组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展

五、发挥协同作用
HDACi和其他抗肿瘤化合物联用时往往能增强这些化合物 的抗肿瘤活性。Lee等研究发现SNDX-275和melphalan
联合作用于MM（multiple myeloma）细胞时表现出强
大的协同作用。SNDX-275是一种HDACi，在细胞培养 模型中表现出潜在的抗MM活性，melphalan是一种烷化
组蛋白去ห้องสมุดไป่ตู้酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶
（histone deacetylase，HDAC）异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化
状态，基因表达异常。HDAC抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）能使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高，诱导特定基因激活表 达，导致肿瘤细胞的凋亡，因此受到了药物研发人员十分广泛的重视。 目前已有HDACi（SAHA和FK228）作为药物在临床中得到了应用。更 多的HDACi（MS275、LBH589和PXD101等）则处在相应的药物研发 阶段之中。 研究表明，HDACi通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作 用于细胞中多条信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。现对HDACi的 作用机制研究进展作一简单综述。
血管生成作用。Hela细胞用FK228处理24h后，和未处 理细胞相比，细胞中刺激血管生成的因子如VEGF、 VEGF受体、FLT1和FLK1等的表达都受到很强的抑制作 用，而抑制血管生成的因子如pVHL和NF2都被诱导表达。
四、诱导自我吞噬
HDACi通过诱导肿瘤细胞发生自我吞噬发挥其抗肿瘤活性。参与调节肿瘤细 胞自噬作用的主要有mTOR蛋白复合物、Beclin1复合物和Bcl-2家族蛋白。 mTOR能够抑制自噬相关基因1（autophagy-related gene1，Atg1）激 酶的活性，而Atg1激酶在自噬初期自噬体形成阶段具有关键作用。Beclin1 与Vps34/p150形成的复合物在自噬体形成阶段促进细胞的自噬作用。 Beclin1与tg14/Atg14L /Barkor形成的复合物则在自噬体成熟阶段促进自
内 容
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阻滞细胞周期 诱导细胞凋亡 抑制血管新生 诱导自我吞噬
发挥协同作用
一、 阻滞细胞周期
HDACi可以使肿瘤细胞发生细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞 生长。HDACi通过诱导肿瘤细胞中CDK抑制剂（p15、 p21等）的表达，抑制cyclins和CDK的表达，诱导肿瘤 细胞发生G1或G2/M期停滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。
噬作用。Bcl-2蛋白主要通过与Beclin1相互作用抑制细胞自噬。HDACi作用
于肿瘤细胞时，通过抑制mTOR和Bcl-2家族蛋白的表达，上调Beclin1和 Atg蛋白水平等途径，促进肿瘤细胞的自我吞噬。Qi等研究指出在Hela S3细 胞中，SAHA可以有效的诱导自噬体的形成。LC3是自噬体的一个重要组成部 分，与自噬体细胞膜形成密切相关。当SAHA作用于Hela S3细胞24h后， Beclin1和Atg7蛋白水平升高，LC3-Ⅱ的表达也升高，从而促进自噬小泡的 形成。
Soo-Jung Park等研究发现TSA能增强TRAIL对人卵巢癌 细胞的诱导凋亡活性。当人卵巢癌细胞对TRAIL耐药时， 在TRAIL诱导条件下，TSA能显著活化caspase-8和BID。 Caspase-8活化后直接裂解活化下游效应器caspase-3， 诱导细胞凋亡。BID裂解活化导致CytoC的释放和Bax蛋 白的高表达，进而导致Bcl-2和Bcl-xL蛋白的缺失，最终 导致caspase-9的活化，激活胞内凋亡途径。
Eun Joo Noh等研究表明，HDACi曲古抑菌素A
（trichostatin A，TSA）作用于Hela细胞时能降低 Cyclin B1，Plk1和Survivin的蛋白水平，同时上调CDK 抑制剂p21CIP/WAF-1的表达，导致细胞周期停滞于 G2/M期。
二、诱导细胞凋亡
HDACi可以从胞外凋亡和胞内凋亡两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。 胞外凋亡途径：细胞中死亡受体（death receptor，DR）与相应的 配体结合后，诱导激活caspase-8和caspase-3介导的细胞凋亡通路， 导致细胞凋亡。HDACi可以上调肿瘤细胞中DR及其配体的表达，激 活胞外凋亡途径使肿瘤细胞凋亡。 胞内凋亡途径：细胞中Bax和Bak能诱导线粒体释放细胞色素C （cytochrome c，CytoC），CytoC释放到细胞质后诱导活化 caspase-9和caspase-3等，激活胞内凋亡途径。Bcl-2和Bcl-xL能 抑制Bax和Bak的这种作用。HDACi作用于肿瘤细胞时能活化Bax和 Bak等促凋亡蛋白，抑制Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白的表达，诱导 肿瘤细胞凋亡。此外，胞外凋亡途径中caspase-8激活后，能够裂解 BID为tBID，导致CytoC的释放和Bax等蛋白的高表达，引起 caspase-9的活化，激活胞内凋亡途径。 两条途径相互联系共同发挥作用，导致肿瘤细胞凋亡。

还可以抑制肿瘤新血管的生成，在和其他抗肿瘤化合物联
用时也可以有效的发挥协同作用，抑制肿瘤生长。此外， HDACi的作用底物既有组蛋白，也有许多非组蛋白，如
HSP90、α-tubulin等蛋白，因此HDACi广泛参与调节细
胞内的各种生化反应。作为一类新型的广谱抗肿瘤药物， HDACi具有很好的临床应用前景。随着分子生物学研究的 深入，HDACi抗肿瘤作用机制进一步的阐明，有望发现更 好的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
试剂，通过破坏细胞DNA表现出较强的抗MM活性。当二
者联用时，SNDX-275增强了melphalan对MM细胞的诱 导凋亡和细胞周期阻滞活性。这可能是由于SNDX-27使 核心组蛋白乙酰化后，染色质结构松散，DNA更加暴露， 从而增强了melphalan对细胞DNA的破坏作用。
综上所述，HDACi作用于肿瘤细胞时，可以诱导肿瘤细胞 周期阻滞和凋亡，促进肿瘤细胞自我吞噬。此外，HDACi
三、抑制血管新生
HDACi能够抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞因缺血、缺氧 而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移。HDACi 抑制肿瘤细胞中HIF-1α及VEGF的表达，诱导HIF-1α和 VEGF受体的降解，上调pVHL的表达，抑制肿瘤血管生
成。Kwon等发现FK228在体内和体外都具有较强的抑制