肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制

肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制

广州市从化卫生学校陆予云

肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述：

一、概述

肿瘤与肿瘤发生

1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。

2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。

3、肿瘤病因学：

外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。

内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。

4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。

（二）瘤基因与肿瘤抗原

1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。

病毒癌基因(viral oncogen)：是指来自病毒，并能使细胞发生转化的基因。如Rous 肉瘤病毒。

细胞癌基因(cellullar oncogen , c--onc )：是指存在于细胞中的癌基因。一般以非激活形式存在，故又称原癌基因 (proto--oncogen,proto--onc)而已激活的称c--onc。

2、抗癌基因(anti--oncogen)

⑴RB基因（视网膜母细胞瘤隐性基因）：定位于细胞染色体13q14 , 编码产物为分子量105 kDa的磷蛋白，称P105－Rb。P105－Rb能和DNA结合，控制细胞由G1期进入S 期，对细胞生长起负调节作用。Rb基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌等有关。

⑵P53基因：定位于细胞染色体17P13。1，编码产物为分子量53 kDa的核磷蛋白，称P53蛋白。生物学功能为G1期DNA损伤的“检查点”，如DNA受损，P53蛋白累及，复制停止，使DNA损伤得以修复，修复失败则引起细胞程序性死亡，阻止细胞向恶性转化。P53基因可与肿瘤病毒瘤蛋白结合，或点突变、缺失、重排形式而失活，失去抑瘤性，因而具有促进恶性转化活性，由抑瘤基因转为瘤基因。

⑶MCC基因：是家族性结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体5q21 ，编码产物

93 kDa蛋白质。

⑷APC基因：是腺瘤样结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体5q21，编码产物为300kDa的蛋白质。

⑸DCC基因：定位于细胞染色体18q21：3，编码产物190 kDa的磷酸化蛋白。DCC 基因缺失或突变，DCC蛋白生成障碍，细胞生长分化紊乱，朝着恶性方向演变。

⑹多肿瘤抑制基因：（MTS1）与多种肿瘤发生有关，包括肺、乳腺、骨、脑、皮肤、膀胱、肾、口腔等癌，黑色素瘤，白血病等。

现有研究结果表明，抗瘤基因通过其表达蛋白对细胞生长、分化、DNA合成以及生长信息传递等过程发挥调节作用，其根本作用在于抑制细胞过度增殖。

3、肿瘤抗原(tumor antigen)：是指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称。

⑴根椐肿瘤抗原特异性分为：

a. 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen , TSA)

b.肿瘤相关性抗原(tumor associated antigen , TAA)是并非肿瘤细胞所特有，正常细胞和其它组织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。如胚胎性抗原AFP (alpha--fetoprotein)，CEA(carcino--embryonic antigen)

⑵根据肿瘤诱发的发生情况分为：

a. 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：由于人类很少暴露于强烈的理化诱发肿瘤的环境中，因此，大多数人类肿瘤抗原不是这种抗原。

b. 病毒诱发的肿瘤抗原：如人腺病毒诱发肿瘤表达的EIA抗原。

c. 自发性肿瘤抗原：是指一些无明确诱发因素的肿瘤细胞表面具有的肿瘤特异性抗原。

d. 胚胎抗原

（三）机体抗肿瘤免疫应答类型

1、固有免疫应答(innate immune response or non--specific immunity)

2、适应性免疫应答(adaptive immune response or specific immunity)

⑴细胞免疫应答

⑵体液免疫应答

二、机体抗肿瘤免疫学机制

（一） T淋巴细胞的抗肿瘤作用机制

1、CD4＋T细胞（辅助性T细胞，TH）

此类T细胞不能直接识别肿瘤细胞，而是依赖抗原提呈细胞，提呈相关的肿瘤抗原对其进行特异性激活后才分泌淋巴因子，激活B细胞、巨噬细胞、NK细胞发挥抗肿瘤作用。⑴释放IL－2促进CTL增殖、激活NK细胞；⑵释放IL－4、IL－5促进B细胞活化、分化和抗体形成；⑶分泌肿瘤坏死因子等发挥抗肿瘤作用。

2、CD8＋T细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL 细胞毒T细胞)

CTL是机体重要的抗肿瘤效应细胞，可直接杀伤带有致敏抗原的肿瘤细胞。CTL杀伤肿瘤靶细胞的过程分为三阶段：⑴效靶细胞结合： CTL与肿瘤靶细胞结合，CTL的TCR 和CD8分子与靶细胞表面的抗原肽－MHC I类分子复合物结合。⑵致死性打击①分泌途经穿孔素和颗粒酶介导②非分泌途经又称配体诱导的受体介导的凋亡激活途经，激活的CTL表达Fasl (fas配体)与肿瘤细胞上的fas／APO－1分子结合，促进肿瘤细胞凋亡。

⑶靶细胞裂解①细胞坏死 CTL作用使靶细胞膜溶解②细胞凋亡，核浓缩、碎裂。

（二）自然杀伤细胞(natural killercell,NK )的抗肿瘤作用

NK细胞不经致敏可直接杀伤敏感的肿瘤细胞。研究表明NK细胞可能是宿主抗原发肿瘤的第一道防线。NK细胞杀伤靶细胞的主要机制：

1、通过释放穿孔素和颗粒酶引起细胞溶解.。

2、通过配体诱导的受体介导的凋亡激活途经引起靶细胞的凋亡。

3、释放细胞因子（NK细胞细胞毒因子、NK细胞肿瘤坏死因子）杀伤靶细胞。

4、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

（三）单核巨噬细胞的抗肿瘤作用：巨噬细胞抗肿瘤作用的最大特点是对肿瘤细胞的杀伤有选择性，不损伤正常细胞。