第四章 遗传的分子基础

什么是基因组？
基因组（Genome）：细胞或生物体所有遗传信息的总 和。
20世纪20年代人类基因组是单倍体细胞所含有的全 套染色体. 80年代定义为，整套染色体包含的全部基因。 基因组计划后，基因组认为是细胞全部基因DNA序 列和非基因DNA序列的总合 细胞核基因组 人类基因组
线粒体基因组
2.增强子（enhancer）
是一段能增强启动子转录效率的特定序列，不同基 因的增强子序列各不相同。他们可以位于转录起始点的 上游或下游。增强子通常与特异性细胞因子相互作用而 加强转录，决定基因表达的组织特异性。
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3.终止子（terminator）
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终止子：位于3’端非编码区的下游，由回文序列及其下 游6个A—T对组成。 作用：终止转录。
肺炎双球菌的转化实验
肺炎双球菌 S型：光滑，有夹膜 致病 R型：粗糙（多糖细胞壁） 非致病
加热灭活的光滑的菌S
活的光滑外观的菌 活的粗糙外观的菌R
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二、DNA的化学组成和分子结构
（一）DNA的化学组成
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2.DNA的空间结构
1953 , 美国生物学 家Waston和英国物理 学家Crick 根据DNA的 X射线衍射图普及其它 研究提出了DNA分子 的双螺旋结构模型，即 DNA的二级结构。因 为这个20世纪最伟大的 生物学成就，他们分享 了1962年的诺贝尔生理 医学奖。
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Alu家族是人类基因组中存在最广泛的一种中度重复 序列，占基因组DNA序列的3%~6%，在基因组中重 复30～50万份，平均5kb的DNA就有一个Alu序列。 其长度为300bp，其中有一个限制性内切酶AluI的酶 切位点（--AGCT--)。 AluI
170bp
130bp
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核外基因：线粒体环状DNA上
根据基因功能的不同，基因可分为：
结构基因(Structure gene)：决定蛋白质或酶的分 子结构的基因 调控基因(Regulator and control gene)：调节控制 结构基因表达的基因 此外，有些基因只能转录，不能翻译出蛋白如：核 糖体RNA基因(rRNA基因)，转运RNA基因(tRNA)
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真核生物结构基因的结构
CAATbox En TATAbox GT AG AATAAA GCbox
5′
E I
3′
转录起始点 侧翼序列 编码区
侧翼序列
思考题：
真核生物结构基因的特点？
三、 人类基因组
人类基因组计划是由 美国科学家于1985年率先 提出、于1990年正式启动。 美国、英国、法国、德国、 日本和我国科学家共同参 与了这一价值达30亿美元 的人类基因组计划。这一 计划旨在为30多亿个碱基 对构成的人类基因组精确 测序，发现所有人类基因 并搞清其在染色体上的位 置，破译人类全部遗传信 息 。
重复序列的种类
根据重复序列的大小和拷贝数的多少，重复序列又可 以分为以下几种： （1）高度重复序列 是指在基因组中重复频率很高的的DNA序列，其结构 通常很简单，长度短较短（＜200bp），在基因组中 重复出现106～108次，约占人类基因组的10% ～20% 卫星DNA(satellite DNA)：卫星DNA构成着丝粒和Y染
在真核生物及人类中，绝大多数结构基因的编码 序列是不连续的，被非编码序列所分隔，形成嵌合排 列的断裂形式，称为断裂基因（Splite gene）。真核 生物的细胞有核膜，基因存在于细胞核中和细胞质的 线粒体中。 Gene结构复杂，大小差别很大。 如:β珠蛋白 基因（1700bp）=3个外显子+2个 内 含子 DMD基因（2300kb）=79个外显子+ 78个内含 子 （迄今认识的最大的基因）
（一）外显子和内含子
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编 外显子(Exon, E)：编码序列，可表达为多肽 码 区 内含子（Intron，I）：非编码序列，转录，不翻译
外显子与内含子共同被转录成RNA。此时的 RNA称为hnRNA，即前体RNA(核内异质RNA)。在 mRNA成熟的过程中被剪掉。成熟的mRNA是蛋白 质合成的模板。
二、基因的分子结构
原核生物Gene： 无核膜，散在细胞 质。一般只有一个染色 体，即一个DNA或 RNA分子，Gene 是连 续的。大多数是双链环 状，少数为单链、线状 如：大肠杆菌，双链环 状DNA分子， 3000~4000 个基因， 4.2x106 bp,已经定位900 多个基因
真核生物Gene：
（一）细胞核基因组
特征： 核基因组含有人类的绝大多数基因。这些基因分 布在核内线状的DNA分子上，细胞分裂期则存在于染 色体中，含有约三十亿（3.2×109）个碱基对。其中 外显子占基因组1.1%～1.4%，内含子约占基因组 24%,基因间序列占基因组75%。基因的数目大约有 3 ～4万个。
人的基因组中，绝大部分的DNA序列是不表达的， 构成基因间的间隔序列、基因内的插入序列、重复序 列等。
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Kpn I家族是中度重复序列中仅次于Alu家族的第二 大基因家族，约有3000~4800个拷贝，用限制性内 切酶分解可得到四种不同长度的DNA片段。
色体长臂上的异染色质区，它们不能转录，主要构成结 构基因间隔，维系染色体结构，可能与减数分裂中同源 染色体联会配对有关。
（1）高度重复序列
小卫星DNA和微卫星DNA 小卫星DNA（minisatellite DNA）：6～25bp串联重复 微卫星DNA（microsatellite DNA）：2 ～6bp串联重复 如：(GATA)n、(CA)n等。 反向重复序列 构成终止子，参与复制转录的调控
基因组DNA序列的类型
1.单一序列（Unique sequence） 也称单拷贝序列，在一个基因组中只出现一次 或少数几次，一般由800～1000bp组成，约占基因 组DNA序列的50%~65%。大多数编码蛋白质和酶 的基因，即结构基因，为单一序列。 2.重复序列（Repetitive sequence） 在基因组中有很多拷贝的DNA序列，有些与 染色体的结构有关，但大多数重复序列的功能还有 待进一步研究
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（二）外显子与内含子接头
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GT-AG法则：外显子与内含子接头部位通常是高度 保守序列，即内含子的5′端都是GT开头 ，3 ′端都是AG结尾，在RNA中对应为 GU-AG，是RNA剪接信号。 这种接头方式普遍存在于真核生物的基因中， 不适用于线粒体、叶绿体和酵母tRNA基因转录后 的加工。
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常见启动子有以下三种序列： （1）TATA框（TATA box）
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是一段高度保守序列，7个bp，TATA A A A ，位于转录起始点上 T T 游-19～-27 bp。TATA框与转录因子TFII结合，再与RNA 聚合 酶II形成复合物，从而准确地识别转录起始位置，保证转录起 始精确性。
（2）中度重复序列
长度在100～7000bp之间，多散在分布于人类基因 组中，约占整个基因组DNA序列的20% ～30%，拷 贝数在102 ～105。中度重复序列可分为以下两类： 短分散元件（SINE）：长度100～500bp，拷贝数可 达105以上，散在分布于基因中。如：Alu家族 长分散元件（LINE）：长度6000 ～7000bp,拷贝数 为102 ～104，散在分布于基因组中如：Kpn I家族
（2）CAAT框(CAAT box)：
高度保守序列，9个bp，位于转录起始点上游-70 ～-80bp处， 序列：GG CAATCT由于转录因子CTF能够识别CAAT框，
C T
并与之结合，因此能促进转录，提高转录效率。
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（3）GC框（GA box)：
有两个拷贝，序列：GGCGGG分别位于CAAT框两侧， 能与转录因子SP1结合，有激活转录、控制转录效率的功 能。
罗莎琳德· 富兰克林 （Rosalind Franklin）
富兰克林1920年生于伦敦，15 岁就立志要当科学家。她早年毕业 于剑桥大学，专业是物理化学。 1945年，当获得博士学位之后，她 前往法国学习X射线衍射技术。 1951年，她回到英国，在伦敦大学 国王学院取得了一个职位。1958年 去世。 莱斯特· 鲍林、罗伯特· 科里 威尔金斯、沃森、克里克 沃森在1968年出版《双螺旋》
DNA一级结构
DNA二级结构
DNA二级结构的特点
1. DNA分子是由两条相互平行方向相反 的多核苷酸链围绕着同一中心轴形成 的双螺旋结构。 2. 两条长链的碱基在双螺旋内侧按碱基 互补配对原则（A=T，G=C）以氢键 相连。 3. 相邻碱基对旋转36°，间距0.34nm， 一个螺旋包含10个碱基对旋转360°， 螺距为3.4nm。
A
磷酸
脱氧核糖 脱氧核苷
碱基
脱氧核苷酸
（二）DNA的分子结构 1.DNA一级结构
在生物体内，在酶的催化下，一个脱氧核糖核 苷酸第三位（3′）碳上的羟基可与相邻的另一核苷 酸的的脱氧核糖第五位碳（5 ′）相连的磷酸脱水形 成3′, 5 ′磷酸二酯键。 以同样的方式，许多ຫໍສະໝຸດ Baidu苷酸可聚合成多核苷酸 链。这种由许多脱氧核糖核苷酸借助3′, 5 ′磷酸二酯 键连结而成的多聚脱氧核苷酸链称为DNA的一级结 构。不同的碱基组成和排列方式，决定了DNA的性 质。
第二节 基因的分类和结构
★基因（Gene）的概念
（本质）基因是特定的DNA片段，带有 遗传信息，(功能)可通过控制细胞内RNA和 蛋白质（酶）的合成，进而决定生物的遗传 性状。基因可以自我复制，可以发生突变和 重组。
一、基因的分类
根据在细胞内的分布不同人类基因可以分为：
核内基因：细胞核内染色质的DNA中
断裂基因的发现
Roberts和Sharp 因为发现了断裂 基因而获得1993 年诺贝尔生理学 或医学奖。
罗伯茨 Richard J. Roberts 美国 贝弗莉新英格兰生物实验室
夏普 Phillip A. Sharp 美国 麻省理工学院癌症研究中心
基本概念（ Basic concept）
构成基因的DNA的两条多核苷酸链中，一条链 为编码链(Coding strand),期间及序列存储着遗传信 息；另一条为模版链(Template Strand), 是RNA合成 （转录）的模版，它与编码链互补，故又称反编码 链。 显示结构基因时，通常只写编码链的核苷酸序 列，5′端在左边，3 ′端在右边。以基因中某结构位 点 (如转录起始点)为坐标原点(0)，5′端区域(原点左 侧）为上游,碱基对以-bp表示, 3 ′ 端为下游，碱基对 用+bp表示.
1944年Avery等研究证实引起细菌转化的物质是 DNA，首次证明了DNA是遗传物质。
1953年Waston和Crick提出了DNA双螺旋结构， 标着分子遗传学的诞生。
1944年Avery等研究证实引起细菌转化的物质 是DNA，首次证明了DNA是遗传物质
第一节 DNA的结构与特征
一、DNA是遗传物质 作为遗传物质应该有什么样的特点 存在的普遍性 数量的恒定性 结构的稳定性 上述DNA的特型复合遗传变异的相关 条件，所以DNA有可能是遗传物质。
第四章 DNA的结构和功能
重点提示
基因的概念及真核生物结构基因的特点 遗传信息传递的中心法则
DNA半保留复制、转录、翻译
基因突变的概念及类型
分子遗传学的发展简史
1868年瑞士青年医师F. Miesher从外科绷带的脓 细胞中提取出一种富含磷的有机物，当时称为 核素，后称为核酸。 1928年英国细菌学家Griffith发现肺炎球菌的转 化现象。
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（三）侧翼序列
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侧翼序列：第一个外显子和最末一个外显子外侧存在 的非编码区，主要包含一些基因调控序列， 如：启动子、增强子、终止子等结构，对基 因的活性起到调控作用。
1. 启动子（promoter） 是一段特定的核苷酸序列，位于Gene转录起始点 上游，是RNA聚合酶的结合部位，能促进转录过 程。