治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物

2014 ASH
单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的 研究资料有限
数据主要来自小型，单中心研究 没有研究使用组织学或有效率的中心回顾分析
药物 阿伦单抗 贝伐单抗 硼替佐米 地尼白介素 吉西他滨 吉西他滨 雷利度胺 奈拉滨 喷司他丁 喷司他丁 沙利度胺 作者, 年份* Enblad, Blood 20041 Aguiar Bujanda, Ann Oncol 20082 Zinzani, J Clin Invest 20073 Dang, Br J Haematol 20064 Sallah, Br J Haematol 20015 Zinzani, Ann Oncol 19986 Reiman, Blood 20077 Czuczman, Leuk Lymphoma 20078 Dearden, Br J Cancer 19919 Tsimberidou, Cancer 200410 Henderson, Blood 200811 总患者数 14 1 12 27 10 13 10 19 68 42 3 PTCL患者 数 14 1 2 27 4 8 10 8 20 8 3 单中心或多中 心 多中心 单中心 单中心 单中心 单中心 单中心 多中心 多中心 单中心 单中心 单中心 Central review no no no no no no no no no no no
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第一次复发后PTCL患者的生存率 总生存非常差
接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89) 第二次无进展生存期(中位, 3.7 月)
PTCL第一次复发后的总生存期 （中位, 6.5 月)
Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976
©2013 by American Society of Clinical Oncology
1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期 1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期
ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26)
Brentuximab vedotin最大耐受剂量不超过1.8 mg/kg
Baidu Nhomakorabea
CR n (%) 6 (27) 4 (40) 2 (17)
PR n (%) 2 (9) 1 (10) 1 (8)
SD n (%) 6 (27) 2 (20) 4 (33)
PD n (%) 8 (36) 3 (30) 5 (42)
总有效率 CR + PR n (%) 8 (36)
5 (50) 3 (25)
2014 ASH
4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂
第一类
• HDAC 1, 2, 3, 8 • RPD2 Homologue • Nuclear • Single Domain • TSA Sensitive • NAD-Independent • Expressed in most cell types

现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏 有效治疗手段

2014版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验
仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗
效果迫切需要改善
PTCL患者预后
PTCL亚型
外周T细胞淋巴瘤-非特指 PTCL-NOS 血管免疫母细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤 Nasal NKTCL 鼻外NK/T细胞淋巴瘤 Extranasal NKTCL 成人T淋巴母细胞淋巴瘤 ATLL ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 ALCL, ALK+ ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 ALCL, ALK− 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 Primary cutaneous ALCL 肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitislike
第四类
• HDAC 11 • Found almost exclusively in nucleus • Expressed in most cell types
G2/M cell cycle arrest and apoptosis
在临床前的体外和体内实验均观 察到活性 静脉注射给药
ADC=抗体-药物耦联; MMAE=E单甲基金抑素-E.
Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503).
Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976
©2013 by American Society of Clinical Oncology
2014NCCN中PTCL治疗新药
二线治疗方案选择中： ● Brentuximab vedotin（CD30抗体 共轭药物）仅用于结节型ALCL（不 包括皮肤型） ● Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn， 叶酸代谢抑制剂） 2009年9月， 被 美国FDA以罕见病新药审批方式， 批准为全球首个针对复发或难治性 PTCL的上市新药 ● Romidepsin（罗米地辛， Istodax, FK228，非选择性HDAC抑制剂） 2011年6月，被美国FDA以罕见病 新药审批方式，批准为全球第二个 针对复发或难治性PTCL的上市新 药
5-Year OS % IPI 0/1 IPI 4/5
32 32 42 9 14 70 49 20 90 7 64 50 56 57 17 28 90 74 29 100 0 60 11 25 0 20 7 33 13 14 NA 0 0


PTCL在现行治疗手段下的预后情 况在所有恶性肿瘤中属于较差
第二类
• HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10 • HDA1 Homologue • Nucleo-cytoplasmic • Bipartite • TSA-Sensitive • NAD-Independent • Expression tissue restricted
第三类
• SIRT 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 • Homologous to yeast Sir2 • Single Domain • TSA-Insensitive • NAD Dependent • Found in nucleus, cytoplasm, mitochondria
第一次复发后PTCL患者的生存率 总生存非常差
接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)不同PS状态下的第二次无进展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS ≥ 2, 1.8 月)
PTCL第一次复发后不同PS状态下 的总生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS > 2 = 3.4 月
客观有效的中位持续时间尚未达到（迄今为止范围为0.1+至18+周)
Oki et al, ICML 2013)
BRENTUXIMAB VEDOTIN+化疗 一线治疗间变性大细胞淋巴瘤
I期临床试验：39例高危间变性大细胞淋巴瘤(IPI ≥ 2)或其他CD30+ 成 熟T细胞/NK细胞淋巴瘤 患者随机分至3组中的1组
其中晚期NK/T淋巴瘤的预后更差
Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30.
1 剂量限制性毒性:6例患者出现3级皮疹
最常见的治疗后出现的不良事件：恶心(58%)，疲乏(50%)，腹泻 (50%)， 外周感觉神经病变(38%)，以及脱发(38%) CHP+brentuximab vedotin对比CHOP治疗侵袭性CD30+T细胞非霍 奇金淋巴瘤的随机临床试验正在进行中
有效率
有效率: 86%
完全缓解: 57%
中位 缓解时间: 13.2 月
Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.
BRENTUXIMAB
VEDOTIN治疗其他侵袭性T细胞淋巴瘤
最佳疗效
成熟T-/NK-细胞 淋巴瘤 (n=22) AITL (n=10) PTCL-NOS (n=12)
2014 ASH
复发/难治性PTCL：获FDA批准药物
药品 Pralatrexate （普拉曲沙） Romidepsin （罗咪酯肽） Brentuximab vedotin （抗CD30） Belinostat （泊力诺斯肽） Chidamide （西达苯胺） 获批 时间 2009 2011 2011 2014 2014 作用机制 叶酸代谢抑制剂 非选择性 HDAC抑制剂 药物结合的CD30抗 体复合体 非选择性 HDAC抑制剂 选择性 适应症 R/R PTCL R/R PTCL ALCL R/R PTCL R/R PTCL ORR % 27 25 86 26 28 CR % 8 14 57 11 14 DOR Mos 10 17 12 13 10 OS Mos 14 11 ？ 8 21+
治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物
马 军
哈尔滨血液病肿瘤研究所
外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状

外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组起
源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病

多数 PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞NHL差 PTCL在我国发病率约占所有NHL的29.6～39.1%，远高于西方国家， 中位生存期大约2年，5年总体生存率仅25-30%之间；
HDAC抑制剂
T-Cell Lymphoma Forum 2015.1
BRENTUXIMAB VEDOTIN (SGN-35) 抗体-药物耦联
3个组成部分：
嵌合抗体SGN-30 抗微管蛋白药物的合成类似物 （MMAE）多拉司他汀10 稳定的药物连接基
提出的作用机制
结合CD30 内化至肿瘤细胞 MMAE 被释放 肿瘤细胞发生G2/M期细胞周期阻 滞与凋亡
Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.
是否改变ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗?
基于预后因素是否有预后良好的亚组? 年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患 者的分层） Brentuximab联合化疗(brentuximab-CHP对比CHOP) Brentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中 的作用？
生存率无明显改善
Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-Cell
Project Executive Committee, unpublished data
BRENTUXIMAB VEDOTIN 治疗复发/难治性间变性大细胞淋巴瘤的II期临床试验
多中心, 开放标签研究(N =58)
给药方式 患者特征 3/4 度副反应 (> 10%) 1.8 mg/kg 每3周 既往化疗：中位2 线后 中性粒细胞减少 30-分钟 静脉滴注 62% 难治性病例 外周感觉神经病变 无需预处理 50%对最近的治疗 无效