乙型肝炎病毒耐药专家共识
慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识更新(全文)
慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识更新（全文）本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒(HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌(HCC)患者;处于特殊年龄或生理阶段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者);合并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者);ALT ≤ 2 × ULN的患者(包括ALT正常且30岁以上与高HBV DNA 载量且ALT 在(1~2)× ULN的患者)。
其他特殊人群,如核苷(酸)类似物(NAs)耐药患者以及合并糖尿病的患者,已有相关共识发布;对此本共识不再展开论述。
本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据及推荐等级见表1。
《共识》经专家委员会讨论,可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指导。
但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。
1 HBV相关失代偿期肝硬化患者HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级的HBV相关肝硬化患者。
失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗,疗程往往较长,大部分患者需终生治疗(A1)。
临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素(IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。
出于治疗安全性考虑,一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。
一项恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化患者的5年回顾-前瞻性队列研究显示,与未进行抗病毒治疗患者(n = 69)相比,应用ETV治疗者(n = 482)出现肝脏不良事件(HR = 0.51,95%CI = 0.34~0.78,P = 0.002)、HCC (HR = 0.55,95%CI = 0.31~0.99,P = 0.049)、肝病相关死亡(HR = 0.26,95%CI = 0.13~0.55,P < 0.001)和全因死亡(HR = 0.34,95%CI = 0.18~0.62,P < 0.001)风险均显著降低[2]。
儿童慢性乙型肝炎防治专家共识2024(完整版)
儿童慢性乙型肝炎防治专家共识2024（完整版）摘要为了规范儿童慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”目标，由中华医学会感染病学分会、肝病学分会、儿科学分会感染学组和国家感染性疾病临床医学研究中心组织有关专家，以国内外慢性乙型肝炎防治指南及近年来儿童乙型肝炎抗病毒治疗的临床研究进展为依据，结合我国诊疗实际情况及经验，制定了《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》。
以期为临床医师做出合理的治疗决策提供更多的参考和依据。
儿童感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）后，可发展为急性乙型肝炎（acute hepatitis B，AHB）或慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）。
儿童感染HBV的慢性化率远高于成人，且慢性化率与儿童感染时年龄密切相关 [1]。
国内外慢性乙型肝炎诊疗指南已明确推荐肝炎活动期的患儿应进行抗病毒治疗，而对乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）阳性慢性HBV 感染（免疫耐受期）儿童的治疗态度较为保守。
然而，近年多项临床研究证据显示，HBV 感染儿童启动抗病毒治疗越早，疗效越好。
例如HBeAg 阳性的CHB 儿童接受抗病毒治疗后，临床治愈率随着年龄增高显著下降 [2-3]，提示启动治疗的年龄是影响儿童临床治愈（定义见附录1）的重要因素。
虽然包括乙型肝炎疫苗接种在内的母婴阻断等措施显著降低了儿童HBV 感染率 [4-5]，但在经济不发达的国家和地区，阻断母婴传播和预防接种等措施难以普及，导致HBV感染儿童数量较多。
为实现世界卫生组织（World Health Organization，WHO) 决议的“2030 年消除病毒性肝炎公共卫生危害”目标，建议儿童HBV 感染者尽早接受抗病毒治疗，有助于延缓患儿疾病进展，对减轻我国肝病负担具有重要意义。
为帮助临床医师做出合理的治疗决策提供更多的参考和依据，助力儿童HBV 感染者尽早获益，共识撰写团队基于国内外慢性乙型肝炎防治指南，结合近年来儿童乙型肝炎抗病毒治疗的临床研究进展，制定本共识，对儿童乙型肝炎的防治意见进一步补充和明确。
国内专家谈HBV耐药及其管理
北京大学医学部庄辉北京大学医学部庄辉教授一、核苷(酸)类似物耐药现状目前我国用于治疗|的核苷(酸)类似物(NAs)主要有4种：拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)。
在欧美及亚洲的一些国家和地区，还有替诺福韦酯(TDF)等。
LAM治疗1年时的耐药率为24%，治疗5年时的耐药率高达70%。
LdT治疗2年时，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的耐药率分别为25%和11%；治疗5年时，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的累积耐药率分别为42%和29%。
我国报告，ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者5年累积耐药率为14.6%。
ETV治疗5年时的耐药率为1.2%(但在随访队列中排除了少数无应答者；治疗3年后ETV用1mg剂量；系基于108例患者的资料)。
TDF单药治疗至240周时仍未检测到相关的耐药变异。
二、核苷(酸)类似物耐药机制及影响因素(一)耐药机制病毒耐药的发生反映病毒为逃逸药物压力而发生的一系列适应性突变，最终导致病毒对药物的敏感性下降。
在患者体内HBV的复制效率很高，每天可产生1012~1013个病毒颗粒，较丙型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)分别高10和100倍，HBV聚合酶是一种逆转录酶，缺乏校正能力，其错配率较高，每复制105个碱基对即可产生一个突变。
依此推算，患者体内的HBV每天可发生1010~1011位点突变。
HBV的基因组全长为3.2kb，如此高的突变率，HBV全基因组的每个位点均可能发生突变。
HBV复制的这一特点也决定在同一患者体内的病毒构成并不均一，而是由基因序列存在差异的多种病毒株组成，这些序列不同的病毒群构成了准种(quasispecies)。
目前抗病毒治疗的NAs作用靶点均为病毒聚合酶基因，已知与耐药相关的突变均位于HBV聚合酶基因的逆转录酶区(RT区)，可分为原发耐药突变和继发耐药突变。
(二)耐药的影响因素1.病毒因素：包括病毒的复制速度、复制的保真性、基线的HBV DNA载量、准种、预存耐药突变、耐药突变株的适应性和复制空间等。
好医生继续教育试题答案国家I类5套、省级II类2套
国家I类5套题答案病毒性肝炎的社区管理与规范化防治策略一、肝病概览1.重型肝炎，预期肝脏功能难以恢复时，应选择下列哪种治疗：A. 肝脏移植2.关于重型肝炎的治疗，下列哪项是错误的：B. 适当卧床休息3.急性淤疸型肝炎表现为黄疸上升至高峰，并应持续多长时间：A. 3周以上4.下列哪项是重度慢性肝炎的表现：C. PTA(%) ＜60—＞405.下列哪项是慢性肝炎的根本治疗：C. 抗病毒治疗6.慢性肝炎的病原体感染时间需超过下列哪项时间：A. 6个月二、乙型肝炎病毒耐药专家建议1.关于乙型肝炎病毒耐药的临床处理，下列哪项说法是错误的：C. 核苷（酸）类似物对肝硬化患者具有一定危害2.关于乙型肝炎病毒耐药的预防的说法，下列哪项是错误的：C. 无需了解血清HBV DNA水平及耐药3.对拉米夫定耐药患者,下列哪项处理是错误的：B. 换用阿德福韦4.下列关于拉米夫定耐药患者处理的方法，哪项是正确的：A. 应及时进行挽救性治疗5.对拉米夫定耐药时，加用下列哪项药物可提高疗效：B. 阿德福韦酯6.下列哪项不是乙型肝炎病毒耐药预测的因素：C. 核苷（酸）类似物的剂量三、慢性丙型肝炎的社区管理及防治1.丙型肝炎患者停药后半年内至少在下列哪项时间内应进行检测ALT、AST：C. 每2个月2.慢性丙型肝炎的治疗对象中，对于ALT正常或轻度升高且>40岁的患者应选择下列哪项处理措施：B. 应立即治疗3.下列哪项是快速病毒学应答（RVR)的定义：A. 治疗4周RNA阴转4.关于丙型肝炎的说法，下列哪项是错误的C. 一旦感染丙肝病毒，仅10%感染者自发清除病毒：5.对于丙型肝炎的预防，下列哪项措施最重要：B. 切断传播途径6.下列哪项是治疗应答中反跳的定义：A. 治疗期间HCV RNA 由阴转阳四、乙肝母婴传播的阻断1.必须进行抗病毒药物治疗的育龄女性，如果近期不计划妊娠，建议选择的抗病毒药物：B. 干扰素2.宫内感染乙肝病毒时，主要发生在下列哪项时间内：C. 妊娠中、晚期3.新生儿注射乙肝免疫球蛋白最好应在下列哪项时间内：A. 出生6小时4.根据药物在妊娠期间抗病毒的安全分类，拉米夫定属于下列哪项药物：B. B类药物5.下列哪项是乙肝母婴垂直传播的主要途径：B. 产时感染6.下列哪项药物是目前认为在孕晚期使用基本是安全的：B. 拉米夫定社区常见传染病护理与突发公共卫生事件的处理一、社区常见传染病及管理（一）1.甲型肝炎的平均潜伏期为：C.4周2.HA V的主要传播途径是： A.粪-口传播3.肝功能异常超过多长时间的HBsAg阳性患者确诊患有慢性乙型肝炎： B.半年4.肺结核的主要传播途径是： B.空气传播5.菌痢的潜伏期一般为： A.1-2天二、社区常见传染病及管理（二）1.二期梅毒属于：A.早期梅毒2.以下哪项不是淋病的传播途径： D.空气传播3.HIV是：B.单链RNA病毒4.艾滋病根据临床表现可分为四个期，其中Ⅲ期为： C.艾滋病前期5.尖锐湿疣是由（）病毒感染所引起的： A.人类乳头瘤病毒三、社区常见传染病的消毒与隔离1.一般情况下，戴棉纱口罩不应超过（）小时：B.4小时2.可杀灭一切致病微生物的消毒剂称为：D.高水平消毒剂3.医护人员洗手时，取适量皂液认真揉搓双手至少（）分钟：C.15分钟4.可以清除和杀灭细菌芽孢以外的微生物的消毒剂称为：C.中水平消毒剂5.以下关于护目镜的使用说法错误的是：B.重复使用护目镜3次以后应消毒清洗一次医院处方点评的管理与实施一、门急诊及医嘱处方点评方法1.无特殊情况下，开具门诊处方不能超过下列哪项的用量： B. 7日用量2.清洁手术患者总的预防用药时间不应超过下列哪项时间： C. 24小时3.氨基糖苷类药物+速尿同时应用，会导致出现下列哪项后果: A. 导致耳、肾毒性增强4.28天以下的新生儿在使用头孢曲松的同时，不能使用下列哪种药物： C. 钙剂5.α受体阻滞剂可出现下列哪项不良反应： B. 体位性低血压二、处方点评与药物临床应用评价1.关于专项处方点评，以下叙述不正确的是： C.各级医院都必须实行专项处方点评2.属于超常处方的是： D.无正当理由开高价药的处方3.专项处方点评的重点监控项目不包括： B.口服营养制剂4.属于用药不适宜处方的是： A.用法用量不适当的处方5.实施处方点评的最终目的是： D.提高医疗质量，保障医疗安全三、医院处方点评管理规范1.以下关于处方点评错误的是： C.各级医院应保持处方点评制度一成不变2.医院处方点评工作的实施部门是： A.医院医疗管理部门和药学部门3.二级及以上医院处方点评工作小组成员应当具有（）药学专业技术职务任职资格： B.中级以上4.以下哪项是不规范处方： B.急诊处方超过3日用量5.一个考核周期内( )次以上开具不合理处方的医师，应当认定为医师定期考核不合格，离岗参加培训:C.5次肝内胆汁淤积性肝病的诊断与治疗一、胆汁淤积性疾病的发病机制1.最常见累及大胆管上皮细胞的胆汁淤积疾病是： A. 原发性硬化性胆管炎2.在遗传性胆汁淤积性疾病中，发生的重要机制是： D. 转运体基因突变3.目前观点Dubin-Johnson综合症倾向于由那个基因突变所致： A. MRP24.以下哪个基因突变是囊性纤维化的原因： B. CFTR5.胆汁酸是由以下哪项成分转变而来： D. 胆固醇6.以下哪项不是胆汁的成分： D. 糖二、肝内胆汁淤积性疾病概述1.胆汁的主要成分是下列哪项： B. 胆汁酸2.以下哪项PBC-肝内胆汁淤积的生化表现不正确： B. ALT/AST显著降低3.以下哪项与PBC共存的自身免疫性疾病发病率最低： D. 扁平苔癣4.以下哪项不是PBC的临床表现： D. 关节疼痛5.以下哪项PBC的免疫学异常发生率最高： A. AMA/AMA-M26.除哪项外均为可能引起药物型肝内胆汁淤积的病因： C. 头孢拉定三、几种常见的肝内胆汁淤积性疾病1.急性药物性肝损伤病程一般在几个月以内： D. 32.下列哪项不是PSC诊断的主要依据： B. 碱性磷酸酶降低3.胆汁淤积型肝炎占肝炎的比例是多少： A. 2-8%4.重叠综合症所致胆汁淤积的发生率是： D. 8%5.除哪项外均为诊断病毒性肝炎的主要依据： C. 患者凝血酶原活动度＜60%6.妊娠期肝内胆汁淤积好发于妊娠末： A. 3个月四、肝内胆汁淤积性疾病的治疗（一）1.根据本章内容以下哪项是胆汁淤积性肝病的首选用药： D. 熊去氧胆酸2.以下对胆汁酸池描述错误的是： A. UDCA是鹅去氧胆酸(CDCA)的7-C位羟基同向异构体3.根据本课件熊去氧胆酸治疗胆源性胰腺炎的常用剂量正确的是： A. 10mg/kg/d4.熊去氧胆酸不宜与以下哪项同时合用： B. 消胆胺5.根据本课内容熊去氧胆酸治疗胆固醇性结石的疗程正确的是： C. 6～24个月6.以下哪项不是使用熊去氧胆酸的禁忌症： D. 慢性胆囊炎五、肝内胆汁淤积性疾病的治疗（二）1.腺苷蛋氨酸是那年被发现的： A. 19572.腺苷蛋氨酸对以下哪项具有预防作用： D. 预防心脏疾病3.腺苷蛋氨酸对以下哪项具有治疗作用： A. 关节炎4.腺苷蛋氨酸是通过以下哪项在人体代谢中起着重要作用： D. 转甲基和转硫基作用5.目前认为对胆汁淤积引起的皮肤瘙痒有一定效果的药物是： A. 消胆胺6.通过本课学习，下列哪项对腺苷蛋氨酸的安全性描述是错误的： B. 对孕期胎儿有明显不良反应从新指南看基础胰岛素的临床应用一、成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识1.根据《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》建议，以下哪位T2DM患者不考虑口服药而应给予胰岛素治疗： B.有急性并发症或严重慢性并发症2.根据《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》建议，以下哪位T2DM患者可给予胰岛素单药治疗，亦可口服药和胰岛素联用： C.病程中出现无确切诱因的体重下降3.关于基础胰岛素治疗方案，描述正确的是： A.需他人协助完成注射4.关于预混胰岛素治疗方案，描述正确的是： D.患者进餐时间规律5.哪种胰岛素治疗方案的达标率更高： C.预混二、糖尿病的胰岛素治疗1.关于胰岛素的分配比例，以下说法错误的是： A.全天胰岛素总量1.5-2.0u/kg/d左右2.2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗的指征，不包括： C.空腹血浆C3.当每日两次预混胰岛素总剂量（）仍不能很好控制血糖时，可采用每天多次胰岛素治疗： B.＞36u4.理想的胰岛素治疗方案应： D.以上都包括5.胰岛素对糖尿病的基本的治疗益处包括： D.以上都是6.关于口服降糖药物失效，以下说法错误的是：A.每年大约有40％的2型糖尿病患者出现继发失效三、胰岛素及其类似物临床应用指南1.下面哪些不是胰岛素的作用D、胰岛素减轻体重2.下面哪种胰岛素不是基础胰岛素 C、赖脯胰岛素3.下列哪些不属于胰岛素类似物：C、精蛋白锌胰岛素4.胰岛素的注射部位包括 B、腹部脐周5cm以内的部位；大腿前外侧5.下列哪些不是胰岛素的给药途径C、肌肉注射6.关于胰岛素在急症中的应用哪些不正确B、急性期应加大胰岛素皮下注射剂量省级II类2套题答案5岁以下儿童生长标准一、WHO儿童生长标准(2006)Z评分计算介绍1.WHO儿童生长标准Z评分计算公式为： C. Z评分＝（实际测量值－参考标准中位数）/参考标准的标准差2.WHO Anthro 系统包括哪三部分： A. 体格发育计算、个体评价、营养调查3.体格发育计算评价单个儿童，需要知道： D. 以上都需要4.能够计算儿童生长各项指标的统计软件包括：C. AS, SPSS 和STATA5.SAS Macro中的data_in=mx08,表示： B. 要计算Z评分数据集名6.国内儿童成长曲线软件（共享版）的特点是： B. 目前只能对儿童个体评价，更适合家长二、2006WHO儿童生长标准的应用1.关于WHO儿童生长标准在阿根廷、意大利、马尔代夫、巴基斯坦四个国家的测试评价医院儿童营养不良与身长别体重百分位数说法正确的： B. 相关但不可互换2.英国采用WHO儿童生长标准的两项前瞻性队列研究说明：B. 采用WHO生长曲线，4个月以上英国婴儿增重标准降低，可以避免将来的儿童期肥胖3.孟加拉农村母乳喂养婴儿纵向生长研究表明： C. WHO参考标准是评价母乳喂养儿童生长状况的基准4.关于秘鲁学龄前儿童营养不良危险因素分析以下哪项不正确： A. 细菌感染是5岁以下儿童低体重和消瘦的主要危险因素5.WHO标准对印度、秘鲁、越南儿童营养状况评价错误的是： B. 3个国家儿童生长迟缓率均较低6.与美国2000 CDC生长曲线相比较WHO儿童生长标准： A. WHO标准的营养不良率较低（前6个月除外）三、2006WHO儿童生长标准制定1.以下哪项是1978年NCHS/WHO儿童生长标准存在的缺陷： C. 婴儿主要由配方奶喂养2.儿童理想生长要求必须包含哪三方面要素： A. 营养、环境、卫生保健3.以下哪项符合制定新的儿童生长标准参加人员的选择原则： B. 母亲愿意遵从母乳和辅食喂养建议4.制定新的儿童生长标准参加儿童的指标（身高、体重、头围）测量次数以下哪项正确： A. 24个月儿童测量21次5.以下哪项符合新的儿童生长标准对儿童动作发育的说明： A. 4-18个月之间6个动作发育的里程碑6.关于不同国家地区儿童生长发育潜力以下哪种说法正确： B. 给予同样良好的生长环境，不同国家和地区的儿童生长发育潜力相同四、中国九市7岁以下儿童体格发育调查及中国7岁以下儿童生长参照标准1.以下哪项是反映儿童营养及健康状况最重要的指标： A. 生长2.关于生长标准的特点以下哪项正确： C. 测量精确和测量技术标准化3.关于我国生长发育的研究以下哪项正确： C. 1937年对北京市东城区0~12岁近万名儿童进行了为时3年的横断面调查，得到了中国第一份较完整的资料4.中国7岁以下儿童生长发育参照标准包含指标： A. 年龄、身高、体重、头围、分身高体重、分年龄体质指数5.中国7岁以下儿童生长发育参照标准的表达形式为： B. 数字表格及生长曲线图6.中国儿童生长发育参照标准与WHO标准的比较说明： B. 中国儿童的整体生长水平有赶上发达国家的潜力五、2006年WHO标准与NCHS参考标准1.关于NCHS参考标准局限性正确的是： A. 从超重肥胖率来看,将NCHS生长曲线应用于全球儿童肥胖分类时会导致将很多超重儿童归为消瘦或正常体重2.关于2006 WHO新标准的产生正确的说法是： C. 研究的目的是创建一个显示儿童理想生长的参考指数3.制定NCHS参考标准参考人群选择存在的问题是： B. 配方奶喂养的婴儿4.以下哪项是NCHS参考标准对体重超标儿童筛选的问题： C. 配方奶喂养的儿童体重比母乳喂养的孩子要增长得快些5.关于新标准推广使用时需要考虑的问题以下哪项正确： A. 从个体角度，卫生保健人员对新生儿童可以采用WHO儿童生长标准，现有儿童过去的生长状况是否要重新评价6.WHO首次在婴幼儿生长发育指标中引入以下哪项，对监测儿童的肥胖非常有效: B. 体质指数缺铁性贫血的中西医结合综合防治一、缺铁性贫血1.下列哪项不是贫血最常见、最早出现的症状： D.异食癖2.贫血最突出的体征是： A.皮肤、粘膜皮肤粘膜苍白3.下列哪项不属于缺铁性贫血的特殊临床表现： D.皮肤粘膜苍白4.引起缺铁性贫血的主要原因是： A.慢性失血5.下列关于珠蛋白生成障碍性贫血的说法不正确的是： D.红细胞渗透脆性增高6.下列关于铁粒幼细胞性贫血的说法不正确的是： D.血清铁降低，总铁结合力降低二、铁缺乏症与缺铁性贫血的治疗1.下列关于铁剂选择原则和应用注意事项说法不正确的是： A.应选择三价铁剂2.目前治疗缺铁性贫血最常用的药物是： B.硫酸亚铁3.口服硫酸亚铁后，红细胞可恢复到正常水平需要的时间为： C.1～2个月后4.下列哪项不是硫酸亚铁缓释控释剂的优点： D.铁的生物利用度高5.下列关于葡萄糖酸亚铁的特性说法不正确的是： A.含铁量较高6.下列哪项不属于琥珀酸亚铁的优点： D.配合性稳定三、铁缺乏症与缺铁性贫血铁代谢1.下列哪项器官含铁量最为丰富： A.肝脾2.铁吸收的主要部位是： A.主要在十二指肠及小肠上1/4段被吸收3.下列哪种情况下血清铁可升高： D.溶血性贫血4.下列哪种情况下血清铁可降低： B.缺铁性贫血5.总铁结合力增高见于： C.红细胞增多症6.下列哪项指标有助于缺铁性贫血的早期诊断： A.红细胞游离卟啉测定。
慢性乙型肝炎临床治愈专家共识解读PPT课件
未来研究方向与展望
深入研究发病机制
进一步揭示慢性乙型肝炎的发病机制和病毒 与宿主相互作用。
个体化精准治疗
根据患者基因型、病毒变异等因素，制定个 体化精准治疗方案。
新型治疗药物研发
探索新的治疗靶点，研发更高效、安全的治 疗药物。
肝移植与人工肝研究
对于终末期肝病患者，研究肝移植和人工肝 等替代治疗手段。
关键指标选取及权重分配
关键指标
选取能够反映慢性乙型肝炎病情变化 和治疗效果的关键指标，如肝功能、 乙肝病毒DNA、肝脏超声等。
权重分配
根据各项指标在评价中的重要性，合 理分配权重，确保评价结果的公正性 和客观性。例如，肝功能指标在评价 中占据较大权重，而临床症状与体征 等指标则占据较小权重。
04 实现临床治愈关键因素分析
生活方式干预
指导患者保持良好的生活习惯，如 合理饮食、充足睡眠、适当运动等 ，以提高身体免疫力，减少复发风 险。
心理支持
关注患者的心理健康状况，提供必 要的心理支持和辅导，帮助患者树 立战胜疾病的信心。
05 专家共识解读与指导意义
专家共识核心内容概述
慢性乙型肝炎临床治愈定义
实现乙肝病毒持续抑制、肝功能持续正常、肝脏组织学改善或恢 复正常。
临床治愈意义
实现CHB的临床治愈对于改善患者生活质量、减轻社会经济负担、降低传染风险 等方面具有重要意义。
专家共识背景与目的
Байду номын сангаас背景
随着医学科技的进步和临床经验的积累，CHB的治疗策略和方法不断更新。为了规范临床医生的诊疗行为，提高 CHB的治愈率，专家共识应运而生。
目的
本专家共识旨在为临床医生提供CHB临床治愈的标准化诊疗建议，帮助医生更好地掌握治疗策略和方法，提高患 者的治疗效果和生活质量。同时，通过推广和应用本共识，促进CHB临床治愈领域的学术交流和合作。
乙型肝炎病毒耐药专家共识
·指南·乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。
核苷（酸）类似物已成为继干扰素α（IFN α）之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。
大多数接受核苷（酸）类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答，必须接受长期治疗，这必将增加抗病毒耐药的发生风险，随着核苷（酸）类似物种类的增加，HBV耐药变异的复杂性也将大大增加。
因此，迫切需要对HBV耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化，以便于学术交流，提高临床诊治水平。
为此，《中华实验和临床感染病杂志》（电子版）编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下，对目前临床试验研究结果综合分析的基础上，就上述问题进行了讨论，达成以下共识。
一、乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础HBV属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2 kb，是部分双链环状DNA结构。
HBV 基因组含有4个部分重叠的开放读框（ORF），即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。
前-S/S区编码大蛋白（前-S1 + 前-S2 + S）、中蛋白（前-S2 + S）、主蛋白（S），前-C/C区编码HBeAg和HBcAg，P区编码聚合酶/逆转录酶，X区编码HBxAg。
不同患者血清中的HBV基因序列存在差异，根据HBsAg蛋白质一级结构和抗原性的不同，HBV可分成不同的血清型，如ayw、ayr、adr和adw等；根据HBV全基因序列差异≥ 8%或S区基因序列差异≥4%，HBV可分成A～H基因型，各基因型又可分成若干个基因亚型。
同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差别，但在遗传学上高度相关；因此，每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群，优势和劣势群是相对的，并始终处在不断的变化之中，因此，HBV的病毒群符合准种（quasispecies）的特点。
乙型肝炎病毒耐药专家共识 2009年更新
・指南・乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新乙型肝炎病毒耐药专家委员会 自《乙型肝炎病毒耐药专家共识》[1]于2008年2月发布以来,国内外关于乙型肝炎病毒(HBV)核苷(酸)类似物耐药研究不断进展;亚太肝病学会(AP AS L)与欧洲肝病学会(E AS L)发布了其新版的慢性乙型肝炎(CHB)指南[2,3];另外,一年来,专家委员会收到大量关于《乙型肝炎病毒耐药专家共识》的反馈建议[4]。
因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部再次组织专家委员会成员,对最新HBV核苷(酸)类似物耐药资料以及反馈建议进行分析整理,形成《乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新》。
目前经国家食品药品监督管理局(SF DA)批准用于抗HBV治疗的核苷(酸)类似物有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ET V)和替比夫定(LdT)。
另外,替诺福韦酯(T DF)已在欧美被批准;克里夫定(L2F MAU)已在韩国被批准;特鲁瓦达(Truvada,替诺福韦酯与恩曲他滨复合剂)已被批准用于抗H I V 治疗。
核苷(酸)类似物已成为继干扰素α(IF Nα)之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。
大多数接受核苷(酸)类似物治疗的患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着核苷(酸)类似物种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。
因此,迫切需要对HBV 耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化,以便于学术交流,提高临床诊治水平。
一、核苷(酸)类似物耐药的病毒学基础HBV[5]属于嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,是部分双链环状DNA结构。
HBV基因组含有4个部分重叠的开放读框(ORF),即前2S/ S区、前2C/C区、P区和X区。
前2S/S区编码大蛋白(前2S1+前2S2+S)、中蛋白(前2S2+S)、主蛋白(S),前2C/C区编码HBeAg和HBc Ag,P区编码聚合酶/逆转录酶,X区编码HBx Ag。
乙型肝炎病毒耐药及其管理专家意见解读(2013)(1)汇总.
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慢性乙型肝炎耐药及其管理大纲
1. 核苷 (酸) 类药物耐药现状 2. 核苷 (酸) 类药物耐药的相关定义 3. 核苷 (酸) 类药物耐药机制及影响因素 4. 耐药突变与S基因突变 5. 耐药模式 (通路) 6. 多药耐药 7. 耐药的临床表现 8. 耐药的评估 9. 耐药的管理 10.耐药的预防
preS1
preS2
(-)
(+)
S
P区核苷酸的变异可以影响S区 （表面抗原）基因发生突变
DR1 DR2
POL
PreCore
X
HBsAg结 构改变
HBsAg分 泌异常
潜在致癌 性
核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11
★（2）耐药引起的rtA181T/sW172*突 16 变株可能有潜在致癌性
10-20%
中国大陆
欧洲、美国和韩国等
核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11.
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14Leabharlann 15耐药突变与S基因突变产生的影响
HBV DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因 重叠带来三方面影响
HBV基因组中，P区（聚合酶）与 S区（表面抗原）重叠
时间
时间
为防止耐药突变株的发生，应最大限度地迅速抑制病毒复制，并在
后续治疗中保持对病毒的持续抑制
要充分重视乙型肝炎病毒耐药专家共识
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慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识
欧美国家应用LAV治疗HBeAg（+）CHB，停
药随访37个月（5～46个月），77%发生 HBeAg血清学转换者持续应答，且有20%出现 HBsAg血清学转换。 亚洲患者停药后持久率较低（50% ～60%）。 HBeAg（-）CHB患者LAV治疗1年病毒抑制的 持久性低于10%。
ETV治疗48周HBeAg消失和血清HBVDNA低
3．药物经济学：如果使用两种或两种以上的
药物，费用的增加是显而易见的。因此，必 须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系 统评价，以确立各种联合抗病毒治疗方案的 药物经济学价值。
二、慢性乙型肝炎联合治疗方案
（一）慢性乙型肝炎的初始联合治疗
由于临床证据相对不足，是否所有的CHB患
者都应采取初始联合治疗的策略，还存在不 同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程 度和临床特点，对部分患者采用初始联合治 疗的策略，已积累了丰富的临床证据。
4．慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高：
LAV治疗1～5年的累计基因耐药发生率分别为24%、
38%、49%、67%、70%。 ADV治疗1～4年的基因耐药率为0%、3%、11%、 29%，其耐药变异较LAV出现缓慢，但随着用药时 间的延长，发生率亦明显增加。 LdT治疗2年时的基因耐药率高达17%，与LAV无显 著差异。 ETV治疗5年的基因耐药发生率为1.2%，低于其他 NUC的耐药比率，但这一数据来自初始应答较好的 患者亚组，数据存在偏倚。 由于临床研究方案设计的原因，临床上无TDF耐药 相关数据。
（六）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性
1．疗效的改善程度有待于进一步提高：CHB
的抗病毒治疗非常复杂，即使采用联合治疗 的策略，也不能期望在短期内完全清除病毒， 达到治愈的目的。因此，CHB联合治疗的策 略存在一定的局限性。
《乙型病毒性肝炎全人群管理专家共识(2023)》解读PPT课件
乙型病毒性肝炎的诊断主要依据流行 病学史、临床表现和实验室检查。实 验室检查包括肝功能检测、乙型肝炎 病毒标志物检测等。
预防措施及重要性
预防措施
预防乙型病毒性肝炎的关键措施包括接种乙型肝炎疫苗、避免血液和体液传播 、安全性行为等。
重要性
预防乙型病毒性肝炎对于控制疾病的传播和流行具有重要意义。通过接种疫苗 和采取其他预防措施，可以有效降低乙型病毒性肝炎的发病率和死亡率。
国外政策
不同国家和地区的乙肝疫苗接种政策存在一定差异，但普遍重视高危人群的接种工作，如医务人员、同性恋者等 。同时，一些国家还通过立法手段强制要求特定人群接种疫苗。
成功案例分析及其启示意义
成功案例
某地区通过开展广泛的宣传教育活动、提高接种服务可及性、加强接种后监测等措施，成功提高了乙 肝疫苗接种率，降低了乙肝发病率。
随着政府对乙肝防控工作的重视和投入增加，以及公众对乙肝认知度的提高，预计未来我 国乙肝疫苗接种率将持续提高。
新型乙肝疫苗研发和应用将加速
随着科学技术的不断进步和创新，新型乙肝疫苗的研发和应用将加速，为乙肝防控工作提 供更多有效的手段和工具。
乙肝防控策略将更加多元化
未来乙肝防控策略将更加多元化，包括针对不同人群的定制化接种策略、基于大数据和人 工智能的精准防控策略等。
权重分配方法
采用层次分析法、德尔菲法等方法，根据各指标在防控工作中的重要性和影响程度，合 理分配权重。
实际应用案例分析
案例选择
选择具有代表性的地区或机构， 收集其乙型病毒性肝炎监测评估
数据。
数据分析
运用统计学方法对数据进行整理和 分析，计算各指标的得分和排名。
结果解读
结合实际情况，对评估结果进行深 入解读，提出改进意见和建议。
乙型肝炎病毒耐药及其管理共识共42页文档
乙型肝炎病毒耐药及其管理共识
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 ห้องสมุดไป่ตู้作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
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!L"!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$!指南!乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会!!经国家食品药品监督管理局"P83F#批准用于抗乙型肝炎病毒"A B7#治疗的核苷"酸#类似物有拉米夫定"G F E#%阿德福韦酯"F37#%恩替卡韦"*@7#和替比夫定"G N@#&核苷"酸#类似物已成为继干扰素$".8=$#之后的又一类用于抗A B7治疗的有效药物&大多数接受核苷"酸#类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答$必须接受长期治疗$这必将增加抗病毒耐药的发生风险$随着核苷"酸#类似物种类的增加$A B7耐药变异的复杂性也将大大增加&因此$迫切需要对A B7耐药变异的相关概念和命名方法%耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化$以便于学术交流$提高临床诊治水平&为此$’中华实验和临床感染病杂志("电子版#编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下$对目前临床试验研究结果综合分析的基础上$就上述问题进行了讨论$达成以下共识&一%乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础A B7属于嗜肝3=F病毒科"&0,;N(;Z’5’N;0#$基因组长约K>!Y9$是部分双链环状3=F结构&A B7基因组含有D个部分重叠的开放读框"c?8#$即前C P)P区%前C%)%区%W区和^区&前C P)P区编码大蛋白"前C P$U前C P!U P#%中蛋白"前C P!U P#%主蛋白"P#$前C%)%区编码A B0F R和A B1F R$W区编码聚合酶)逆转录酶$^区编码A B+F R&不同患者血清中的A B7基因序列存在差异$根据A B4F R蛋白质一级结构和抗原性的不同$A B7可分成不同的血清型$如;<‘%;<5%;N5和;N‘等*根据A B7全基因序列差异’#X或P区基因序列差异’D X$A B7可分成F"A基因型$各基因型又可分成若干个基因亚型&同一患者体内不同的A B7株基因序列之间也存在差别$但在遗传学上高度相关*因此$每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群$优势和劣势群是相对的$并始终处在不断的变化之中$因此$A B7的病毒群符合准种"d:;4’4,01’04#的特点&A B7侵入人体后$与靶细胞膜上的受体结合$脱去包膜$穿入细胞质中$脱去外壳$部分双链环状A B73=F进入靶细胞核中$在3=F聚合酶作用下$以负链3=F为模板$延长正链$修补裂隙区$形成共价闭合环状3=F"1113=F#& A B73=F的复制首先以1113=F为模板$在?=F聚合酶的作用下$转录成K> MY9%!>D Y9%!>$Y9和">T Y9等大小不同的A B7H?=F$部分K>MY9的A B7 H?=F属于前基因组?=F$含有A B7的全部遗传信息$在A B7逆转录酶的作用下$合成负链3=F$以此为模板$在3=F聚合酶的作用下合成正链3=F$形成子代病毒的部分双链A B73=F&其他的A B7H?=F在细胞浆中翻译成病中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L$!$毒的各种蛋白成份#并与子代A B73=F装配成完整病毒颗粒#释放至细胞外%部分子代A B73=F#进入靶细胞核中#形成1113=F#并继续复制#周而复始%慢性A B7感染者肝细胞核中的1113=F半寿期长#很难从体内完全清除%A B7的复制速度很快#据推算#A B7每!D&可复制$"$!"$"$K拷贝%A B7虽然属于3=F病毒#但其复制过程并非3=F C3=F的直接复制过程#而是经过前基因组?=F的中间过程#即3=F C?=F C3=F的复制过程%前基因组?=F 逆转录为负链3=F的过程中#A B7逆转录酶由于缺乏严格的校正机制#易致逆转录过程中核苷酸的错配%A B7复制的错配比率介于其他3=F病毒和?=F 病毒之间#大约为$&$"M%因此#A B7复制的这种过程和特点#决定了A B7的存在方式#具有不同的血清型’基因型和准种等异质性!&02056R0(0’2<"的特点%A B7病毒群的演变也符合达尔文进化论的规律%有些位点的变异#可能是致死性的#这部分变异的A B7不能存活%有些位点的变异对其复制能力没有显著影响#但很多位点变异导致子代病毒复制能力降低或增强%不同基因序列的病毒株在病毒群中所占的相对比例#一方面取决于病毒株自身的复制能力#另一方面也受到机体免疫压力选择的影响%核苷!酸"类似物的应用可改变病毒生存的外部环境#在治疗过程中病毒群也会发生相应的改变%二’核苷!酸"类似物耐药变异相关概念及命名方法$i耐药变异相关概念(在临床实践中#常用的A B7耐药变异相关术语或概念有(!$"原发性治疗失败!,5’H;5<250;2H0(2/;’-:50"(指核苷!酸"类似物治疗K "S个月后#病毒载量的下降幅度较治疗前小于$-6R$"%原发性治疗失败可能与宿主’病毒或药物等因素相关#如药物不能在体内转换成有效成份’患者的依从性差’药物的抗病毒效力弱或治疗剂量太小等均可造成原发性治疗失败% !!"继发性治疗失败!4016(N;5<250;2H0(2/;’-:50"(指核苷!酸"类似物治疗初期#患者获得了病毒学应答#但随着治疗时间的延长#由于病毒耐药变异#出现了病毒学突破甚至反弹#从而导致治疗的失败%!K"完全病毒学应答!16H,-020Z’56-6R’1504,6(40"(指治疗!D周#患者血清中A B73=F载量低于S".I&H-或K""拷贝&H-%!D"部分病毒学应答!,;52’;-Z’56-6R’1504,6(40"(指治疗!D周后#患者血清A B73=F载量介于S""!""".I&H-或K"""$"D拷贝&H-%!M"不充分病毒学应答!’(;N0d:;20&4:96,2’H;-Z’56-6R’1504,6(40"(指治疗!D周#血清中A B73=F载量下降幅度大于!-6R$"以上#但仍’!""".I&H-或’$"D拷贝&H-%!S"原发性耐药变异!,5’H;5<N5:R504’42;(10H:2;2’6("(指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生了变异#导致变异病毒株对治疗药物的敏感性下降%虽然原发性耐药变异株对药物的抵抗性增加#但也常导致变异病毒本身的复制能力下降%如52E!"D7&.的变异病毒株对G FE的敏感性显著下降%!L!!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$ "T#补偿性耐药变异"16H,0(4;265<504’42;(10H:2;2’6(#%指由于原发性耐药变异病毒株复制能力下降$在原发性耐药变异的基础上$病毒株也可在其他位点发生变异$这些变异导致其复制能力恢复&如在G FE的耐药变异中$ 52E!"D7’.为原发性耐药变异$常常伴随的52G$#"E变异为补偿性耐药变异& "##病毒学突破"Z’56-6R’1950;Y2&56:R&#和病毒反弹"Z’5;-5096:(N#%指在治疗过程中$虽然患者对药物治疗有良好的依从性$相隔$个月的连续两次检查$血清A B73=F载量比获得应答后的最低值的上升值均大于$-6R$病毒学突$"破常常提示耐药的产生&当血清病毒载量达到!"""".I’H-"注%$.I’H-*M>!S拷贝’H-$%69;4 F H,-’165#以上或高于治疗前水平可称为病毒反弹&"L#生物化学突破"9’61&0H’1;-950;Y2&56:R&#%指治疗达到血清F G@复常后$在继续治疗的过程中$F G@水平升高并超过正常值上限&当F G@水平上升大于M倍正常值上限则称为肝炎突发"&0,;2’2’4/-;50#$大于$"倍正常值上限则称为恶化"N0205’65;2’6(’0+;1059;2’6(#&"$"#基因型耐药"R0(62<,’1504’42;(10#%指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异$这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关&通常通过对治疗中发生病毒学突破的患者治疗前后A B7株的核苷酸及其编码的氨基酸比较分析而确定是否存在基因型耐药$在缺乏治疗前资料的患者$通过与已发表的相同基因型参考株比较而确定&"$$#表型耐药",&0(62<,’1504’42;(10#%指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株$通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感与野生株相比增加$""倍以上称为高度耐药(性&当抑制病毒复制所需的*%M"$""L L倍为中度耐药(!"L倍为轻度耐药&"$!#交叉耐药"15644504’42;(10#%指在抗A B7的治疗中$当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后$这一耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性&如G F E治疗发生在52E!"D.的耐药变异株$对G N@也具有耐药性& "$K#多药物耐药"H:-2’N5:R504’42;(10#%指当不同作用靶位的药物进行序贯或同时治疗$A B7可在不同药物的靶位发生耐药变异$产生对多种药物耐药的变异病毒株&如G FE治疗后$病毒变异发生在52E!"D7’.和52F$#$@’7$则该病毒株对G F E和F37均耐药&基因变异及其导致的药物靶位氨基酸的替代是导致病毒耐药的基础&在临床中首先出现基因变异$然后出现病毒学突破和病毒反弹$再出现生物化学突破"图$#&对临床病毒耐药检测结果的解释$需要结合病毒载量的系列检测结果(检测试剂和法及临床表现来综合分析&!i耐药的命名法和书写格式%A B7聚合酶可分为D个不同的功能区%末端蛋白"205H’(;-,5620’(#(间隔区"4,;105#(逆转录酶区"50Z054025;(415’,2;40$ 52#及?=F降解酶区"?=;40A#&已知的耐药变异均位于逆转录酶区内&目前中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L K!$国际通用的A B7耐药变异从52第$位氨基酸残基作为起始#书写格式为%52C野生型氨基酸代码C相对于逆转录酶区起点的氨基酸变异位点C变异后的氨基酸代码&#如52E!"D7表示逆转录酶区的第!"D位由蛋氨酸!E"变异为缬氨酸!7"’当在同一位点出现!种以上的核苷酸改变即混合A B7病毒群时#应同时将两者的氨基酸改变列出’例如#一个野生型和G FE耐药突变型的混合病毒群应报告为52E!"D E(7’图$!核苷!酸"类似物治疗过程中病毒耐药变异)病毒学突破和生物化学突破发生示意图!!三)核苷!酸"类似物常见耐药变异位点$>与拉米夫定耐药相关的变异*在G FE治疗过程中可选择性地出现逆转录酶基因变异#包括%区的52E!"D.(7(P伴或不伴B区的52G$#"E)527$T K G’体外实验证实G FE耐药变异可使病毒对其敏感性降低至少$""倍#甚至大于$"""倍’52E!"D.变异可单独发生#而52E!"D7和52E!"D P变异的发生常伴有F区或B区的其他变异’52G$#"E U52E!"D7)52G$#"E U52E!"D.)527$T K G U52G$#"E U52E!"D7)52E!"D.是G FE耐药变异的主要组合方式’52E!"D7或52E!"D.变异可直接导致对G FE的强耐药性#527$T K G和52G$#"E则为两个补偿性变异’由于\E33基序!H62’/"直接参与A B7聚合酶的催化反应#52E!"D7(.变异不仅造成对G FE耐药#同时也会降低A B7聚合酶活性#因此52E!"D7(.变异病毒株复制能力较野生型差’在52E!"D7(.变异基础上增加527$T K G和(或52G$#"E变异可提高52E!"D7(.变异病毒株的复制能力’!>与阿德福韦酯耐药相关的变异*F37耐药与逆转录酶B区52F$#$@(7) 3区52=!K S@变异有关’有研究显示#位于%)3间区的527!$D F或52a!$M P及两点的联合变异也可能与F37耐药相关’A B7的聚合酶基因区变异可使该药的*%增加K"#倍#并且可导致F37与@87出现交叉耐药’引起F37耐药M"!L D!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$的52=!K S@变异株并不影响病毒对G FE的敏感性$但52F$#$@%7&527!$D F& 52a!$M P变异株可同时导致与G FE的交叉耐药’K>与恩替卡韦耐药相关的变异(目前研究结果显示$产生*@7耐药的先决条件是G FE耐药变异"52E!"D.%7%P b52G$#"E#的存在’G FE耐药变异株52.$S L@&52@$#D F%O%.%P&52P!"!O%.或52E!M"7等变异的出现可造成对*@7的耐药性’体外试验显示(在未出现G FE耐药时$52E!M"7可使该药的*%增M"长L倍$而52@$#D OU52P!"!.并无耐药性’D>与替比夫定耐药相关的变异(体外试验表明$发生52E!"D.变异或者52G$#"EU52E!"D7双变异的对G FE耐药的A B7株对G N@抗病毒应答率可降低$"""倍以上’体外试验还显示G N@对52E!"D7变异的A B7株仍有效"效果降低$>!倍#’A B7聚合酶分区&常见耐药变异位点及变异病毒株对药物敏感性的影响见图!和表$’图!!A B7聚合酶的分区及常见耐药变异位点!!!!!!!!!!%补偿性耐药变异!!!!!!!!!!+产生*@7耐药变异的第一步表$!耐药性变异对药物敏感性的影响核苷"酸#类似物!!!耐药变异位点药物敏感性下降的倍数G F E52E!"D7%.$$"""F3752F$#$7或52=!K S@K"$M*@752.$S L@或52P!"!O%.$52@$#D F%O%.%P或52E!M"7!"$"52E!"D7%.U$个*@7C?位点$""!M"52E!"D7%.U!个*@7C?位点$!""G N@52E!"D.或52G$#"EU52E!"D7$$"""中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L M!$ !!四%乙型肝炎病毒耐药变异的检测与分析$i常用基因型耐药检测技术&!$"W%?产物直接测序!N’5012W%?40d:0(1’(R"&该技术一次可准确测序A B7逆转录酶F"*区的全长M D L9,’可通过一次实验#检测全部已知和可能的耐药变异位点’但该方法的灵敏性较差#只有当变异株超过A B7准种池!d:;4’4,01’04,66-"的!"X时才能被发现’!!"聚合酶链反应C限制性片段长度多态性!,6-<H05;401&;’(50;12’6(C50C 425’12’6(/5;R H0(2-0(R2&,6-<H65,&’4H#W%?C?8G W"&该方法具有较强的灵敏性#可检测数量占A B7准种池M X的耐药变异株#曾被国内外众多实验室应用于G FE耐药变异检测工作中#近来国内也建立了基于该技术的F37耐药变异检测方法’然而W%?C?8G W只能检测单位点变异#仅用于少数耐药变异位点监测时尚不失为一种简便%快速且廉价的方法’但随着多种核苷!酸"类似物的相继问世和A B7耐药变异位点的不断出现#该方法将难以胜任’!K"反向杂交法!50Z0540&<95’N’_;2’6(;44;<"&基于该技术的.==c C G’W F方法在国外已获准应用于临床检测’该法敏感性强#可检测变异株占A B7准种池M X"$"X的低滴度样品#尚具有提供信息量大%自动化程度高等优点’但仪器%试剂价格昂贵#国内尚难应用于临床检测’!D"实时W%?!50;-C2’H0W%?"&该方法可检测变异比例大于$"X的耐药变异#但仅能检测单位点变异’国内已有经P83F批准的实时W%?试剂盒用于52E!"D7(.变异的临床检测’!M"基因芯片!R0(01&’,"&亦称3=F芯片!3=F1&’,"%3=F微阵列!3=F H’156;55;<"#具有快速%高效%敏感%平行化和自动化等优点#但因成本昂贵#目前尚难用于常规临床检测工作’!S"基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱!H;25’+;44’420N-;405N0465,2’6((’6(’_;2’6(2’H0C6/C/-’R&2H;444,01256H025<#EF G3.C@c8E P"&该技术是近年来发展起来的一种软电离新型有机质谱#已成为检测和鉴定多肽%蛋白质%多糖%核酸%糖蛋白%高聚物以及多种合成聚合物的强有力工具#该技术具有灵敏度高%准确度高及分辨率高等特点#能够发现数量不足A B7准种池$X的变异株#但因设备昂贵#目前国内难以用于临床检测’!!!>体外表型分析&体外表型分析!’(Z’256,&0(62<,’1;(;-<4’4"是确认基因型耐药的)金标准*#常用半数有效浓度!M"X0//012’Z016(10(25;2’6(#*%"或半数M"抑制浓度!M"X’(&’9’265<16(10(25;2’6(#.%"来评价耐药程度的高低’其实验M"法主要有两类&!$"聚合酶活性分析&以杆状病毒为载体在昆虫细胞内表达A B7聚合酶#而后进行聚合酶活性的体外研究+!!"体外药敏实验&利用病毒载体系统将含有待检测耐药变异位点的A B7全基因组导入肝细胞来源的细胞系#再将不同浓度的核苷!酸"类似物加入细胞培养液中#经过一定培养时间后检测细!L S!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$胞培养液中的A B73=F载量$从而推断该变异对核苷"酸#类似物的敏感性% K i虚拟表型分析&进行虚拟表型分析"Z’52:;-,&0(62<,’1;(;-<4’4#的前提是建立包含相互关联的临床资料’基因型和表型信息的A B7耐药变异数据库$并开发专用分析程序%当患者出现病毒学突破并检测到新型A B7变异位点时$应用分析程序搜索数据库$根据既往研究资料推测该变异位点是否为新型耐药变异%作为研究表型耐药的一个辅助手段$虚拟表型分析虽不能取代体外表型试验$但将有助于已知耐药变异的监测和新变异的发现%目前$可利用的数据库包括澳大利亚*Z’Z;5E0N’1;-G2N开发的P0d A0,B’欧洲的7’?R’-"*:56,0;(4:5C Z0’--;(10(02‘65Y/65Z’R’-;(10;R;’(42Z’5;-504’42;(10#和日本的A73B"A0,;C 2’2’4Z’5:4N;2;9;40#%五’乙型肝炎病毒耐药变异的临床处理$i乙型肝炎病毒耐药变异的预测因素&多种因素可预测A B7对核苷"酸#类似物发生耐药几率%如治疗开始时A B73=F载量高’有肝纤维化(肝硬化基础’曾接受过核苷"酸#类似物抗病毒治疗’耐药病毒株的适应能力强均提示高耐药风险%越来越多的研究提示早期病毒学应答情况也是预测耐药发生率的重要指标%此外$男性患者’体重指数高及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危因素%!i乙型肝炎病毒耐药变异的预防策略&"$#合理选择核苷"酸#类似物抗病毒治疗的适应证&对免疫耐受期或非活动期A B7感染者$尤其是年龄较轻者$如不需要接受免疫抑制剂或化疗药物治疗$则不建议应用核苷"酸#类似物)"!#合理选择抗病毒治疗方案&治疗方案参考中国*慢性乙型肝炎防治指南+"中华医学会肝病学分会与感染病学分会联合制订#%对有抗病毒治疗适应证的患者$若选用核苷"酸#类似物$尽量选用抗病毒作用强’耐药变异发生率低的药物)同时$一定要了解既往抗病毒治疗情况&核苷"酸#类似物应用情况’治疗应答情况及耐药变异情况$以便选择无交叉耐药的药物治疗%此外$应尽量避免单药序贯治疗$以免多药物耐药的发生)"K#提高患者的依从性&在用核苷"酸#类似物进行抗病毒治疗期间$要反复强调遵医嘱按时’足量服药%有资料显示相当一部分抗病毒治疗早期应答不理想或发生病毒学突破的患者是由于没有严格按医嘱服药% K i定期监测应答情况$及时调整治疗方案&治疗期间每K个月检测一次A B73=F水平$如非依从性差所致$对原发性治疗失败或发生病毒学突破者要及时进行基因型耐药检测$并鉴定变异模式$以指导换用其他治疗方案%A B7 3=F水平的动态变化是早期发现耐药变异的重要指标%但分析结果时需注意不同实验室和不同检测方法的敏感性有所差异%D i已发生耐药变异的临床处理建议&对少治疗前F G@正常’肝组织学检查炎症或纤维化病变轻微"#O$P$#者可停止抗病毒治疗$但需密切监测$一旦有肝炎突发$及时再抗病毒治疗)对绝大多核苷"酸#类似物耐药者$尤其是失代偿期肝硬化患者$需及早进行挽救治疗"5041:02&05;,<#%通常病毒学突破先于生中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L T!$物化学突破#在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发%肝病恶化&挽救治疗需根据病毒对不同核苷!酸"类似物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷!酸"类似物!表!"’如无禁忌证#亦可选用.8=C$或聚乙二醇化干扰素!W*O C.8=C$"&表H!乙型肝炎病毒耐药变异的处理策略耐药类型!!!!!!!!!!挽救治疗策略G F E C?加用F37换用!倍剂量的*@7!$>"H R(N#但耐药变异发生率较非G FE C?者高"换用.8=C$或W*O C.8=C$%加用@87!尚未被P83F批准"换用@5:Z;N;!@87U8@%"!尚未被P83F批准"F37C?加用G F E或*@7!对未用过G FE者好"换用.8=C$或W*O C.8=C$%换用@5:Z;N;或@87!尚未被P83F批准"*@7C?加用F37或@87!后者尚未被P83F批准"换用.8=C$或W*O C.8=C$%G N@C?与G F E C?的处理基本相同E3?对G F EUF37的E3?)@5:Z;N;或@87U*@7!尚未被P83F批准"对G F EU*@7的E3?)@87或@5:Z;N;!尚未被P83F批准"!!注)G FE C?%F37C?%*@7C?和G N@C?分别示G F E%F37%*@7和G N@耐药’E3?#多药耐药’@5:Z;N;为@87U8@%!恩曲他滨"复合剂’P83F#国家食品药品监督管理局’%).8=C$或W*O C.8=C$的适应证及禁忌证参考中国*慢性乙型肝炎防治指南+!中华医学会肝病学分会与感染病学分会联合制订"核苷!酸"类似物耐药的临床研究刚刚开始#随着大量基础与临床研究的不断深入#将使临床耐药的诊断%处理更加规范&!执笔者"闫杰#温少芳#王丹静#吴淑玲$!专家委员会"陈国凤#陈新月#成军#窦晓光#高志良#韩涛#侯金林#施光峰#万谟彬#王贵强#王豪#王磊#汪茂荣#谢雯#谢尧#邢卉春#徐道振#于岩岩#张大志#张树林#张欣欣#张跃新$参!考!文!献$!F--0(E.#O;:2&’05)#304G;:5’054E#02;->@‘640(4’2’Z0W%?C9;40NH02&6N4/65N02012’6(6/&0,;2’2’4BZ’5:4Z;5’;(24 ;4461’;20N‘’2&50N:10N4:410,2’9’-’2<26-;H’Z:N’(0>)%-’(E’1569’6-#$L L L#K T)K K K#C K K D T>!!闫杰#谢雯#王磊#等>应用(2W%?C?8G W技术检测乙型肝炎病毒阿德福韦耐药变异>中国病原生物学杂志#!""##K)$C D>K!J’H A P#A;(J A#F&(P A#02;->*Z;-:;2’6(6/H02&6N4/65H6(’265’(RN5:R504’42;(10’(1&56(’1&0,;2’2’4B,;2’0(24 N:5’(R-;H’Z:N’(02&05;,<9;40N6(H;444,01256H025<;(N50Z0540&<95’N’_;2’6(>F(2’Z’5@&05#!""M#$")D D$C D D L>D!A:44;’(E#8:(R P#G’99501&2*#02;->P0(4’2’Z0-’(0,5690;44;<2&;24’H:-2;(06:4-<N020124H:2;2’6(416(Z0<’(R504’42C ;(1026-;H’Z:N’(0;(N;N0/6Z’5>)%-’(E’1569’6-#!""S#D D)$"L D C$"L T>M!@5;(=#B05(0?#%&;((?#02;->*:56,0;(H:-2’10(2050Z;-:;2’6(6/&’R&C N0(4’2<3=F,5690;55;<4/65N02012’6(6/ &0,;2’2’4BZ’5:4504’42;(10H:2;2’6(4;(N’N0(2’/’1;2’6(6/R0(62<,04>)%-’(E’1569’6-#!""S#D D)!T L!C!#"">S!);1d:;5NF%#B5:(0--0E=#W’1&6:N%#02;->.(Z’2561&;5;1205’_;2’6(6/2&0;(2’C&0,;2’2’4BZ’5:4;12’Z’2<;(N15644C50C!L#!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$ 4’42;(10,56/’-06/!%$K%C N’N06+<C K%C/-:656R:;(64’(0>F(2’H’1569F R0(24%&0H62&05$!""S$M"&L M M C L S$>T!30-;(0<]*D2&$*N‘;5N4?$%6--0N R03$02;->%5644C504’42;(102042’(R6/;(2’&0,;N(;Z’5;-16H,6:(N4:4’(R(6Z0-50C 16H9’(;(29;1:-6Z’5:404‘&’1&0(16N0N5:R C504’42;(2425;’(46/&0,;2’2’4BZ’5:4>F(2’H’1569F R0(24%&0H62&05$!""$$D M& $T"M C$T$K>#!F(R:4W$7;:R&;(?$^’6(R P$02;->?04’42;(1026;N0/6Z’5N’,’Z6+’-2&05;,<;4461’;20N‘’2&2&040-012’6(6/;(6Z0-H:C 2;2’6(’(2&0A B7,6-<H05;40>O;42560(2056-6R<$!""K$$!M&!L!C!L T>L!\:0(G J$F<504F$G’22-0Q6&(E$02;->P0d A0,B&;40d:0(10;(;-<4’4,56R5;H;(N50-;2’6(;-N;2;9;404<420H/651&56(C ’1&0,;2’2’4B>F(2’Z’5;-?04$!""T$T M&S D C T D>$"!B;52&6-6H0:4_F$G61;5(’(’P 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