4-联苯乙腈的合成研究
高纯度苯乙腈合成
19 ,9( ) 1— 9 9 91,9 :8 1
二甲胺作 催 化剂 , 始反 应缓 慢 , 开 易发 生 累积反 应 ,难 以控 制 ;三 乙胺 作催 化 剂 ,反 应 时 问长 ; 而
2 韩 广 甸 有 机 制 备化 学 手 册 ( ) 化 学 工业 出版 杜 北 京 18 . 中 , 9 5
1 J —7 4 P 2 21 2
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参 考 文献
3 CA: 5: 3 58 f 9 l 3 8
4 CA : 0 : 7 3 2 14 P 0 7 n
4 结
论
5 CA: 1 2 2 0 1 1: 3 08 9
( 接第 3 上 1页 )
表 2 %
行亲 核取 代反 应 , 方法成 本高 . 该 2, 法合 成 : 代替乙醇 , 水 以水 以二 甲胺 作催化剂 , 该法存在收率 低 , 质量不高 , 乙腈 易变 色等缺点. 苯
针对 上述 情况我们 采用 了复合催 化剂 用 于合成 苯 乙腈 反 应 易 于控 制 , 率 高 , 量好 , 9 .%以 收 质 达 95
4 罗世 锋 . 转 移 催化 法 台成 苯 乙腈 . 宁化 工,9 6()5 6 相 辽 19 , : q 43 5 张 珍 明 高 纯 度 对 叔 丁 基 苄 硫 醇 的 台 成 , 工 时 刊,0]. 1 化 2( c 07
4 ～4 2 4
6 章 思 规 主 编 精 细 有机 化 学 品技 术 手 册 ( )北 京 . 学 出 版 下 科
24催 化 剂 用 量 对 反 应 的 影 响 . .
一种苯乙腈衍生物的合成方法[发明专利]
![一种苯乙腈衍生物的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/3a05842153d380eb6294dd88d0d233d4b14e3ff2.png)
(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.05.21C N 103804233A (21)申请号 201410071149.9(22)申请日 2014.03.01C07C 255/41(2006.01)C07C 253/30(2006.01)(71)申请人江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司地址215634 江苏省苏州市张家港市保税区广东路7号D 栋(斯威森)(72)发明人彭学东 张梅 赵金召 黄显明(54)发明名称一种苯乙腈衍生物的合成方法(57)摘要本发明涉及苯乙腈衍生物的合成方法，属于医药原料中间体合成技术领域。
其是在有机溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，将卤代羧酸酯与苯乙腈反应得到。
该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高。
(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页 附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页 附图1页(10)申请公布号CN 103804233 A1/1页1.一种苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于在有机溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，将卤代羧酸酯与苯乙腈反应得到。
2.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的卤代羧酸酯包括氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、氯乙酸苯酯、氯乙酸苄酯，卤代羧酸酯与苯乙腈的摩尔比为2:1~2.5:1。
3.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。
4.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于碱与苯乙腈的摩尔比为1:1~1.2:1。
5.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮，N,N 二甲基甲酰胺，甲苯等。
6.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵；相转移催化剂与苯乙腈的摩尔比为1:200~1:250。
联苯乙酸合成工艺的优化研究
联苯乙酸合成工艺的优化研究目的：优化联苯乙酸合成工艺，为满足联苯乙酸原料药的市场需求提供技术支持。
方法：对传统的联苯经傅克反应、缩酮反应、重排反应、水解等步骤制备联苯乙酸的合成路线进行优化改进，考察不同傅克反应溶剂（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、缩酮反应醇（乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇）、重排反应催化剂（联苯乙酸锌、氧化锌、辛酸锌、醋酸锌）和精制溶剂（95%异丙醇、异丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）等条件对合成工艺的影响，以制得的中间体或联苯乙酸的纯度和收率筛选最优工艺。
结果：以石油醚为傅克反应溶剂、以乙二醇为缩酮反应醇、以联苯乙酸锌为重排反应催化剂、以95%异丙醇为精制溶剂时，制备效果较好。
关键中间体2′ -氯代联苯乙酮收率达到95%以上；精制后的联苯乙酸纯度可达到99.9%，单一杂质含量小于0.1%，总收率在70%以上。
结论：优化后的联苯乙酸合成工艺操作简单，反应条件温和易控，成本低，所用试剂更环保、安全性高，适于工业化大生产；产品纯度和收率均较高，符合欧洲药典、日本药典标准。
ABSTRACT OBJECTIVE：To optimize the synthesis technology of 4-biphenylacetic acid，and to provide technology support to meet the market demand of 4-biphenylacetic acid raw material. METHODS：The synthesis route of 4-biphenylacetic acid from biphenyl by Friedel-Crafts reaction，ketal reaction，rearrangement reaction and hydrolysis was optimized and improved. The effects of different Friedel-Crafts reaction solvents （petroleum ether，dichloromethane，1，2-dichloroethane），ketal reaction ethanol （ethanediol，1，3-propanediol，dimethyltrimethylene glycol，pentaerythritol），rearrangement reaction catalyzer （zinc biphenyl acetate，zinc oxide，zinc caprylate，zinc acetate）and refined solvent （isopropanol，95% isopropanol，ethanol，acetone，ethyl acetate）on synthesis technology were investigated. The optimal synthesis technology was screened with the purity and yield of intermediate or 4-biphenylacetic acid. RESULTS：The petroleum ether as Friedel-Crafts reaction solvent，ethylene glycol as ketal reaction ethanol，zinc diphenylacetate as rearrangement catalyst and 95% isopropanol as refining solvent were used for the preparation to obtain better effects. The yield of key intermediate 2′ -chloroacetophenone reached above 95%. The purity of refined 4-biphenylacetic acid reached 99.9%；the content of single impurity was less than 0.1%；the total yield reached over 70%. CONCLUSIONS：The optimal synthesis technology of 4-biphenylacetic acid has the advantages of simple operation，mild and controllable reaction conditions，low cost，greener reagents and higher safety，and is suitable for industrial production. The purity and yield of the products are in high level and in line with the standards of European Pharmacopoeia and the Japanese Pharmacopoeia.KEYWORDS 4-biphenylacetic acid；Synthesis technology；Optimization；Zinc biphenylacetate聯苯乙酸（4-biphenylacetic acid）是由辉瑞制药有限公司研发的非甾体类抗炎药，为芬布芬的活性代谢产物[1-2]。
环保的钯催化羰基化制备4-联苯乙酸合成方法
环保的钯催化羰基化制备4-联苯乙酸合成方法摘要：本文旨在介绍一种环保的钯催化羰基化制备4-联苯乙酸（4-PBA）的方法。
钯催化羰基化反应的活性中间体为取代苯甲酰肼。
钯催化的反应可以使有机氯化物的衍生物与苯甲酰肼形成羰基化产物。
该制备方法具有以下优势：过程简单、装置投资少、操作简便、消耗少、产率高、反应可控。
本文主要介绍了钯催化羰基化反应的机理、反应条件、合成步骤和质量控制等。
关键词：4-联苯乙酸；钯催化羰基化；取代苯甲酰肼；反应条件IntroductionReaction MechanismThe reaction system of the paladium-catalyzed carbonylation of 4-PBA is shown in the following figure.The active intermediate of the Pd-catalyzed carbonylation reaction is the substituted benzoylhydrazine, which is formed by the condensation of the aryl halide and benzoylhydrazine. The aryl halide in the reaction system can be substituted benzyl bromide or substituted benzyl chloride. Under the catalysis of Pd, the organic halide derivative can form a carbonyl product with benzoylhydrazine.The reaction proceeds according to the general equation:Aryl Halide + Benzoylhydrazine → 4-PBA + HCl (or HBr)Reaction ConditionsThe reaction conditions of the Pd-catalyzed carbonylation of 4-PBA are as follows:1. Solvent: The reaction is usually carried out in dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (MeCN), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and their mixtures.2. Temperature: The reaction temperature is generally in the range of 80-130℃.3. Pressure: The reaction pressure is generally in the range of 2-3atm.Synthetic Steps。
合成联苯的方法
合成联苯的方法
联苯这玩意儿在化学里还是挺有趣的呢。
一种常见的合成方法就是通过偶联反应。
比如说呀，我们可以用一些有机金属试剂来实现。
像格氏试剂就很厉害哦。
把卤代芳烃变成格氏试剂之后呢，在合适的催化剂作用下，就有可能让两个这样的基团连接起来，形成联苯结构。
就像是两个小伙伴，在催化剂这个“小媒婆”的牵线下，手拉手变成了联苯这个“小家庭”。
还有一种方法呢，是利用一些特殊的氧化还原反应。
不过这种方法相对来说就比较复杂啦，要控制好反应的条件，就像走钢丝一样，稍微不小心，就可能得不到我们想要的联苯，而是生成一些乱七八糟的副产物。
比如说反应的温度呀，高一点低一点都可能有很大的差别。
就像我们烤蛋糕，温度不对，蛋糕就不是那个味儿了。
另外呢，在工业上合成联苯还有一些专门的工艺。
他们会用一些比较便宜而且容易得到的原料，通过一系列的反应步骤来制备联苯。
这些反应步骤就像是一场接力赛，每个反应都要把“接力棒”稳稳地传给下一个反应，这样才能顺利地合成出联苯。
而且在工业上，还要考虑成本呀、环保呀这些问题。
不能说只想着合成联苯，把周围的环境弄得一团糟，那可不行哦。
不过宝子呀，这些合成方法都需要有一定的化学知识和实验技能才能操作的。
可不能自己在家里乱搞哦，化学实验有时候还是很危险的，就像小怪兽一样，要是不小心就可能会伤到自己。
咱们就先了解了解这些合成方法背后的小秘密就好啦。
。
一步法合成4-联苯乙酸
一步法合成4-联苯乙酸
孙晋瑞;刘宜辉;张治法;左玲玲
【期刊名称】《食品与药品》
【年(卷),期】2013(000)002
【摘要】目的合成4-联苯乙酸。
方法以4-苯基苄基氯为原料，一步法经
K4[Fe(CN)6]/Cu(OAc)2/DMF氰化取代及酸水解制得4-联苯乙酸。
结果4-联苯乙酸总收率为82%。
结论此工艺操作简单，条件温和，适于大规模生产。
【总页数】3页(P115-116,117)
【作者】孙晋瑞;刘宜辉;张治法;左玲玲
【作者单位】山东省医药工业研究所，山东省化学药物重点实验室，山东济南250101;山东省医药工业研究所，山东省化学药物重点实验室，山东济南 250101;日照东港区医药公司，山东日照 276826;山东康力生药业有限公司，山东日照276826
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.3
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4-氰基联苯可研报告
4-氰基联苯项目可行性研究报告武汉市银冠化工有限公司二0一0年五月第一章项目概要一、报告编制的依据1.武汉市银冠化工有限公司企业法人营业执照；2.武汉市银冠化工有限公司组织机构代码证（70711222-5）；3.武科政[2001]215号:市科技局关于同意认定武汉市银冠化工有限公司为高新技术企业的批复；4.武汉市银冠化工有限公司中华人民共和国进出口企业资格证书；5.武汉市银冠化工有限公司信用等级证书；6.武汉市银冠化工有限公司质量管理体系认证证书；7.银行项目贷款合同；8.武汉大学测试中心对武汉市银冠化工有限公司4-氰基联苯的分析测试报告；二、项目单位基本情况1.单位名称：武汉市银冠化工有限公司2.地址：武汉盘龙城经济开发区3.邮政编码：4303114.联系人：阮建奇5.电话：61882268 618620776.传真：618627547.项目单位简介：武汉市银冠化工有限公司是一家从事医药中间体、颜染料中间体及芳香腈类精细化工产品研发和生产经营，集产、学、研于一体的民营高新技术企业。
公司成立于一九九八年四月，位于武汉盘龙城经济开发区，下设银冠化工厂和黄陂精细化工厂二个分厂，一个企业技术中心，一个检测中心，注册资金为600万元，总资产5800万元，员工186人，其中研究开发人员35人，大专以上技术人员60人，占地面积68亩，建筑面积15000m2，拥有生产装臵80多台套，年生产能力达3000吨，年出口创汇500多万美元。
主要产品有：邻氯苯腈、对氯苯腈、2-氯-5硝基苯甲酸、新开发的产品有：邻苯二甲腈、3-氰基吡啶、间硝基苯甲酸等。
公司产品大部份出口到欧美、日本和印度等。
企业法人代表张立清，男，1959年出生，本科文化程度，曾先后担任黄陂毛纺厂销售科长、黄陂精细化工厂销售科长、厂长等职务，曾二次到欧洲和美国、日本、韩国学习、访问、考查。
2002年被评为武汉市优秀青年企业家，优秀共产党员，并当选为区人大代表。
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在装有搅拌器， 温度计和滴液漏斗的反应瓶中， 加 应瓶 中， 加入对胺基苯腈 ３．ｇ盐 酸 （６ ９ｇ冷却至 ９６ ， ３ ％）１、
５ ， ４ 分 钟滴完 ， １￣以下继续 反应 ｌ。将反 ￣ 约 ５ Ｃ 在 ０ Ｃ ｈ
应液在搅拌下慢慢倒人 ６０ ｌ ０ｍ 冰水中， 控制温度在 １￣ ４ 联 苯乙腈 的合成 ： ０ Ｃ 一
在 ２℃ 一 ５ ０ ２℃之内， 反应 ２ 小时 ， 加水洗涤 ， 回收多余
苯 。蒸发联苯 乙腈 ， 结 晶后 得 成 品 ２ ．ｇ 含量 大 于 重 ５２ ，
在装有搅拌器、 温度计和回流冷凝管的反应瓶中。 加入 ２０ ｌ ， ％乙醇 ２ｍ ， ５ｍ 水 ９ ５ ０ｌ 铁粉 ４ｇ氯化氨 １ｇ７ ５， ２ ，０
—
４ 乙腈基苯四氟硼酸盐的合成： 一
在装有搅拌器、 温度计和 回流冷凝管、 滴液漏 中反
０ Ｃ 滴加亚硝酸钠溶液， ’， 控制温度小于 ５ 用淀粉碘 ℃， 化钾试纸检测变兰色为终点 ， 加入氟硼酸 （ ％）７ ８ ４ ０ ３ ．ｇ
搅拌 ， 过滤干燥得氟硼 酸盐 ５ ． 。 ４４ ｇ
—
９％。产 品熔 点实 测 为 ９ — ４ ， 献 资料 熔点 为 ９ ８ ３ ９℃ 文 ４
—
９℃。经红外仪测定与标准图谱一致。 ５
７℃搅拌 活化 ５ ｉ后 ， 批加 入 ３．８ 硝 基苯 乙 ２ ｍｎ 分 ９７ 对
３ 结果与讨 论 ．
腈， 充分搅拌并在 ８℃左右反应 ｌ ｏ 小时。抽滤， 分出有
维普资讯
１６ ４
江
西
化
工
２Ｏ 年第 ４期 Ｏ６
变， 改变催化剂的量作条件 实验 。
序号 １ ２ ３ ４ ５
催化剂氟硼酸盐 １ ２ ２５ ３ ３５ ％ ％ ．％ ％ ． ％
收率 ４ ％ ６ ％ ６ ．％６ ．％ ６ ．％ ｏ ｏ ５ ５ ５ ６ ５５
２２ 实验原理 ．
２２ １ 反应方程式 ： ．．
石疼痛等。随着专利保护即将到期 ， 国内将会有生产，
ＨＮＯ３／ Ｓ Ｈ２ Ｏ４ Ｃ Ｃ 叫 Ｈ２ Ｎ
ｏ哥 ｃ Ｈ ２ Ｎ ｎ２ 竺
Ｎａ ＮＯ２ ＨＢＦ ／ ４
２２２ 工艺过程 ．． 对 硝基 苯乙腈 的合成 ： 入 ６ｇ０６ｍ １ ５（．７ ｏ 浓硝酸和 ｌｏ（ｌ ） ） ｏｇ１ 浓硫 酸混合后 ， 冷 却到 ０Ｃ 滴加 ５ｇ０４ｚａ苯 乙腈 ， ￣， ０（ ． ｎ ） ３０ 控制 滴加 温度在 ０
４ 联苯 乙腈 系用 于合 成 消炎镇 药联 苯 乙酸 和联 一 瑞 （ｆｅ 公 司开发后上市 ， 品消炎镇 痛作用较 强 ， Ｐｚ ） ｉｒ 本 为
． 苯乙酸乙脂的重要中间体。联苯乙酸 １８ 年由美国辉 ２１ 实验原料 及设备 ９６
芬布芬（ｅｂｆ ） Ｆｎｕ ｎ的活性代谢物， ｅ 适用于变形性关节炎、
以下继续反应下 ， 此时析 出大量的黄色固体， 过滤， 水 在将有搅拌器、 温度计和 回流冷凝管的反应瓶 中， 洗至 Ｐ Ｈ＝７ 即得粗品， ， 再将粗品用 ９ ％乙醇重结晶， 加入氟硼酸盐 ３ｇ苯 ｌ０ 再分批加催 化剂， ５ ８， ５ｇ 控制温度
冷冻 ， 过滤 ， 干燥得 产品 ３．ｇ含量大于 ９％。 ９７， ８ 对胺 基苯 乙腈 的合 成 ：
（Ｐ ， ｃ ）氟硼酸 柏％、 亚硝酸钠（ｖ 盐酸 ３％（Ｐ 、 ｃ ）、 ６ Ｃ ）催
化剂
设备 ： 实验 室常用仪器 红外光谱仪 ＷＲ 一１ Ｓ Ａ数字 熔点仪
体内转化为活性代谢物联苯乙酸而发挥作用。用于治
疗变形性关节炎 、 肩周 炎、 可用 于外 伤 、 也 腱鞘炎 、 腱周 炎也 可用 于外伤 、 和肿瘤 引起 的疼 痛 、 术后 肾和尿路 结
浓硝 酸 （ Ｐ ，５ 乙醇 、 粉 （ Ｉ 、 化 氨 （ Ｐ 、 Ｃ ）９％ 铁 ｃ， 氯 ） ｃ ） 苯
肩周炎、 肌肉痛、 外伤后肿胀、 疼痛等疾病的镇痛和消
炎 。联苯 乙酸 乙脂 １ ９ 由美 国礼 莱 （ Ⅱ ） ９ 年 ８ Ⅱ ｙ公司开发
后上市 ， 为联 苯乙酸的前药 （ 一ｄ ） 静脉给药后 ， 埘ｇ ， 在
率 ５ ．％。 ７３
是很高， 加入少最 乙醇， 以利反应进行 ， 还加入 了电解 质氯化铵以促进反应， 铁粉越多 ， 反应较快， 收率较好 ， 在其他条件不变雕条件下改变铁粉的量做为条件实
验：
第二步 ： 基苯 乙腈 的还原反 应 ， 对胺 最佳工 艺条件 在充 分搅 拌情 况下 ， 反应 温 度 ８￣左右 ， ０Ｃ 对硝 基 苯 乙
用 １％的 乙醇 重结 晶 ， ０ 过滤 。干燥 得 ２ ． 对胺基 苯 乙 ７６
腈， 含量大于 ９ ％ 。 ８
ห้องสมุดไป่ตู้
３１ 对硝基苯乙腈的合成， ． 为硝化取代反应 ， 反应温 例。在滴加温度小于 ５ ， ￣ 反应温度小于 １℃的情况下 Ｃ ０
改变 混酸 的 比例 ， 结果如 下 ：
机相， 水相用苯萃取 ２ 合并有机相 ， 次， 蒸去溶剂。固体 度 。 混酸中硫酸硝酸 比例都会影响对硝基苯 乙腈的比
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２０ 年 １ 月 ０６ ２
４ —联苯乙腈的合成研究
１５ ４
４ 一联苯 乙腈 的合成研究
宋夏辉 胡云根 辜高龙 方卫红
（ 江西省化学工业研究所 ）
１ 引 言 ．
，
到时候必将有联苯乙腈的需求。
２ 实验 ． 原料 ： 乙腈 （ 苯 工业 ， 含量 ９ ％）浓硫 酸 ９ ％（ Ｐ 、 ８ 、 ８ Ｃ ）
从上实验结果来看 ， 催化剂百分 比为 ２５ ．％较为合
从以上结果来看顺号２ 收率较好。 ３２ 对氨基本乙腈的合成反应。是较为典型的芳硝基 ．
还原为芳胺 的还原反 应 ， 由于对硝 基苯 乙腈 的活性 不
适。
根据以上实验结果来看 ， 得出最佳工艺条件 第一步： 硝化反应 。滴加温度控制在 ０ ５ 反应 —￣ Ｃ， 温度小于 １ｃ。硝酸硫酸苯乙腈 比为 １１５０ ７， Ｏｃ ：。：． 收 ７