蛋白质合成分选定位
蛋白质的分选和定向运输
蛋白质分选的基本途径与类型
• 蛋白质的分选大体可分为两条途径：
1、在细胞质中完成多肽链的合成，然后转运 至膜围绕的细胞器，如线粒体、过氧化物 酶体、细胞核及细胞质基质的特定部位， 最近发现有些还可转运至内质网中。
2、蛋白质合成起始后转移至糙面内质网，新 生肽边合成边转入糙面内质网腔中，随后 经高尔基体运至溶酶体、细胞膜或分泌到 细胞外，内质网与高尔基体本身的蛋白成 分的分选也是通过这一途径完成的。
蛋白质的分选和运输
• 除线粒体和植物叶绿体中能合成少量蛋白
质外，绝大多数的蛋白质均在细胞质基质 中的核糖体上开始合成然后运至细胞的特 定部位。这已过程称蛋白质的定向转运或 分选。
信号假说与蛋白质分选信号
• 1975年，G.Blobel和D.Sabatini等提出了信
号假说，即分泌蛋白N端序列作为信号肽， 知道分泌蛋白到内质网上合成，在蛋白合 成结束之前信号肽被切除。现已确认，知 道分泌性蛋白在糙面内质网上合成的 决定 因素是蛋白质N端的信号肽。
• 有证据表明，COP I有被小泡行使高尔基体
到内质网逆行转运外，也可行使从内质网 到高尔基体的顺行转运，以至通过高尔基 体的不同分区。
在细胞的膜泡运输中，糙面内质网相当于 重要的物质供应站，而高尔基体是重要集 散中心。由于内质网的驻留蛋白具有回收 信号，即使有的蛋白发生逃逸，也会保留 或回收回来，所以有人将内质网比喻成 “开放的监狱” 。
• 3、选择性的门控转运
指在细胞质基质中合成的蛋白质通过核孔 复合体选择性地完成核输入或从细胞核返 回细胞质。
• 4、细胞质基质中的蛋白质的转运
上述几种分选类型均涉及蛋白质在细胞基 质中的转运，这一过程显然与细胞骨架系 统密切相关。当由于细胞质基质的结构尚 不清楚，因此蛋白质转运特别是信号转导 途径中的蛋白分子的转运及信号传递方式 了解很少。
蛋白质的合成和运输
作业布置： １、活页２０－２２页
２、课时作业（七）
２、与分泌蛋白合成与分泌有关的细胞 器、结构。 ３、分泌蛋白的分泌依次经过的结构。
４、哪个部位的蛋白质是成熟蛋白质? ５、１中合成的产物是什么？ 6、２、４、６的面积在此过程中有何 变化？
科学家提供35S标记的氨基酸培养哺乳动物乳腺细 胞，测量细胞合成并分泌乳腺蛋白过程中各种膜结 构的面积变化，结果如下图。下列选项表示a、b、 c所代表的膜结构名称以及放射性标记出现的先后 顺序，正确的是 （ ） A．a核糖体→b内质网→c高尔基体 B．a内质网→b高尔基体→c细胞膜 C．a高尔基体→c内质网→b细胞膜 D．a内质网→c高尔基体→b细胞膜
２、运输： 指通过连续的内膜系统运送蛋白质到达 其最终目的地的过程.
关于蛋白质的分选运输，下列说法不正确的是
A .蛋白质合成后，一般在其氨基酸序列中含 有分选信号 B .游离的核糖体合成的蛋白质中无分选信号 C .核糖体在细胞中的存在部位不同，也影响 蛋白质的去向 D 蛋白质只有被准确的运输到相应的部位才能 执行特定的功能
第二节
蛋白质的合成和运输
一、蛋白质的合成 １、合成场所：
分布：真、原核细胞、线粒体、叶绿体 化学组成（成分）： RNA、蛋白质 核糖体 大亚基、小亚基 结构： 游离核糖体、 存在形式（种类）： 附着核糖体
氨基酸
核糖体
多肽(形成肽键)
生成水的细胞器
蛋白质（按作用场所分类）
分泌蛋白：合成后分泌到细胞膜外。
线粒体供能
多 游离核 肽 氨 糖体 （ 细胞质基质 无 基 生 加工 脱水 酸 缩合 物 活 性 ） 成 熟 的 蛋 白 质 （ 有 活 性 ）
细 胞 ห้องสมุดไป่ตู้ 蛋 白 质
细胞内蛋白质分选的两条途径
细胞内蛋白质分选的两条途径细胞是生命的基本单位，其中蛋白质是细胞最重要的组成部分之一。
在细胞内，蛋白质需要在不同的位置发挥不同的功能，因此需要进行分选。
目前已知有两种主要的细胞内蛋白质分选途径：囊泡转运和直接转运。
一、囊泡转运1. 什么是囊泡转运？囊泡转运是指通过形成、移动和融合小型液滴（即囊泡）来实现蛋白质分选的过程。
这些囊泡可由内质网、高尔基体、溶酶体等细胞器形成。
2. 囊泡转运的过程（1）合成：在内质网上合成的蛋白质被包裹在一个小型液滴中，形成一个囊泡。
（2）移动：这些囊泡随后通过微管道系统向高尔基体或其他目标位置移动。
（3）融合：到达目标位置后，这些囊泡与目标部位上的膜进行融合，并释放出其所携带的蛋白质。
3. 囊泡转运的特点（1）速度快：相对于直接转运，囊泡转运速度更快。
（2）可控性高：囊泡转运可以通过调节囊泡合成、移动和融合等过程来实现对蛋白质分选的精确控制。
（3）适用范围广：囊泡转运可以用于多种类型的细胞内蛋白质分选，例如从内质网到高尔基体、从高尔基体到溶酶体等。
二、直接转运1. 什么是直接转运？直接转运是指蛋白质在没有形成液滴的情况下，通过与其他蛋白质或分子相互作用实现分选的过程。
这些相互作用可能包括靶标蛋白识别、信号传递等。
2. 直接转运的过程（1）靶标识别：特定类型的蛋白质通过与目标位置上的特定靶标结合来实现定向传输。
（2）信号传递：一些蛋白质需要特定信号才能在细胞内进行分选。
例如，磷酸化可以作为一种信号来调节蛋白质在细胞内的分布。
3. 直接转运的特点（1）精确度高：直接转运可以通过靶标识别和信号传递等机制来实现对蛋白质分选的精确控制。
（2）适用范围窄：相对于囊泡转运，直接转运的适用范围较窄，只适用于特定类型的蛋白质分选。
结论：细胞内蛋白质分选是细胞内复杂的过程之一，目前已知有两种主要的分选途径：囊泡转运和直接转运。
这两种途径在速度、可控性、适用范围等方面存在差异，但都可以通过不同机制来实现对蛋白质分选的精确控制。
蛋白质的合成与运输
通过转基因技术,可使人的糖蛋白基因得以表达的受体细胞是:
(1)分选信号:蛋白质合成以后,一般在 内质网 高尔基体 细胞质基质
用3H标记亮氨酸，注入豚鼠胰脏腺泡细胞中 大肠杆白质, 并 运输
其氨基酸序列中含分选信号,决定它 (1)概念:为新生肽链添加上糖链.
很快连续取样，并分离核糖体和内质网。 大肠杆菌 B.
感谢观看
3.蛋白质的修饰加工:
(1)概念:为新生肽链添加上糖链.甲基.或者羟基并对 其剪切和折叠等
(2)意义:无活性的肽链
有活性的蛋白质
(3)场所：内质网 高尔基体 细胞质基质
二.蛋白质的分选和运输
1.影响蛋白质分选的因素: 通过转基因技术,可使人的糖蛋白基因得以表达的受体细胞是:
内质网 高尔基体 细胞质基质
内质网 高尔基体 细胞质基质
通过转基因技术,可使人的糖蛋白基因得以表达的受体细胞是:
通过转基因技术,可使人的糖蛋白基因得以表达的受体细胞是:
(2)意义:无活性的肽链
有活性的蛋白质
通过转基因技术,可使人的糖蛋白基因得以表达的受体细胞是:
即蛋白质是通过细胞内在功能上连续统一的细胞内膜结构以出芽和融合的方式进行运输的。
体
11317m7mminini
思考：在核糖体上合成的蛋白质，在经过内质网、
高尔基体时，分别发生什么变化？合成的蛋白质以什 么方式分泌出细胞外？
核糖体 内质网 高尔基体
细胞膜
外
排
合 成 肽 链
折叠、组装、 加工、浓缩 糖基化为比较 为成熟 成熟的蛋白质, 蛋白质 并 运输
分泌特 定功能 蛋白质
线粒体供能
蛋白质的合成与运输
一蛋白质的合成
1.合成场所： 分布:所有细胞中
蛋白质合成后的加工及转运
The signal-recog整n理it课io件n particle (SRP)
14
③转移通道：存在与内质网膜上的跨膜通道。
④。 SRP受体（SPR receptor），是膜的整合蛋白， 为异二聚体蛋白，存在于内质网上，可与SRP特异结合。
⑤停止转移序列（stop transfer sequence），肽链上的 一段特殊序列，与转移通道蛋白亲合力很高，能阻止肽 链继续进入内质网腔。
第五节 蛋白质合成后的加 工及转运
整理课件
1
本节内容：
一、蛋白质合成后的细胞定位；
二、蛋白质合成后的转运；
三、蛋白质合成后的加工及修饰；
整理课件
2
一、蛋白质合成后的细胞定位：
1、蛋白质是在细胞中游离的核糖体上或者是在糙面内 质网上的核糖体上合成的。
2、蛋白质合成后需要运转到特定的位点起作用：
（1）、内质网驻留蛋白、高尔基体驻留蛋白质、溶酶 体蛋白质、分泌蛋白质、膜蛋白等这些蛋白是由位于 糙面内质网上的核糖体合成的。然后进入内质网腔或 内质网膜。
输入内质网
-Leu-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Gly-Leu-AspIle-
+H3N-Met-Leu-Ser-Leu-Arg-Gln-Ser-Ile-Arg-Phe-PheLys-Pro-Ala-Thr-Arg-Thr-Leu-Cys-Ser-Ser-Arg-Tyr-LeuLeu-
-Ser-Lys-Leu-COO-
整理课件
34
（四）、叶绿体的蛋白质转运
转运到基质的前体蛋白具有典型的N端序列。转运到 叶绿体内膜和类囊体膜的前体蛋白含有两个N端信号序 列，第一个被切除后，暴露出第二个信号序列，将蛋白 导向内膜或类囊体膜。
蛋白质分选信号
蛋白质分选信号
蛋白质分选信号是指在细胞内，通过一系列的分子信号传递，使得蛋白质能够被正确定位或分选到其所需位置的信号。
这个过程对于细胞的正常生理功能非常重要，因为蛋白质的位置决定了它们的功能。
在蛋白质分选信号中，有一些关键的分子扮演着重要的角色。
例如，分选信号序列是蛋白质上的一段特定的氨基酸序列，它能够被细胞内的分选机制识别并将蛋白质定位到正确的位置。
这个分选信号序列可以在蛋白质的N-端、C-端、内部或表面上出现，具体取决于蛋白质的种类和所需的位置。
除了分选信号序列外，还有一些其他的分子也参与了蛋白质分选的过程。
例如，分选蛋白是一类负责将蛋白质从一种位置转运到另一种位置的蛋白质。
这些蛋白质通常结构特殊，能够识别和与特定蛋白质结合，随后将其运输到正确的细胞位置。
细胞内的酶也参与了蛋白质分选的过程。
这些酶负责将蛋白质的分选信号序列加工成可识别的形式，从而使得分选机制能够准确地将蛋白质定位到正确的位置。
总的来说，蛋白质分选信号是非常重要的机制，它保证了细胞内蛋白质的正常功能，并且对于细胞的正常代谢和生长有着至关重要的作用。
研究蛋白质分选信号的机制，可以帮助我们更好地理解细胞
生理学的基本原理，并且为药物研发和治疗疾病提供新的思路和方法。
蛋白质定位——精选推荐
确折叠。最后整个蛋白质从核糖体上释放并折叠为成熟的构型。 Hsp70中的不同成 员对不同的靶蛋白质起作用。胞质蛋白质上皮Hsp70和一种相关的蛋白质叫做Hsc70 作用于核糖体上的新生蛋白质。ER中的变种在高等真核生物中称为Bip或Grp78在酿 酒酵母中称为Kar2或在线粒体、叶绿体中都以相同的方式作用即在跨膜运输过程中 当蛋白质出现在细胞器内部时作用。 Hsp60家族分子伴侣组成一个大的包括两中类 型亚基的结构图8.7。Hsp60本身在E. coli中称为GroEL形成具有14个亚基的结构以相 反的方向互相堆叠成两个七聚体环。就是说这两个环的顶部及底部的表面是完全相 同的。中心的空洞贯穿这两个环所以这个结构像是一个中空的圆柱体。 这个结构与
质未折叠的柔性结构。一旦蛋白质通过了膜它就需要另一种分子伴侣协助其形成成
熟的构型这与胞质蛋白质刚从核糖体上合成时需要分子伴侣的帮助相同。蛋白质到
达膜上时采取的形式可能与在核糖体上时采取的形式相同。 图8.4 蛋白跨膜时紧缩 成很窄的一段。 图8.5 分子伴侣家族有真核和原核两组成员Hsp70Heat shock protein70系统只在新蛋白质合成、跨膜和胁迫变性时存在。 在图8.5中总结了两种 主要的分子伴侣的特点 ??Hsp70系统包括Hsp70、Hsp40和GrpE。它们能作用于新合 成的蛋白质、跨膜运输的蛋白质和在胁迫下变性的蛋白质。这个系统的名字反应了
蛋白质分选名词解释
蛋白质分选名词解释
蛋白质分选是指蛋白质在细胞内通过某些机制被选择并组装成
具有特定结构和功能的形态的过程。
蛋白质分选不仅关系到蛋白质在细胞内的组装和发挥作用，还与蛋白质在细胞外的分泌和运输密切相关。
蛋白质分选的机制非常复杂，目前仍处于研究之中。
在蛋白质分选过程中，蛋白质分子通常会通过与其他分子的相互作用被定位到特定的细胞器或膜结构中，例如核糖体、内质网、高尔基体、细胞膜等。
这些蛋白质分子通常会被绑定到特定的引导分子上，例如运输分子、酶或其他蛋白质等，然后通过细胞内的运输管道或膜结构被运送到特定的目的地。
蛋白质分选的最终结果是使蛋白质分子组装成具有特定结构和
功能的蛋白聚集体，这些蛋白聚集体通常在细胞内发挥着重要的生物学功能。
例如，在细胞信号传导过程中，蛋白质分选有助于将信号传导到正确的细胞器或膜结构中，以启动特定的生物学反应。
此外，蛋白质分选在细胞外分泌和运输中也起着至关重要的作用，例如细胞分泌的酶和其他蛋白质分子需要通过蛋白质分选机制被运送到细胞外
发挥作用。
蛋白质的分选
4.细胞质基质起始和粗内质网合成的蛋白质主要包括：
（1）胞外分泌蛋白 常以分泌泡的形式通过细胞的外排作用输送到细胞外。 （2）膜整合蛋白 细胞质膜、内质网、高尔基体和溶酶体膜上的膜蛋白等都具有 方向性，其方向性在内质网上合成时就已确定。 （3）构成细胞器的可溶性驻留蛋白 有些驻留蛋白需要与其它细胞组分严格隔离，如溶酶体与植物 液泡中的酸性水解酶类；内质网、高尔基体和胞内体 （endosome）中固有的蛋白以及其它有重要生物活性的蛋白。
共翻译转运（Cotranslational translocation） 蛋白质类型：
（1）胞外分泌蛋白：分泌泡形式胞吐到胞外。 （2）膜整合蛋白：细胞质膜、内质网、高尔基体和溶酶 体的膜蛋白等，具有方向性。 （3）内膜系统细胞器内的可溶性驻留蛋白：需要与其它 细胞组分严格隔离，如溶酶体与植物液泡中酸性水解酶等。
1.蛋白质分选的两条基本途径：
共翻译转运（Cotranslational translocation），在细 胞质基质，蛋白质合成起始后，转移至粗面内质网，至高 尔基体，溶酶体，分泌泡，细胞膜乃至胞外。
翻译后转运（post-translational translocation）， 在细胞质基质中完成多肽链的合成，然后转运至细胞质基 质特定部位或膜围绕的细胞器。包括线粒体、叶绿体、过 氧化物酶体、内质网及细胞核，细胞质基质驻留蛋白、骨 架蛋白等。
膜泡运输为细胞内膜系统进行物质转运的主要方式， 定向运输取决于膜和膜泡(至少十数种)的表面识别特征。
转运膜泡类型（按功能分类）： 1.COPII有被小泡 2.COPI有被小泡 3.网格蛋白有被小泡 内膜系统细胞器保持其特异性蛋白组成的两种机制 有被小泡与靶膜的融合：选择性融合 内膜系统各结构保持形态与膜成分相对稳定的方法
第三章蛋白质合成和定位
81-86个氨基酸
21个氨基酸
高尔基体
30个氨基酸
细胞外空间
顶端质膜
分 泌 到 细 胞 外
核
转运小泡
高尔基复合体
转运小泡
结合在ER膜上 的多核糖体
基底部质膜
细胞质基质
细胞质基质
粗面内质网 高尔基复合体
细 胞 质 基 质
叶 线 绿 粒 体 体 和
细 胞 核
过 氧 化 物 酶 体
内 质 网
质 膜
溶 酶 体
就这样，我漂洋过海，在“基质洋”中漂流着， 遇到了以前的大小亚基姐妹，她们在基质中生活 地很自在，现在也会定期去帮助新的蛋白质。终 于到了细胞膜，对我来说，这就有如到了世界的 边缘，一切都是那么新奇。在这里，我还遇到了 小明，我们一见钟情，马上结婚，形成了B筒结 构。婚后我来到了线粒体有限公司工作。这里效 益很不错，我负责运输一些分子进出，平时构象 也不会经常改变，没事的时候可以去度假，但由 于我们地位重要，也不能象冰上那样随便飘逸， 好在生活还算进入了小康水平。
分 泌 泡
停止转移序列介导膜蛋白停留在质膜上
细胞质基质
细胞质基质
粗面内质网 高尔基复合体
细 胞 质 基 质
叶 线 绿 粒 体 体 和
细 胞 核
过 氧 化 物 酶 体
内 质 网
质 膜
溶 酶 体
分 泌 泡
游离核糖体合成蛋白质的去向
1）成为胞质蛋白 缺少信号肽 2）输入核成为亲核蛋白质 核质蛋白(nucleoplasmin) 核定位信号(NLS)
从真核细胞蛋白质合成和定位过程中
你得到了哪些启示？
你如何看待蛋白酶体的功效？
4、Ca2+贮存及调节
蛋白质分选
细菌的蛋白质转运
细菌的蛋白质分泌机制同真核细胞极为相似。 转运从细菌的胞质穿过内膜到达周质空间， 接着(有时)穿过外膜到达外界的环境。共转运 在E. coli中很普遍，但并不是通用的。一些 蛋白质既可用共转运的方式转运又可用翻译 后转运的方式转运。在通过膜的分泌过程中， 转运的相对动力学决定了这个平衡。
ห้องสมุดไป่ตู้ 游离核糖体上合成的蛋白质
定位于胞质溶胶中的蛋白质：合成后留在 胞质溶胶中，就地成为不同催化中心，参 加胞质溶胶中的各种代谢活动。 核定位蛋白：由游离核糖体合成，通过核 孔运送到核中。 半自主性细胞器组分蛋白：半自主性细胞 器线粒体和叶绿体所需蛋白质大部分由核 基因编码，在细胞质中。合成，然后运入 细胞器
线粒体和叶绿体蛋白质的运转与装配
1）线粒体蛋白质的转运与装配 ） 导肽（ ）：N端引导蛋白质转运的一 导肽（leader peptide）： 端引导蛋白质转运的一 ）： 段氨基酸序列。 个氨基酸序列。 段氨基酸序列。20~80个氨基酸序列。特点： 个氨基酸序列 特点： (1)含有丰富的碱性氨基酸，特别是 含有丰富的碱性氨基酸， 含有丰富的碱性氨基酸 特别是Arg; (2)羟基氨基酸如 的含量很高； 羟基氨基酸如ser的含量很高 羟基氨基酸如 的含量很高； (3)几乎不含酸性氨基酸； 几乎不含酸性氨基酸； 几乎不含酸性氨基酸 (4)可形成亲水性和疏水性的 螺旋结构； 可形成亲水性和疏水性的α螺旋结构 可形成亲水性和疏水性的 螺旋结构；
肽链继续延伸，直至完成整个多肽链的合成， 蛋白质进入腔内并折叠，核糖体释放，易位 子关闭。
信号肽跨膜的能量来源
研究证明SRP受体和SRP都是G 研究证明SRP受体和SRP都是G蛋白， 它们不仅将合成蛋白质的核糖体引导到内 质网， 而且通过GTP-GDP的交换， 将内 而且通过GTP-GDP的交换， 质网膜中的易位子（translocon）通道打 质网膜中的易位子（translocon）通道打 开， 让信号序列与之结合（图9-20）。 让信号序列与之结合（图9 20）。 GTP 水解作为信号序列转运的能量来源
蛋白质合成
靶细胞器：内质网腔 在蛋白质中位置：N端 信号序列性质：四肽非常保守。
3、高尔基体滞留信号： 靶细胞器：高尔基体 在蛋白质中位置：高尔基体膜上特有的α跨膜区 信号序列性质：糖基转移酶。
4导肽的特征
蛋白质N端的一段氨基酸序列引导蛋白质 进入线粒体叫导肽。由20～80种氨基酸组 成。 结构特征： （1）富含带正电荷的碱性氨基酸。 （2）羟基氨基酸如丝基酸含量高 （3）几乎不含带负电荷的酸性氨基酸 （4）可形成既亲水有疏水的α 螺旋结构
1、信号斑与6-磷酸甘露糖（M6P) 信号斑： 靶细胞器：溶酶体
在蛋白质中位置：中间
信号序列性质：与酶反应中心特异结合。
6-磷酸甘露糖（M6P)
靶细胞器：溶酶体
位置：溶酶体酶甘露糖6位碳原子磷酸化 信号序列性质：糖链。
2 内质网滞留信号(ER retention signal) 内质网的结构和功能蛋白羧基端的一个四肽序 列: Lys-Asp-Glu-Leu-COO-，即KDEL信号序 列。这段序列在内质网膜及高尔基体的膜有相应 的受体, 一旦进入高尔基体就会被高尔基体上 的受体结合, 形成回流小泡被运回内质网, 所 以将该序列称为内质网滞留信号。
列，长度为 16～26 个氨基酸残 基，N端含有1个或数个带正电荷 的氨基酸，其后是6～12个连续 的疏水残基；在蛋白质合成中将 核糖体引导到内质网，进入内质 网后通常被切除。
2,信号识别颗粒（ SRP ）
与核糖体结合部位
信号肽结合部位
RNA
翻译停止区域
SRP受体的结合部位
25nm
信号识别颗粒的组成： 6 个蛋白亚单位和一分子 RNA
入核信号是蛋白质的永久性部分,在引导入 核过程中,并不被切除, 可以反复使用, 有 利于细胞分裂后核蛋白重新入核。
细胞内蛋白质的分选
信号肽酶的作用与机制
信号肽酶的识别与
切割
信号肽酶识别信号肽并将其从蛋 白质上切割下来，使蛋白质成为 成熟形式。
信号肽酶的作用机
制
信号肽酶通过其活性中心与信号 肽结合，并进行切割。切割后， 信号肽被释放，而蛋白质则继续 在内质网中进行加工和转运。
信号肽酶的种类与
特性
不同种类的信号肽酶具有不同的 底物特异性和切割效率，从而确 保细胞内蛋白质的正确分选和转 运。
神经系统疾病
如阿尔茨海默病、帕金森病等，由于蛋白质在神 经元内的异常分选和聚集，导致神经元功能受损。
心血管疾病
如动脉粥样硬化、心肌病等，与脂蛋白代谢和分 选异常有关，导致脂质在血管壁或心肌细胞内沉 积。
肿瘤
肿瘤细胞中蛋白质分选异常可导致癌蛋白的异常 定位和激活，促进肿瘤的发生和发展。
蛋白质分选异常的ห้องสมุดไป่ตู้疗策略
发展高灵敏度、高特异性的蛋白质检测技术
提高蛋白质检测的准确性和可靠性，为疾病诊断和药物研发提供有力 支持。
探索蛋白质分选在疾病诊断和治疗中的应用
利用蛋白质分选技术，发现疾病特异的蛋白质标志物，开发新的诊断 方法和治疗策略。
推动多学科交叉融合
加强生物学、医学、化学、物理学等多学科的交叉合作，共同推动蛋 白质分选研究的发展和应用。
05
蛋白质分选的异常与疾病关系
蛋白质分选异常的原因与机制
基因突变
导致蛋白质结构异常，影响其分选信号或分选机器的 识别。
细胞内环境紊乱
如pH值改变、氧化还原状态失衡等，影响蛋白质的 分选过程。
分选机器故障
如转运蛋白、分子伴侣等的功能异常，导致蛋白质无 法正常分选。
蛋白质分选异常与疾病的关系
蛋白质合成、加工和转运的过程
一、蛋白质的合成1、核糖体是合成蛋白质的机器，其功能是按照mRNA的指令由氨基酸合成蛋白质。
2、游离核糖体游离于胞质中，合成细胞内的基础蛋白质；附着核糖体，附着在内质网表面，构成粗面内质网的核糖体，合成分泌蛋白和膜蛋白。
3、蛋白质合成的一般过程：1）氨基酸的活化。
氨基酸和tRNA在氨酰—tRNA合成酶作用下合成活化的氨酰—tRNA。
2）起始、延伸和终止。
3）蛋白质合成后的加工。
肽链N端Met的去除；氨基酸残基的化学修饰，乙酰化、甲基化、磷酸化等；肽链的折叠；二硫键的形成。
二、蛋白质的分泌合成、加工修饰和转运1、信号肽介导分泌性蛋白在粗面内质网的合成。
1）信号肽是蛋白质合成中最先被翻译出来的一段氨基酸序列，通常由18-30个疏水氨基酸组成，能指引核糖体与内质网结合，并引导合成的多肽链进入内质网腔。
2）新生分泌性蛋白质多肽链在胞质中的游离核糖体上起始合成。
当新生肽链N端的信号肽被翻译后，可立即被细胞质基质中的信号识别颗粒（SRP）识别、结合。
3）与信号肽识别结合的SRP，识别结合内质网膜上的SRP-R，并介导核糖体锚泊附着于内质网膜的通道蛋白移位子上。
而SRP则从信号肽—核糖体复合体上解离，返回细胞质基质中重复上述过程。
4）在信号肽的引导下，合成中的肽链，通过由核糖体大亚基的中央管和移位子蛋白共同形成的通道，穿膜进入内质网网腔。
随之，信号肽序列被内质网膜戗面的信号肽酶且除，新生肽链继续延伸，直至完成而终止。
最后完成肽链合成的核糖体大、小亚基解聚，并从内质网上解离。
2、跨膜驻留蛋白的插入和转移决定了蛋白质的两种去处：1）穿过膜进腔，为可溶性蛋白质，包括分泌蛋白和内质网驻留蛋白。
2）嵌入内质网膜中，形成膜蛋白。
3、粗面内质网与外输性蛋白质的分泌合成、加工修饰和转运过程密切相关。
1）新生多肽链的折叠与装配，与合成同时发生。
内质网为新生多肽链正确的折叠和装配提供了有利的环境。
分子伴侣通过对多肽链的识别结合来协助它们的折叠组装和转运。
第章肽信号和蛋白质分选命运
（三）蛋白运送的机制和基本途径p314-315
除叶绿体、线粒体中合成的少数蛋白外，在胞质 游离核糖体和内质网核糖体合成的蛋白肽链一般都 含有信号序列。此序列决定了它们的去向和最终定 位。
• 具分拣信号的蛋白在细胞内区间有3条基本转运途 径：
1、门控运输：核、质间的蛋白运输，在胞质游离核 糖体上合成的核蛋白通过核孔复合体进入核内。
质网上的核糖体合成的蛋白质，边合成边转运。
根据蛋白合成的场所和蛋白的最后定位分为以下几类：
（一）游离核糖体上合成的蛋白质：p316
1、定位于细胞质溶质中的蛋白：合成后驻留在胞质溶 质中，就地成为不同的催化中心，参加细胞质溶质中 的代谢活动。有些胞质溶质蛋白结合其他成分构成大 分子结构，如中心粒。
2、核定位蛋白：合成后通过核孔运送到核中的蛋白。 有的参加构成染色体，如组蛋白；有的成为细胞核中 特有的结构成分，如转录因子等.
（3）外膜蛋白的输入 蛋白前体的N-端基质定位序列后，接着一
段长的疏水性氨基酸片段（停止转移序列） ，阻止蛋白进入基质，同时使蛋白结合到外 膜中，成为外膜整合蛋白。
此途径蛋白输入后，其基质定位序列和内 部疏水性序列均不被切除。
（4）膜间隙蛋白质的输入（p318） A.主要途径：
前体肽链含有两个不同的N-末端定位序 列，进入基质后，N-末端的第一个序列被 基质中的蛋白酶切除。第二个序列阻止肽 链完全穿膜，使前体物蛋白结合到内膜中 ，内膜中的蛋白酶切除穿膜的疏水性片段 ，将蛋白释放到膜间隙中。
COPI小泡
COPII小泡
分泌小泡运输三种途径：
• 溶酶体酶经高尔基复合体的单独分拣和 包装，以有被小泡的形式运往溶酶体。
• 分泌蛋白被包装成分泌泡，以衣被小泡 的形式运往细胞质膜或分泌到细胞外。
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细胞中蛋白质合成分选、定位的机制
一．蛋白质合成
定义：在核糖体的作用下，mRNA携带的遗传信息翻译成蛋白质。
蛋白质合成（多肽链合成）的基本过程：
1.氨基酸激活。
a.将氨基酸的羧基激活成易于形成肽键的形式。
b.每一个新氨基酸与
mRNA编码信息之间建立联系。
从而使氨基酸与特定tRNA结合。
2.起始。
mRNA+核糖体小亚基+起始氨酰基-tRNA +核糖体大亚单位=起始复
合物
3.肽链延长。
tRNA与mRNA对应的密码子配对携带有一个氨基酸的tRNA
被安放到核糖体上此氨基酸和前一个氨基酸共价键合，肽链延长。
该阶段的核心是形成肽键，将单个氨基酸连接成多肽链。
4.合成终止，肽链释放。
mRNA上的终止密码子即是终止信号，当携带新生肽链的
核糖体抵达终止密码子，多肽链合成终止，核糖体大小亚基分离，多肽链从核糖体上释放出来。
5.折叠和翻译后加工。
包括多肽链的折叠剪接、化学修饰、空间组装。
二．蛋白质分选定位
定义：蛋白质从起始合成部位转运到其发挥功能发挥部位的过程。
绝大多数蛋白质都是由核基因编码，或在游离核糖体上合成，或在糙面内质网膜结合核糖体上合成。
但是蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各个区间或组分，所以需要不同的机制以确保蛋白质分选，转运至细胞的特定部位。
1.核基因编码的蛋白质的分选途径：
①.后翻译转运途径
在细胞质基质游离核糖体上完成多肽链合成，然后转运至膜围绕的细胞器，如线粒体、叶绿体、过氧化物酶体及细胞核，或者成为细胞质的可溶性驻留蛋白和骨架蛋白。
②.共翻译转运途径
蛋白质合成在游离核糖体上起始之后，由信号肽及其与之结合的SRP引导转移至糙面内质网，然后新生肽链边合成边转入糙面内质网腔或定位在ER膜上，经转运膜泡
运至高尔基加工包装再分选至溶酶体、细胞质膜或分泌到细胞外，内质网与高尔基体
本身的蛋白质分选也是通过这一途径完成的。
指导分泌性蛋白质在糙面内质网上合成的决定因素是蛋白质N 端的信号肽、信号
识别颗粒SRP 、内质网膜上信号识别颗粒的受体等因子协助完成的。
信号序列被SRP 识别并结合 位于
内质网上的SRP 特异受体与SRP 结合,信号肽和易位子结
合，孔道打开
SRP 脱离信号 信号肽引导新生肽链进入内质网腔 信号肽切除 肽链延伸至终止，蛋白质合成完成
2.蛋白质的运转
①.蛋白质的跨膜运转
蛋白质被不同类型的转运膜泡从糙面内质网合成部位转运至高尔基体进而分选转运
至细胞的不同部位，其中涉及供体膜出芽形成不同的转运膜泡、膜泡运输以及膜泡
与靶膜的融合过程等。
内质网膜 高尔基体 细胞外
③.选择性的门控转运
蛋白质合成暂停 蛋白质（肽链）合成继续
膜泡 膜泡
在细胞质基质中合成的蛋白质通过核孔复合体在核-质间双向选择性地完成核输入或核输出。
④.细胞质基质中蛋白质的运转
3.蛋白质向线粒体、叶绿体和过氧化物酶体的分选
后翻译转运途径中转运到线粒体、叶绿体和过氧化物酶体等细胞器蛋白质分选是一个多步过程，需要多个不同的靶向序列。
定位到叶绿体的前体蛋白N端具有40~50个氨基酸组成的转运肽，用以指引多肽定位到叶绿体并进一步穿过叶绿体被膜进入基质或类囊体中。
定位至线粒体的蛋白质靠的是蛋白质N端的导肽。
定位至过氧化物酶体的蛋白质靠的是C端的内在靶向序列。
其他的空间定位信号序列决定蛋白质最终定位在不同的膜上还是不同的基质空间；分子伴侣帮助蛋白质解折叠或维持非折叠状态。
1.蛋白质向线粒体的分选
核基因编码的线粒体蛋白质合成和输入大体上涉及到的4个步骤：
在细胞质基质中合成多肽前体物，前体物和细胞器表面的受体结合，穿过并移进细胞器膜，前体物被加工成为成熟多肽。
①.线粒体蛋白从细胞质基质输入到线粒体基质：两性的N端靶向信号序列（形成α螺旋构象）对于指导蛋白质输入线粒体基质是至关重要的；需要分子伴侣胞质蛋白Hsc70和线粒体基质蛋白Hsc70协助；需要从内外膜接触点的Tom（外膜移位子）和Tim（内膜移位子）处输入。
②. 线粒体蛋白以3种途径从细胞质基质输入到线粒体内膜：途径A：具有N端基质靶向序列和内部停止转移序列；途径B：具有N端基质靶向序列和内部疏水的Oxa1靶向序列（内膜蛋白Oxa1所识别）；途径C：没有N端基质靶向序列，含有多个内部靶向序列；倆种膜间隙蛋白（Tim9/10）为外膜与内膜之间转运的分子伴侣。
③. 线粒体蛋白质从细胞质基质输入到线粒体膜间隙：途径A：具有N 端基质靶向序列和内部间隙靶向序列（其过程类似内膜蛋白途径A，需要内膜上蛋白酶于膜间隙一侧切割释放。
）；途径B：通过外膜Tom40孔直接进入膜间隙。
2.蛋白质向叶绿体的分选
①.进入基质与线粒体的相似：叶绿体前体蛋白具有N端叶绿体（基
质）靶向序列和类囊体靶向序列，进入基质与线粒体的相似：如前体蛋白非折叠，依赖于基质Hsc70水解ATP提供能量。
但与线粒体不同的是：不产生跨内膜的电化学梯度。
因此ATP水解供能几乎是唯一动力来源。
②.进入基质后不同蛋白的转运途径不同：一个是叶绿体SRP依赖途
径（与蛋白质进入内质网过程相似）；另一种是pH依赖途径（蛋白质与其辅因子结合，在类囊体靶向序列N端的2个Arg残基和跨线粒体内膜的pH 梯度是折叠蛋白输入到类囊体腔所必需的。
）
3.蛋白质向过氧化物酶体的分选
过氧化物酶体是真核细胞中唯一利用分子氧氧化底物形成小分子用于合成途径的细胞器，它不含自身的DNA及核糖体，因此所有蛋白质都是由核基因编码，在细胞质基质中合成的，然后输入到预存或新增值产生的过氧化物酶体中。
含有过氧化物酶体靶向序列PTS1的基质蛋白的C端信号序列为3肽SKL，其与胞质中可溶性Pex5受体蛋白结合，受体再与过氧化物酶体上的Pex14结合，之后，基质蛋白质-Pex5受体复合物通过
Pex10/Pex12/Pex2转运至基质中。
4.蛋白质转运至细胞核
需要核定位信号NLS来引导蛋白质进入核，核输出信号来引导核蛋白出核。
蛋白质分选途径比较
第二问：假设一个mRNA，其编码的蛋白有如下特点：N端具有信号序列，C端具有PTS1信号，内部含有核定位信号NLS。
请判断这个蛋白在细胞内合成后的最终去向，并说明原因。
该蛋白质最终去向过氧化物酶体，核定位信号NLS只是亲核蛋白入核的一个必要不充分条件，所以该蛋白不一定去向细胞核，又有PTS1序列，将会分选至过氧化物酶体。
多肽链编码的蛋白质带有PTS1序列，此序列能与细胞质溶质中的载体蛋白（Pex5）结合，之后再与过氧化物酶体膜中的受体Pex14结合。
基质蛋白质-Pex5受体复合物再通过Pex10/Pex12/Pex2转运至过氧化物酶体基质中。