要作用[14,15]。
MMR 蛋白相互作用形成复合物，它可以识别并消化错配的DNA 片段并最终填补错配的空缺[16]。
简而言之，人类错配修复基因1（MutL homolog 1, MLH1）与减数分裂后分离增强蛋白1（postmeiotic segregation increased 1, PMS1）、PMS2或MLH3结合，形成MLH1/PMS2（MutLα）、MLH1/PMS1（MutLβ）或MLH1/MLH3（MutLγ）异源二聚体，人类错配修复基因2（MutS homolog 2, MSH2）与MSH6或MSH3结合，形成MSH2/MSH6（MutSα）或MSH2/MSH3（MutSβ）异源二聚体，以便于结合DNA 螺旋并识别DNA 错配。
MutSα复合物与上述MutL 复合物一同引导单个碱基和小环错配的修复，而MutSβ复合物和MutL 复合物一同引导小环到大环错配的修复[16–19]。
因此，MutSα和·83·癌症2018年第37卷第2期MutLα是MMR系统中的关键蛋白，负责错配的监测和后续修复活动的协调 [20, 21]。
一些DNA修复通路有部分重叠，包括碱基切除修复（base excision repair, BER）、核酸切除修复（nucleotide excision repair, NER）、双链断裂修复（double-strand break repair, DSBR）及MMR[22]. 以往有研究表明，DNA修复基因的突变会影响NSCLC患者铂类化疗药物的有效性和毒性[23]。
MMR通过高度保守的生物通路，在维持基因组稳定性中扮演重要角色，也是铂类药物细胞毒性的重要影响因素。
铂/ DNA加合物的形成阻断了DNA的复制和转录，MMR 系统对于去除这些加合物有重要作用。
在DNA糖基化酶缺乏的细胞中，MMR的缺陷导致复制和重组发生错误，并引起6-硫鸟嘌呤（6-thioguanine, 6-TG）和O6-甲基鸟嘌呤导致的毒性[24]。
有报道，MMR通路基因突变可能与NSCLC患者中铂类化疗药物毒性相关[23,25]。
此外，MMR基因突变，尤其是发生在MSH3和MSH5上的突变，可能与肺癌发生风险相关，甚至导致对烷基化的耐受性增加[26]。
我们之前的研究结果显示，对于预测肺癌患者对化疗的响应和毒性，基因多态性是很有价值的临床标志物[9, 27–29]。
为了探讨MMR通路基因多态性与铂类药物导致的毒性的关系，我们在中国NSCLC患者中对6个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH3、MSH4、MSH5和MSH6）进行了评价。
1方法1.1研究对象符合以下标准的患者纳入本研究：（1）年龄在18岁到80岁之间的患者；（2）2012年12月到2015年12月之间，在中南大学湘雅医院和湖南省肿瘤医院新诊断为NSCLC的患者，包括腺癌和鳞状细胞癌，并有病理学或细胞学检查；（3）患者已接受至少两个周期的铂类化疗药物，如顺铂或卡铂化疗；（4）没有化疗或放疗治疗史；（5）在接受化疗时或之前无手术史。
剔除有活动性感染或其他并发恶性肿瘤的患者。
在参与研究之前，所有患者都提供了书面知情同意书。
研究方案通过了中南大学湘雅医学院伦理委员会的批准（批准号CTXY-110008-1）。
本临床研究项目获得了中国临床试验注册中心的批准，注册号为ChiCTR-RNC-12002892（/ cn/）。
1.2 SNP选择、DNA提取和基因分型使用Haploview（Broad Institute, Cambridge, MA, USA）软件分析，采用成对标记，在默认设置（成对r2临界值= 0.8）下选择了所有单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）。
符合以下标准的SNPs进行下一步研究：在中国汉族人群中最小等位基因频率（minor allele frequency, MAF）≥5%的SNPs，以及符合Hardy-Weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）（P > 0.05）的SNPs。
所有血样均在早晨收集，在−20°C保存4 h。
使用Genomic DNA Purification Kit（Promega, Madison, WI, USA）提取基因组DNA，−20°C下保存以供使用。
使用Sequenom MassARRAY Genotyping Platform （Sequenom, San Diego, CA, USA）进行基因分型。
1.3毒性评估标准根据美国国立癌症研究所常规毒性标准3.0版本，评价铂类化疗药物导致的毒性。
毒性强度分为以下5个等级：1级，轻微不良事件；2级，中度不良事件；3级，严重不良事件；4级，威胁生命或致残不良事件；5级，死亡相关的不良事件。
我们纳入经历了0到4级毒性的患者，将他们分为两类。
经历了0–2级不良事件的患者为低毒性类，而经历了3–4级不良事件的患者为严重毒性类。
1.4统计分析在所有患者中观察到的基因型频率均与经χ2检验（P>0.05）符合Hardy-Weinberg平衡的基因型的预期频率进行了对比。
我们认为性别、年龄、吸烟状态、肿瘤病理学、临床分期和美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）标准评分分值是logistic回归的潜在协变量。
所有数据均应用PLINK（version 1.07, /pur-cell/plink/）和SPSS 13.0 软件（SPSS Inc, Chicago, IL, USA）进行分析。
采用优势比（odds ratios, OR）和95%置信区间（95% confidence intervals, 95%CI）来评价治疗结果和基因多态性之间的关系。
认为P<0.05 为差异具有显著统计学意义。
2结果2.1患者特征·84·癌症2018年第37卷第2期本研究共纳入接受一线铂类化疗药物治疗的220例患者。
在这些患者中，共对44个SNPs进行了基因分型，其中有37个符合HWE（P>0.05），并且其MAF≥5%。
表1和2分别总结了这些SNPs的基本信息和肺癌患者的临床特征。
前两个化疗周期后，对血液学毒性、胃肠道毒性和整体毒性进行了评价。
79（35.9%）例患者出现了严重的整体毒性。
其中有55（25.0%）例患者和31（14.1%）例患者分别出现了血液学毒性和胃肠道毒性。
2.2 MMR基因多态性和毒性的关系在220例患者中测定了6个M M R基因上37个SNPs的基因型。
结果总结在附加文件1表S1.中。
6个SNPs表现出与毒性显著相关（表3）。
在显性模型中，MSH2 rs6544991（OR = 2.98, 95%CI: 1.20–7.40, P = 0.019）与胃肠道毒性相关，而MSH3 rs6151627（OR = 2.38, 95%CI: 1.23–4.60, P =0.010）、MSH3 rs6151670（OR = 2.05, 95%CI: 1.07–3.93, P = 0.031）和MSH3 rs7709909（OR = 2.38, 95%CI: 1.23–4.64, P = 0.010）与血液学毒性相关。