西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识(2016版)

中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 8 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 8
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·专家共识·
西达本胺治疗外周 T 细胞淋巴瘤中国专家共识（2016 版）
中国临床肿瘤学会（CSCO） 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI） 中华医学会血液学分会（CSH）白血病·淋巴瘤学组 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会
研究者（n=79）
独立审核（n=79）
11（13.9）
11（13.9）
8（10.1）
7（8.9）
3（3.8）Biblioteka 4（5.1）12（15.2）
11（13.9）
23（29.1）
22（27.8）
9.9
*
（1.1+-40.8+）#
43
*
中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 8 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 8
不适用干细胞移植的患者：首选临床试验。其
他推荐治疗方案：1）以易耐受的单药为主，包括上述 FDA 批准的 4 种新药以及阿伦单抗、硼替佐米、吉西 他滨、环孢素（针对 AITL）。2）放疗及 DA-EPOCH 也 被推荐用于该类患者。
对于预后较差的结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）， 近年来研究已证实含培门冬酶的化疗方案可取得较 好的临床疗效［8-10］。其中，培门冬酶联合 Gemox 方案 （P-Gemox）对初治或复发难治的 NK/T 细胞淋巴瘤均 显示出突出的疗效［11］。
贝利司他是一个羟肟酸类的HDAC 抑制剂，亦为静 脉滴注给药，于2014年7月美国FDA批准用于PTCL 的 二线治疗。贝利司他针对复发或难治性 PTCL 的Ⅱ期 临床试验结果显示［14］，在 120 例可评价患者中，贝利司
作者单位：哈尔滨血液病肿瘤研究所（哈尔滨市 150010） 通信作者：马军 majun0322@
关键词 西达本胺 外周 T 细胞淋巴瘤 临床研究 不良反应 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.08.239
1 外周 T 细胞淋巴瘤概述 1.1 流行病学
外周 T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma， PTCL）是一组高度异质性的淋巴细胞异常恶性增殖 性疾病，包括来自胸腺起源的成熟 T 细胞及 NK 细胞 肿瘤。PTCL 的发病率具有明显的地域差异，在中国， PTCL 发病例数约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 25%～ 30%［1-3］，显著高于欧美国家的 10%～15%［4-5］。
根据 2016 年美国国立综合癌症网（NCCN）治疗 指南［7］，复发或难治性 PTCL 的二线治疗方案根据患 者是否适合干细胞移植主要分为以下两类。
适合大剂量化疗联合造血干细胞移植的患者： 首选临床试验。其他推荐治疗方案包括：1）联合化 疗方案：DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、Gemox 以 及 ICE。2）单药：苯达莫司汀以及 FDA 近年批准的 4 种新药：普拉曲沙（pralatrexate）、罗米地辛（romidep⁃ sin）、贝利司他（belinostat）和 brentuximabvedotin（仅针 对系统性 ALCL 及 CD30+PTCL）。
2（20.0）
CR
1（11.1）
1（10.0）
CRu
0（0.0）
1（10.0）
PR
0（0.0）
1（10.0）
ORR（CR+CRu+PR）
1（11.1）
3（30.0）
缓解持续时间（月）
58.7
14.5
中位数（范围）
（58.7+）#
（8.5-57.4+）#
中位起效时间（TTR，天）
45
48.5
关键性Ⅱ期试验［21］
研究者（n=79）
独立审核（n=79）
DOR>3 个月，n（%）
1（11.1）
3（30.0）
19（24.1）
*
#“：+”表示数据为删失数据，即统计时尚未达到终点事件（统计数据截至 2014 年 6 月）；*：指标未经独立审核
安全性方面，关键性Ⅱ期临床试验显示，与西达 本胺明确相关的不良反应以血液学不良反应为主。 其他潜在的不良反应包括乏力、发热、食欲下降、胃 肠道反应等。关键性Ⅱ期临床试验中≥5%患者发生 的不良事件见表 2。 3.2.2 针 对 PTCL 常 见 亚 型 的 临 床 试 验 在 完 成 PTCL 探索性和关键性Ⅱ期临床试验后，又开展了一 项评价西达本胺片治疗复发或难治性 PTCL 常见亚 型的临床试验研究，对西达本胺单药治疗 PTCL 四个 主要亚型（PTCL-非特指型、结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型、间变性大细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞 T 细胞 淋巴瘤）的有效性和安全性进行评价，为上市后用药 治疗进一步提供依据。试验中患者服用西达本胺 2 次/周，30 mg/次，持续治疗，直到疾病进展或安全性原 因退出。试验的主要疗效指标为缓解率。本试验在 国内 4 家研究中心进行，共入组 21 例患者。已收集 的 20 例患者的疗效评价结果：CR/CRu 10%，PR 20%， SD 45%，PD 25%，ORR 30%。不良反应均在可控范 围内。 3.3 药代动力学
2.1 单药临床研究 普拉曲沙（pralatrexate）为抗叶酸化疗药物，静脉
推注给药。2009 年 9 月美国 FDA 通过快速审批程 序，批准该药为治疗 PTCL 的罕见病孤儿新药上市。 入组 111 例复发或难治性 PTCL 患者的Ⅱ期临床试验 结果显示［12］，在可进行疗效评价 109 例患者中，普拉 曲沙的客观缓解率（ORR）为 26.6%。
罗米地辛是环四肽类的 HDAC 抑制剂，静脉滴注 给药。于 2011 年 6 月美国 FDA 批准用于 PTCL 的二 线治疗，主要是基于一项有 131 例复发或难治性 PTCL 患者参加的关键性Ⅱ期临床试验。结果显示［13］，罗 米地辛单药治疗的 ORR 为 25.4%（33/130），完全缓解 率为 14.6%（19/130），中位缓解持续时间（DOR）为 12 个月。
西达本胺是苯酰胺类 HDAC 亚型选择性抑制 剂。其化学名称和结构如下：
化学名称：N-（2-氨基-4-氟苯基）-4-［N-［（E）3-（3-吡啶）丙烯酰基］氨甲基］苯甲酰胺
化学结构式：
分子式：C22H19FN4O2 分子量：390.42
西达本胺主要针对第Ⅰ类 HDAC 中的 1、2、3 亚 型和第Ⅱb 类的 10 亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功 能的调控作用。通过抑制相关 HDAC 亚型以增加染 色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由 此改变多条信号传递通路基因表达（即表观遗传改 变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同 时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强 自 然 杀 伤 细 胞（NK）和 抗 原 特 异 性 细 胞 毒 T 细 胞 （CTL）介导的肿瘤杀伤作用［16- 。 18］ 西达本胺还通过 调控表观遗传机制，诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤 细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等，进而在恢复耐 药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发 等方面发挥潜在作用［19-21］。 3.2 针对 PTCL 的主要研究结果 3.2.1 Ⅱ期临床试验研究 西达本胺针对 PTCL 的 新药上市申请基于两项临床试验，分别为探索性和 关键性Ⅱ期临床试验。
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他单药的 ORR 为 25.8%，完全缓解率为 10.8%，中位 DOR 为 8.4 个月。 2.2 联合用药 2.2.1 罗米地辛 作为 HDAC 非选择性抑制剂的罗 米地辛，在与其他药物联合治疗 PTCL 方面已进行了 较多探索，包括联合 CHOP、ICE 等化疗方案以及来那 度胺单药等。 2.2.2 贝利司他 同样作为 HDAC 非选择性抑制剂， 其联合 CHOP 方案针对初治 PTCL 患者的Ⅰb 期研究 （n=23）已完成，初步研究结果显示［15］，18 例患者接受 了全部 6 个周期的治疗，ORR 为 89%（16/18），其中完 全缓解率为 72%（13/18），部分缓解率为 17%（3/18）。 入组患者全部进行 G-CSF 预防性治疗。最常见的 3/4 级不良事件为血液学毒性，包括粒细胞减少（26%）和 贫血（22%）。此联合方案作为 PTCL 一线治疗的地位 即将在未来的Ⅲ期临床试验随机对照研究中进行 验证。 2.2.3 普拉曲沙 普拉曲沙与 CEOP（环磷酰胺+依 托泊苷+长春新碱+强的松）联合一线治疗 PTCL 的Ⅰ 期临床试验正在进行中。 3 西达本胺 3.1 化学结构及作用机制
表 1 PTCL Ⅱ期临床试验疗效结果
Table 1 Efficacy from the phase Ⅱ study of Chidamide in relapsed or refractory PTCL
项目
探索性Ⅱ期试验
30 mg（n=9）
50 mg（n=10）
缓解率，n（%）
CR/CRu
1（11.1）
总之，传统化疗方案对于 PTCL 的疗效并不理 想，随着临床研究进展，组蛋白去乙酰化酶（HDAC） 抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物，已在复发或难治 性 PTCL 治疗中取得了显著成果，近年来已有 3 个 HDAC 抑制剂上市用于此适应证，包括美国 FDA 批准 的罗米地辛（romidepsin）和贝利司他（belinostat），以 及中国 CFDA 批准的西达本胺（chidamide，爱谱沙）。 目前还有十余种 HDAC 抑制剂已在不同阶段的临床 研发中。 2 国际已上市 PTCL 新药
根据 2008 年 WHO 造血与淋巴组织肿瘤的分类 标准，PTCL 共包含 22 个亚型。我国最常见的亚型为 结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）28%、PTCL-非特指型 20%，其他亚型包括 T 淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病 14%、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）12%、 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK+）7%和 ALK 阴性的 ALCL（ALCL，ALK-）4%［3］。 1.2 治疗现状