解偶联蛋白与低氧寒冷的关系
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［20 ， 34 ， 35 ］ ［33 ， 19 ］
量饲料诱导的动物模型： 文献报道多次小剂量腹腔或尾静 脉注射 STZ 联合特殊膳食诱导可获得较为满意的 T2 DM 动 在症状上也比较接近人类 Ⅱ 型糖尿病症状 物模型，
［23 ］
．人
类 T2 DM 通常伴有血脂异常， 因此在诱导 T2 DM 动物模型 时通常先给予高能量饲料喂养一段时间诱导成胰岛素抵 而后再给予 STZ 腹腔或尾静脉注射。 并且文献报道高 抗， 脂肪 饲 料 喂 养 大 鼠 的 胰 岛 β 细 胞 对 STZ 敏 感 性 显 著 增 强 用
也解决了单纯高能量饲料喂养诱导时间很长的难 的问题， 题。Hung 等 通过实验证明， 高糖食物可引起大鼠高胰 岛素血症， 高脂肪食物可使大鼠胰腺分泌胰岛素功能减退 及糖耐量降低。高糖高脂饮食诱发胰岛素抵抗的机制， 可 能是由 于 血 清 甘 油 三 酯 （ TG ） 、 游 离 脂 肪 酸 （ Free Fatty Acids， FFAs） 水平的增高， FFAs 通过糖 － 脂循环、 胰岛素信 号传导等多个途径抑制糖的储存 。 此外， 长期的高血糖可 以使体内的抗氧化剂（ ROS） 的生成和清除失衡， 引起组织 细胞的凋亡而产生广泛的损伤 最终导致胰岛素抵抗的发生 起糖尿病。郭啸华
［24 － 25 ］ ［26 ］
或 16. 7mmol /
， 并且 STZ 注射后对动物模型血脂的升高有增强作
并参考尿糖升高和糖尿病多饮 、 多食、 多尿的症状
［36 ］
。这种造模方法不仅改善了单纯 STZ 注射成模率低
［27 ］
作为糖尿病模型成功的标志， 也有少数研究采用葡萄糖耐 量异常作为判定模型成功的标准 参 考 。
［31 ］ ［28 － 29 ］
文
献
， 降低胰岛素敏感性，
［30 ］
， 在胰岛素抵抗的情况下给
与一次小剂量的 STZ 即可导致机体血糖稳态失衡， 最终引 等以高糖高脂饲料喂养大鼠一个月， 在诱导出胰岛素抵抗后以小剂量 STZ （ 25mg / kg． BW ） 腹腔 注射， 诱发高血糖。通过对其胰岛素敏感性的检测和肾脏
1. 李少华， 等． 成人高血压、 糖尿病与肥胖的关系． 实用医学 杂志 2006 ； 22 （ 3 ） ： 349 － 350． 2． 陈丽萌， 李学旺， 黄利伟， 等． 2 型糖尿病小鼠（ KK － Ay ） 动 物模型的鉴定和早期肾脏病理改变． 中国医学科学院学报 2002 ； 24 （ 1 ） ： 71 － 75． 3． Miyake Y，Yamamoto K，Tsujihara N，et al． Protective effects of lemon bioflavonoids on oxidative stress in diabetic rats ． Lipids 1998 ； 33 ： 689 － 695． 4． Matsuura B ， Kanno S ， Minami H ， et al ． Effects of antihyperlipidemic agents on hepatic insulin sensit来自百度文库vity in perfused Goto － Kakizaki rat liver ． Gastroenterol 2004 ； 39 ： 339 － 345． 5． ParthaB． Programmed disorders of beta － cell development and function as one cause of for type 2 diabetes ？ The GK rat paradigm． Diabetes Metab Res Rev 2005 ； 21 （ 6 ） ： 495 － 504． 6． Andersen P，Buschard K，Flyvbjerg A，et al ． Periodontitis deteriorates metabolic control in type 2 diabetic Goto － Kakizaki rats ． Periodontol 2006 ； 77 ： 350 － 356． 7． Iltis I，Kober F，Desrois M，et al． Defective myocardial blood flow and altered function of the left ventricle in type 2 diabetic rats： A noninvasive in vivo study using perfusion and cine magnetic resonance imaging ． Ivest Radiol 2005 ； 40 ： 19 － 26． 8． K Miyamoto， Y Ogura， H Nishiwaki， et al． Evaluation of retinal microcirculatory alterations in the Goto － Kakizaki rat． A spontaneous model of non2insulin2dependent diabetes ． Ivest Ophthalmol Visual Sci 1996 ； 37 ： 898 － 905． 9． Kawano K，Hirashima T，Mori S，et al． Spontaneous long － term hyperglycemic rat with diabetic complications： Otsuka Long － Evans Tokushima Fatty （ OLETF ） strain ． Diabetes 1992 ； 41 ： 1422 － 1428． 10 36 （ 略） （ 2011 —04 —06 收稿）
实用糖尿病杂志
第7 卷
第4 期
JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol． 7 No． 4
· 9· 由于所选造模方法、 药物来源和造模时所用试 症状的出现， 剂纯度的不同， 因此成模率和模型的判定标准也各不相同， 有的采用空腹血糖， 也有的采用随机血糖作为判定标准 。 不仅存在血糖水平的判定标准不同， 而且存在 STZ 注射后 检测血糖的时间不同， 检测血糖的时间有在注射后 48 小 72 小时， 时， 甚至一周后检测。 大多数学者采用 STZ 注射 后 72 小时随机血糖血糖 ≥13. 8mmol / L L
［32 ］ 病理学观察， 表明其与 NIDDM 表现相符。 栗德林等 用
0. 1mmol / L 枸橼酸缓冲液（ pH： 4. 5 ， 4ħ ） 将 STZ 配成 2% 的溶液， 以 30mg / （ kg·d） 左下腹腔连续注射 5 天， 在造模 的同时喂高脂饲料（ 普通饲料 + 胆固醇 + 炼猪油 + 蔗糖） ， 最终将空腹血糖在 15 30mmol / L 者入选实验组。 综上所 STZ 联合高能量饲料诱导的动物模型与单纯高能量饲 述， 料诱导的 T2 DM 模 型 相 比 显 著 缩 短 了 诱 导 时 间， 与单纯 STZ 注射诱导的 T2 DM 模型相比显著增加了成模率， 同时 这种方法诱导的 T2 DM 模型症状和发病机制与人类 T2 DM 非常相似， 因此是一种建立实验性 T2 DM 动物模型的良好 途径。 2 2 型糖尿病动物模型的判定 目前国内外对 T2 DM 动物 模型的研究虽然很多， 但尚无一种公认的理想的造模方法 。 判断模型成功的指标主要是血糖和尿糖的升高以及糖尿病
量饲料诱导的动物模型： 文献报道多次小剂量腹腔或尾静 脉注射 STZ 联合特殊膳食诱导可获得较为满意的 T2 DM 动 在症状上也比较接近人类 Ⅱ 型糖尿病症状 物模型，
［23 ］
．人
类 T2 DM 通常伴有血脂异常， 因此在诱导 T2 DM 动物模型 时通常先给予高能量饲料喂养一段时间诱导成胰岛素抵 而后再给予 STZ 腹腔或尾静脉注射。 并且文献报道高 抗， 脂肪 饲 料 喂 养 大 鼠 的 胰 岛 β 细 胞 对 STZ 敏 感 性 显 著 增 强 用
也解决了单纯高能量饲料喂养诱导时间很长的难 的问题， 题。Hung 等 通过实验证明， 高糖食物可引起大鼠高胰 岛素血症， 高脂肪食物可使大鼠胰腺分泌胰岛素功能减退 及糖耐量降低。高糖高脂饮食诱发胰岛素抵抗的机制， 可 能是由 于 血 清 甘 油 三 酯 （ TG ） 、 游 离 脂 肪 酸 （ Free Fatty Acids， FFAs） 水平的增高， FFAs 通过糖 － 脂循环、 胰岛素信 号传导等多个途径抑制糖的储存 。 此外， 长期的高血糖可 以使体内的抗氧化剂（ ROS） 的生成和清除失衡， 引起组织 细胞的凋亡而产生广泛的损伤 最终导致胰岛素抵抗的发生 起糖尿病。郭啸华
［24 － 25 ］ ［26 ］
或 16. 7mmol /
， 并且 STZ 注射后对动物模型血脂的升高有增强作
并参考尿糖升高和糖尿病多饮 、 多食、 多尿的症状
［36 ］
。这种造模方法不仅改善了单纯 STZ 注射成模率低
［27 ］
作为糖尿病模型成功的标志， 也有少数研究采用葡萄糖耐 量异常作为判定模型成功的标准 参 考 。
［31 ］ ［28 － 29 ］
文
献
， 降低胰岛素敏感性，
［30 ］
， 在胰岛素抵抗的情况下给
与一次小剂量的 STZ 即可导致机体血糖稳态失衡， 最终引 等以高糖高脂饲料喂养大鼠一个月， 在诱导出胰岛素抵抗后以小剂量 STZ （ 25mg / kg． BW ） 腹腔 注射， 诱发高血糖。通过对其胰岛素敏感性的检测和肾脏
1. 李少华， 等． 成人高血压、 糖尿病与肥胖的关系． 实用医学 杂志 2006 ； 22 （ 3 ） ： 349 － 350． 2． 陈丽萌， 李学旺， 黄利伟， 等． 2 型糖尿病小鼠（ KK － Ay ） 动 物模型的鉴定和早期肾脏病理改变． 中国医学科学院学报 2002 ； 24 （ 1 ） ： 71 － 75． 3． Miyake Y，Yamamoto K，Tsujihara N，et al． Protective effects of lemon bioflavonoids on oxidative stress in diabetic rats ． Lipids 1998 ； 33 ： 689 － 695． 4． Matsuura B ， Kanno S ， Minami H ， et al ． Effects of antihyperlipidemic agents on hepatic insulin sensit来自百度文库vity in perfused Goto － Kakizaki rat liver ． Gastroenterol 2004 ； 39 ： 339 － 345． 5． ParthaB． Programmed disorders of beta － cell development and function as one cause of for type 2 diabetes ？ The GK rat paradigm． Diabetes Metab Res Rev 2005 ； 21 （ 6 ） ： 495 － 504． 6． Andersen P，Buschard K，Flyvbjerg A，et al ． Periodontitis deteriorates metabolic control in type 2 diabetic Goto － Kakizaki rats ． Periodontol 2006 ； 77 ： 350 － 356． 7． Iltis I，Kober F，Desrois M，et al． Defective myocardial blood flow and altered function of the left ventricle in type 2 diabetic rats： A noninvasive in vivo study using perfusion and cine magnetic resonance imaging ． Ivest Radiol 2005 ； 40 ： 19 － 26． 8． K Miyamoto， Y Ogura， H Nishiwaki， et al． Evaluation of retinal microcirculatory alterations in the Goto － Kakizaki rat． A spontaneous model of non2insulin2dependent diabetes ． Ivest Ophthalmol Visual Sci 1996 ； 37 ： 898 － 905． 9． Kawano K，Hirashima T，Mori S，et al． Spontaneous long － term hyperglycemic rat with diabetic complications： Otsuka Long － Evans Tokushima Fatty （ OLETF ） strain ． Diabetes 1992 ； 41 ： 1422 － 1428． 10 36 （ 略） （ 2011 —04 —06 收稿）
实用糖尿病杂志
第7 卷
第4 期
JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol． 7 No． 4
· 9· 由于所选造模方法、 药物来源和造模时所用试 症状的出现， 剂纯度的不同， 因此成模率和模型的判定标准也各不相同， 有的采用空腹血糖， 也有的采用随机血糖作为判定标准 。 不仅存在血糖水平的判定标准不同， 而且存在 STZ 注射后 检测血糖的时间不同， 检测血糖的时间有在注射后 48 小 72 小时， 时， 甚至一周后检测。 大多数学者采用 STZ 注射 后 72 小时随机血糖血糖 ≥13. 8mmol / L L
［32 ］ 病理学观察， 表明其与 NIDDM 表现相符。 栗德林等 用
0. 1mmol / L 枸橼酸缓冲液（ pH： 4. 5 ， 4ħ ） 将 STZ 配成 2% 的溶液， 以 30mg / （ kg·d） 左下腹腔连续注射 5 天， 在造模 的同时喂高脂饲料（ 普通饲料 + 胆固醇 + 炼猪油 + 蔗糖） ， 最终将空腹血糖在 15 30mmol / L 者入选实验组。 综上所 STZ 联合高能量饲料诱导的动物模型与单纯高能量饲 述， 料诱导的 T2 DM 模 型 相 比 显 著 缩 短 了 诱 导 时 间， 与单纯 STZ 注射诱导的 T2 DM 模型相比显著增加了成模率， 同时 这种方法诱导的 T2 DM 模型症状和发病机制与人类 T2 DM 非常相似， 因此是一种建立实验性 T2 DM 动物模型的良好 途径。 2 2 型糖尿病动物模型的判定 目前国内外对 T2 DM 动物 模型的研究虽然很多， 但尚无一种公认的理想的造模方法 。 判断模型成功的指标主要是血糖和尿糖的升高以及糖尿病