从REVEAL研究展开来认识非他汀类调脂药物2017.9

2017年10月6日星期五10时15分30秒
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对于Anacetrapib（ （安塞曲匹） CETP 抑制剂） 这一类药物备受关注的安全性问题，特别是血压 方面的不良事件，治疗组的血压均值比安慰剂组 轻微升高，收缩压高 0.7 mmgHg，舒张压高 0.3 mmHg。新发糖尿病这一不良事件在治疗组发生 率 5.3%，小于安慰剂组的 6.0%（P = 0.05）。而 在肾脏方面的不良事件发生率，治疗组稍高。在 其他不良事件，包括血管或非血管性疾病死亡率 ，癌症，肝脏，肌肉，认知功能等两组均无差异 。
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REVEAL研究的结果
在中位数4.1年时间里，Anacetrapib组较安慰剂组升高HDL-c 1.12mmol/L（相对 差别为104%），降低非HDL-c 0.44 mmol/L（相对差异为-18% beta-定量法）， 同时LDL-C水平也降低了17%（0.28mmol/L），载脂蛋白B分别降低18%， apoA1 上升 36%，脂蛋白a降低25%
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常见的CEPT抑制剂


Anacetrapib（默沙东）是存在双向调脂作用的强效CETP抑制剂，可同 时升高HDLC和降低LDLC。该类药物在研发之初曾被寄托厚望，但早 前三个CETP抑制剂（Evacetrapib礼来公司、Torcetrapib辉瑞公司和 Dalcetrapib（达塞曲匹）罗氏公司）的临床试验均以失败告终， Evacetrapib和Dalcetrapib结果为阴性、Torcetrapib（托彻曲匹）甚至得 出了更为不利的心血管结果，以上研究均在随访约2年时即提前终止 。REVEAL研究在备受压力下保持发展，旨在评估在利用阿托伐他汀 强化治疗基础上加用Anacetrapib是否进一步降低主要心血管事件。 REVEAL研究入选患者总数跟收集事件总数均超过其他任何一项 CETP克制剂临床试验的2倍，随访时间也延长1倍以上，其研讨结果 应当是客观牢靠的。
从REVEAL研究展开来认识非他汀类 调脂药物
心内三科 于伟
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1REVEALຫໍສະໝຸດ 究2017年ESC西班牙·巴塞罗那 当地时间 8 月 29 日，来自牛津中心的 Martin LANDRAY 教授公布了 REVEAL 研究结果，该结果也在 NEJM 上同时发布 REVEAL研究设计为随机、双盲、设安慰剂对比的国际大范围多核心 临床试验，共入选来自北美、欧洲和中国14个国家30,624例（中国 8,629例）动脉粥样硬化性疾病高危患者。患者均匀年纪67岁，男性占 84%，既往有冠心病（88%）、脑血管病（22%）、外周动脉疾病 （8%）或糖尿病（37%）。所有患者在阿托伐他汀10 mg/日或20 mg/ 日（中国）、抑或阿托伐他汀20 mg/日或80 mg/日（其他国度）基础 上，随机加用Anacetrapib（安塞曲匹） 100 mg/日或者抚慰剂治疗， 中位随访4.1年。研究主要终点为主要冠脉事件（包含心肌梗死、冠状 动脉血运重建或冠心病死亡）的产生。
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主要研究终点（意向治疗人群的主要冠脉事件，包括冠脉死亡，心梗及冠脉血 运重建）降低 9%（P = 0.004 10.8%vs.11.8%, RR 0.91）。次要终点冠脉死亡和心 梗降低 11%（P = 0.008）。这个差异在各个预设的亚组中也是存在的，而且随 着应用时间的延长，受益明显增加。该试验结果初步说明动脉粥样硬化疾病患 者即使接受了有效的他汀降脂治疗，Anacetrapib仍然可以进一步降低主要冠脉 事件。
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ApoAI和Lp（a）


ApoAI是卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活化剂。该酶能使胆固醇转化成 胆固醇酯，促进胆固醇的运输及调节HDL代谢，ApoAI代表HDL中蛋 白质成分(占HDL蛋白质的80%~90%)反映HDL合成和分解之间的平衡 ，它可以直接作用于动脉壁，防止低密度脂蛋白(LDL)氧化和聚集， 促进胆固醇从动脉壁流出，防止动脉粥样硬化性心血管疾病。 Lp（a）主要由蛋白质、类脂和糖类组成。是载脂蛋白a（Apo a）与载 脂蛋白B（Apo B）两部分以二硫键共价结合的一种LDL 。与纤维蛋 白溶酶原（PL）有高度同源性，与血栓性疾病有关，而且具有损害肾 动脉内皮细胞的作用，并能增加血管张力，加速肾脏疾病的进展。
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早前三个CETP抑制剂（Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib）临床试验



ILLUMINATE: Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic events 研究，纳入 15,067 名心血管高危患者，评估在阿托伐他汀基础上加 用 torcetrapib 是否能降低心血管事件的发生。在此研究中，torcetrapib 能够使 HDL-C 升 高 72.1%，LDL-C 降低 24.9%。然而不幸的是，心血管事件发生率却上升了 25%，全因死 亡率上升 58%。这一不良心血管结局可能由于 trocetrapib 的脱靶效应引起醛固酮升高， 表现为收缩压升高 5.4 mmHg，伴随血钾降低，血钠和碳酸氢盐浓度升高。这一研究结果 导致 torcetrapib 的研发终止。 dal-OUTCOMES: Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome 研 究，纳入 15,871 名近期发生急性冠脉综合征（ACS）的患者，评估 dalcetrapib 在传统治 疗基础上是否能降低心血管事件。此研究中，dalcetrapib 能够使 HDL-C 升高 40%，LDLC 降低 10%，但复合主要终点（包括冠心病死亡，非致死性心梗，缺血性卒中，不稳定 心绞痛及心脏骤停后复苏）及全因死亡均未下降，此研究由于无临床效果而提前终止， dalcetrapib 的研发计划也随之搁浅。 ACCELERATE: Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes 研究纳入 12,095 名血管疾病 高危患者，评估持续 4 年 evacetrapib 的治疗，与安慰剂相比是否降低心血管事件。主要 终点包括心血管死亡，心梗，卒中，冠脉血运重建，或因不稳定心绞痛住院，该研究同 样由于无临床效果而提前终止，研发计划也随之停止。