他汀类药物多效性详解

Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004
MIRACL: 立普妥®显著降低血浆氧化的LDL-C
0
立普妥组 n=1151
安慰剂组 n=1190
氧化LDL-C变化百分比 (%)
-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35
-0.2
-29.7
Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.
降低LDL-C， 他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？
降脂
+
？
Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.
停用阿托伐他汀的时间（天）
*p<0.05 vs. Day 0, #p<0.05 vs. Day 1
他汀多种途径提高NO生物利用度
细胞膜 小凹蛋白 胆固醇生物合成 O2NO eNOS GG-PP Rhoi Rhoa 0202eNOS mRNA
02NO
他汀
厌氧呼吸
L-精氨酸
0202-
细胞核
线粒体
GG-PP：牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸
*
#
#
hsCRP
(mg/L)
* *
*
*
* 80mg
*
*
*
190 170 150 130 110 90 70 50
(mg/dL)
胆固醇
(mg/dL)
*
Cholesterol
*
30d * *
Pre 1 2 3
*
4
*
0
1 2 3
4
使用阿托伐他汀的时间（天）
LAUFS U et al. Am J Cardiol 88:1306, 2001
他汀类药物与抗炎作用
动脉粥样硬化是一种炎症疾病
泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块
复杂病变/破裂
1°信使炎性因子/趋化因子 IL-1 TNF-α IL-6 IL-18 MCP-1
细胞粘附分子 sICAM sVCAM s-选择素 急性期反应
斑块不稳定 IL-18 oxLDL Lp-PLA2 GPx-1 MPO MMPs MCP-1 PIGF
他汀类药物的多效性
对他汀认识的不断深化：
从降胆固醇药物
到抗动脉粥样硬化药物
在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀 类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死 和中风的疗效已超越所有其他类的药物。
Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564
降LDL-C 他汀抗动脉粥样硬化的重要机制
Mason et al. JACC 49(9):336A;1997
立普妥®代谢产物抗氧化作用 具有其它他汀无可比拟的优势
60 50
† †与对照组相比P<0.01
抑制氧化生成 (%)
40 30 20
† †
10 0
0
立普妥®代谢产物 立普妥®原体
洛伐他汀
0
普伐他汀
0
瑞舒伐他汀
辛伐他汀
-10
Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
1. 稳定内皮一氧化氮合酶(eNOS) mRNA 2. 减少氧自由基生成 3. 阻止Rho蛋白移位至细胞膜， 减少其对eNOS活性的负向调 节作用 4. 促进Akt对底物eNOS的磷酸化， 从而增加NO的生成 5. 促进热休克蛋白HSP90的表达， 减少其对eNOS的活化作用 6. 减少小凹蛋白-1，降低其对 eNOS活性的抑制作用
他汀对内皮功能的非血脂依赖作用
20例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常 辛伐他汀 10mg/日或 依折麦布 10mg/日，干预 4 周
EPC数目
每高 能显 微镜 视野 下 EPC 数目
P < 0.05 NS
细胞外SOD
P < 0.05 NS
450 300
450 300
内皮160 结合 的 120 SOD 80 活性
他汀与抗氧化剂 对氧化LDL-C作用的比较
35
*
30 25
% 抑制人氧化 LDL-C百分比 (TBARS)
**
20 15 10 5 0 阿托伐他汀 代谢产物 Trolox （抗氧化剂） 普罗布考
†
*p < 0.001, **p < 0.001 and † p < 0.0001 versus Control
0%
0% <0.16 (n=181)
CRP 分组 (mg/L)
Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.
新近模型认为：CRP可直接导致血管损伤
五聚体CRP CRP单体
五聚体解离
CRP单体在血管损伤 中发挥作用
中性粒细胞粘附
内皮活化 细胞因子生成
动脉粥样硬化 进展
斑块破裂 PAPP-A sCD40L
CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞
Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.
在各炎性指标中，CRP受到关注最多
预测心血管风险的可能炎性指标
• 粘附分子 • 纤维蛋白原 • CRP • 其他（如血沉） • 细胞因子 • SAA • WBC计数
Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F
他汀和普罗布考 对小而密LDL氧化作用的比较
对oxLDL的抑制作用（%）
50 40 30 20
*
*
10
瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普罗布考
0
阿托伐他汀 代谢产物 阿托伐他汀 母体 普伐他汀
-10
*p<0.01 versus 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 ± 标准差 (n = 3) [Cu2+] =10 µM; 药物浓度 = 10 µM
1
1
1
1
1
0 <1 1-3 >3
0 <1 1-3 >3
0 <1 1-3 >3
0 <1 1-3 >3
0
<1 1-3 >3
2004
2004
2005
NHS
2 2
HPFS
2
CHS
2
2005 EPIC-Norfolk
2
2005
PIMA
1
1
1
1
1
0 <1 1-3 >3
0 <1 1-3 >3
0 <1 1-3 >3
hsCRP 前臂血流量 前臂血流量
32 30 28 26 24 22 20 0.55 0.50 0.45 0.40 0.35 0.30
*
*
*
*
源自文库
(mg/L) (mL/100 mL/min)
(mL/100 mL/min)
30
28
26 24 22 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 190 170 150 130 110 90 70 50
D. Tousoulis et al. / International Journal of Cardiology 115 (2007) 144 –150
他汀类药物与抗氧化作用
LDL氧化导致斑块不稳定
氧化应激
斑块不稳定
正常LDL 氧化的LDL
泡沫细胞形成 单核细胞迁移
内皮粘附
化学趋化因子 自由基生成
他汀类药物的多效性
他汀类药物作用的“多效性”
他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成 —— 降脂 作用外，还具有重要的、独立于降脂外的多重作用 改善内皮功能 抗炎

降脂
+



抗氧化
稳定/逆转斑块 抑制血栓形成 ……
Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.
PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制因子1 ACE：血管紧张素转换酶 AⅡ：血管紧张素Ⅱ VCAM：血管细胞粘附分子 ICAM：细胞间粘附分子
内皮功能受损 与冠脉事件风险增加密切相关
轻度冠心病患者（N=157），根据其基线时冠脉对乙酰胆碱的反应分为三组
平均随访28个月
n=83
200 16 14 150 12
4S-P ALLIANCE-UC
CHD events (%)
CHD events (%)
8 6
阿托伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 常规治疗 安慰剂
20 15
ALLIANCE-AT
CARDS-AT AFCAPS-LO 4
HPS-P LIPID-P 4S-S HPS-S CARE-P LIPID-PR
ASCOT-P
目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标
Circulation 2003;107;499-511
众多前瞻性研究提示：CRP可考虑 作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子
1997 2002
PHS
2 2
WHS
2
2004 MONICA
2
2004 ARIC
2
2004 Reykjavik
Framingham评分调整后的 相对风险
0 <1 1-3 >3
0 <1 1-3 >3
有研究提示：CRP与PCI手术预后有关
20 % *2 for trend=0.002
**2 for trend<0.001
15 % 死亡 死亡/MI 10 % 10.1% 11.2% * 14.2%
5%
3.9%
** 4.1%
0% 0.17- 0.4 (n=189) 0.6% 0.41- 1.00 (n=188) >1.01 (n=169)
P<0.05
14%
冠状动脉血流量改变％
累积事件％
10 8 6 4 2 0
100
n=32
50 ★
n=42
0
0%
0%
-50
轻度
中度
重度
轻度
中度 事件风险
重度
对乙酰胆碱的反应
重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件
Circulation 2000;101:948
他汀对内皮功能的非血脂依赖作用
20例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常
P<0.0001
MIRACL研究者们认 为：“氧化LDL标记 物为探索阿托伐他 汀的潜在临床益处 提供了生物学依据， 也提供了一种早期 斑块稳定的新机制”
Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412.
阿托伐他汀代谢生成 具有活性的羟基化代谢产物
40 0
160
120
80
40 0
干预前 干预后
150
150
0
干预前 干预后
0
干预前 干预后
(U x mL-1 x min-1) 干预前 干预后
他汀组
依折麦布
他汀组
依折麦布
Landmesser U et al. Circulation. 2005;111:2356-63.
阿托伐他汀80 mg/日在胆固醇水平降低 前（24h）即可显著改善内皮功能
血流依赖的血管扩张功能
辛伐他汀 10 依折麦布10 (n=10) (n=10)
12 9 6
p<0.01
12 9 6 3 0
NS
0 % LDL-C 变化 5 10 15 20 15.6% 15.4%
3
0
基线 4 周
基线 4 周
辛伐他汀
平均年龄59岁, LDL-C106-109 mg/dl
依折麦布
Landmesser et al, Circulation 2005:111:2356-2363
一级预防
10
y=.0599x 3.3952 CARDS-P R2=.9305 WOSCOPS-P P=.0019 WOSCOPS-PR AFCAPS-P 阿托伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 安慰剂 ASCO T-AT R2=0.9029 25 P<.0001
二级预防
30 y=0.1629x 4.6776
Verma et al, Circulation, 2004;109;1914-1917
CRP可能通过多种途径 影响动脉粥样硬化进程
CRP介导补体活 化
CRP诱导单核细胞聚 集到动脉壁 CRP诱导单核细胞 生成组织因子 CRP导致内皮介导 的血管反应性减弱 CRP定位于动脉粥样 硬化性血管内膜，而 非正常内膜 CRP诱发细胞粘附 分子、MCP-1、ET1的生成 CRP降低NO生成及 eNOS表达 CRP诱导PAI-1表达， 稳定PAI-1 mRNA CRP刺激LDL-C氧 化 CRP介导巨噬细胞内吞 LDL
10 PROVE IT-AT 5
2 0
CARE-PR PROVE ITTNT 80mg PR
55
75
95 115 135 155 175 195 LDL-C (mg/dL)
0 30 50 70 90 110 130 150170 190210 LDL-C (mg/dL)
AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.
他汀类药物与内皮功能改善
在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中 内皮功能不良扮演重要角色
LDL-C
BP
危险因素 氧化应激
糖尿病
吸烟
内皮功能不良
↓NO
PAI-1
↑局部介质
内皮
↑组织ACE-AⅡ
生长因子 蛋白水解
VCAM、ICAM
形成血栓
炎症
血管收缩
血管病变及重构
斑块破裂
临床事件
Gibbons GH,et al.Clin Cardiol.1997;20(11 suppl 2):18-25