肿瘤免疫简介ppt
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肿瘤免疫幻灯课件
人 类 T 细 胞 白 细 胞 病 毒 I（HTLV-1） 与 成人T细胞淋巴瘤和白血病有关。
病毒诱发肿瘤的特点
( 1)．病毒主要通过其DNA或RNA整合到 宿主细胞DNA中，使细胞发生恶性转化并 表达肿瘤抗原。恶性细胞的抗原保留病毒 核酸的遗传信息。
(2)．由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种 属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗
带瘤宿主的免疫系统不能识别其为外来 物，故不具有免疫原性。但TAA在异种动 物具有很强的免疫原性，可用其制备异种 抗血清来检测带瘤宿主的肿瘤细胞或血清 中的这类物质。
1 胚胎性抗原
胚胎抗原（fetal antigen）在正常情 况下仅出现在胚胎组织中，胎儿出生 后逐渐减少或消失。
细胞发生恶性转化时相应编码基因 可被激活呈异常表达，出现在细胞质、 膜表面或分泌在血流中，其含量与细 胞的恶性程度往往呈正相关。
• 20世纪70年代，通过对RNA肿瘤病毒的 深入研究，证实了病毒癌基因的存在， 至今已鉴定出30余种病毒癌基因。
• 在20世纪80年代，应用分子杂交等技术，发现在 动物和人类细胞的基因组中存在与病毒癌基因同 源的序列，参与细胞的生长和分化发育，在正常 情况下低表达或不表达，被激活后高表达引起细 胞癌变，称这种基因为细胞癌基因。由于细胞癌 基因在正常细胞内以非激活状态存在，故又称为 原癌基因。
胞的恶性转化密切相关，是T细胞识别的特异性 肿瘤抗原。
4 正常静止基因表达的肿瘤抗原
瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原 往 往 由 正 常 状 态 下 的 静 止 基 因 （ silent genes）所表达，除人的正常睾丸细胞外， 这些基因一般只在恶性细胞中被激活而 呈异常表达。
• 从人黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤已发现 多种这类基因，例如黑色素瘤抗原编码基因 （melanoma antigen-encoding gene, MAGE）。已知MAGE家族至少有12个成员 （MAGE-1－－ MAGE-12），MAGE家庭成员在 不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也 可在同一肿瘤中表达。
病毒诱发肿瘤的特点
( 1)．病毒主要通过其DNA或RNA整合到 宿主细胞DNA中，使细胞发生恶性转化并 表达肿瘤抗原。恶性细胞的抗原保留病毒 核酸的遗传信息。
(2)．由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种 属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗
带瘤宿主的免疫系统不能识别其为外来 物，故不具有免疫原性。但TAA在异种动 物具有很强的免疫原性，可用其制备异种 抗血清来检测带瘤宿主的肿瘤细胞或血清 中的这类物质。
1 胚胎性抗原
胚胎抗原（fetal antigen）在正常情 况下仅出现在胚胎组织中，胎儿出生 后逐渐减少或消失。
细胞发生恶性转化时相应编码基因 可被激活呈异常表达，出现在细胞质、 膜表面或分泌在血流中，其含量与细 胞的恶性程度往往呈正相关。
• 20世纪70年代，通过对RNA肿瘤病毒的 深入研究，证实了病毒癌基因的存在， 至今已鉴定出30余种病毒癌基因。
• 在20世纪80年代，应用分子杂交等技术，发现在 动物和人类细胞的基因组中存在与病毒癌基因同 源的序列，参与细胞的生长和分化发育，在正常 情况下低表达或不表达，被激活后高表达引起细 胞癌变，称这种基因为细胞癌基因。由于细胞癌 基因在正常细胞内以非激活状态存在，故又称为 原癌基因。
胞的恶性转化密切相关，是T细胞识别的特异性 肿瘤抗原。
4 正常静止基因表达的肿瘤抗原
瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原 往 往 由 正 常 状 态 下 的 静 止 基 因 （ silent genes）所表达，除人的正常睾丸细胞外， 这些基因一般只在恶性细胞中被激活而 呈异常表达。
• 从人黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤已发现 多种这类基因，例如黑色素瘤抗原编码基因 （melanoma antigen-encoding gene, MAGE）。已知MAGE家族至少有12个成员 （MAGE-1－－ MAGE-12），MAGE家庭成员在 不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也 可在同一肿瘤中表达。
《肿瘤免疫学》PPT课件
肿瘤抗原的证实
近交系小鼠移植瘤实验 化学致癌剂/病毒诱发肿瘤具有肿瘤特异性 移植抗原
肿瘤抗原
MCA
1943年Gross C3H 肉瘤 再移植 MCA C3H（20％自行消退） 排斥 C3H(结扎) 再移植(排斥) 照射后免疫 不排斥 C3H 再移植肿瘤(排斥)
（一）动物肿瘤抗原
1957年
Foley,preh n C3H先移植正 常皮肤或细胞
PCR分型 MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:Melan-A:+ gp100:+
临床疗效 MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 抗原肽＋ Melan-A.A2 佐剂 gp100.A2.A gp100.A2.B 或 蛋白＋ 佐剂 MAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100 测定CTL免疫应答
体外测定患者肿瘤细胞 HLA表型和肿瘤抗原
五、肿瘤免疫治疗
1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK TIL CTL 2.抗体导向治疗
（二）被动免疫疗法
McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原等偶联
双特异性抗体:CD3,CD16
五、肿瘤免疫治疗
1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶细胞内，以 达到治疗目的。 离体法和体内法
巨噬细胞或粒细胞释放杀伤因子杀伤肿瘤细胞； 杀伤因子包括溶酶、活性O2、氮的中间产物等。
特异性抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤抗原 降解成肽段 8－10寡肽 MHCI 类分子 内吞 降解成肽段 14－25寡肽
APC
抗原肽
MHCⅡ 类分子
IL-2 受体 CD8阳性 T细胞 克隆增殖 激活的 CD8阳性 CTL
肿瘤免疫PPT精选课件
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。 胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
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（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
肿瘤的免疫治疗 ppt课件
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作用机制
• 在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需 要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PDL1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定 接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中 止。
• 肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是 提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的 表达量。
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已上市的PD-1/PD-L1抗体
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12
适 应 症
• 自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式 批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝 癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇 金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度 不稳定（MSI-H）的实体瘤。 • 此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴 性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺 癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、 恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他 多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的 疗效。
2
肿瘤免疫治疗的历史和现状
• 19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段 • 上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段： 1984 年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤 免疫治疗带来一线曙光。 • 上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开 关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的 突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性 T淋巴相关抗原4（CTLA4, 其基因于1987年被克 隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死 亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）1mg/kg16%3mg/kg26%
10mg/kg
15%
3年OS
5年OS
13%
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26%
《肿瘤免疫治疗》PPT课件
ZHAN Hai-lun，et al. Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777
122例非小细胞肺癌
36例腺癌，18例鳞癌
Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:65–73
DC-CIK细胞免疫技术
➢肾癌 137例 分成三组：DC-CIK，TNF-α，对照组
调节性T细胞明显下降
五年生存率：100%，93.3%，88.9%
33个GBM病人 平均存活时间（月）：
17.2 vs 10.2 1年生存率
88% vs 36%
Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, November–December 2009
活性杀伤的免疫细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果； 效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
DC-CIK细胞免疫技术
➢抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞； ➢效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞） ➢特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；
DC-CIK细胞免疫技术
➢NIH clinical trials: 12项临床试验 ➢治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；
Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532–538
肿瘤免疫ppt课件
肿瘤免疫治疗前景与挑战
随着科学技术的不断进步，肿瘤 免疫治疗将会有更多的突破和创
新。
目前肿瘤免疫治疗仍面临着一些 挑战，如个体差异、耐药性、不
良反应等问题。
未来需要进一步加强基础和临床 研究，探索更加有效的肿瘤免疫 治疗方法，提高肿瘤治疗的疗效
和安全性。
05 肿瘤免疫与其他治疗方式 的联合应用
肿瘤免疫与化疗的联合应用
总结词
细胞免疫治疗是一种利用免疫细胞来识别和攻击肿瘤的治疗方法。
详细描述
细胞免疫治疗包括过继细胞疗法、细胞因子疗法和免疫调节剂疗法等。其中，过继细胞疗法是将具有抗肿瘤活性 的免疫细胞输注给患者，以增强患者自身的免疫能力。细胞因子疗法则是通过注射细胞因子等生物活性物质来调 节免疫反应。
基因免疫治疗
总结词
免疫检查点抑制剂
总结词
免疫检查点抑制剂是一种通过阻断免疫检查点分子来激活免疫系统抗肿瘤活性的 治疗方法。
详细描述
免疫检查点是存在于免疫细胞表面的一种分子，可以抑制免疫细胞的活性，防止 对正常组织造成损伤。免疫检查点抑制剂通过阻断这些分子，解除对免疫细胞的 抑制，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
细胞免疫治疗
肿瘤免疫的历史与发展
肿瘤免疫历史
肿瘤免疫的概念可以追溯到19世纪末，随着免疫学和分子生物学的发展，人们 对肿瘤免疫的认识逐渐深入。
肿瘤免疫发展
近年来，随着免疫治疗药物的研发和应用，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的重 要方向之一，为患者提供了更多的治疗选择和希望。
02 肿瘤免疫的机制
肿瘤抗原的识别与激活
肿瘤免疫细胞的激活与功能
T细胞的功能
T细胞是主要的抗肿瘤免疫细胞， 具有细胞毒作用和分泌细胞因子 等功能，能够直接杀伤肿瘤细胞 或调节免疫反应。
肿瘤的免疫治疗和疗效评价-PPT
• RECIST 1、1版指出,疗效评价时若要在肿瘤解剖体积 测量得基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能 评估可补充用于新病灶评价。
• CT就是目前RECIST中最常用得疗效评估手段和重复 性较好得解剖学成像技术,进行胸、腹、盆腔扫描时应 遍及所有得感兴趣解剖范围。
新影像学技术价值 (二)
目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)等 功能成像技术得到了很大得发展,但仍无法完全代替解 剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多 地应用于临床分期和残留病灶检测,但将其加入肿瘤解 剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。
新得免疫治疗疗效评价标准(irRC)
• 针对肿瘤免疫治疗特点,学者们对现有WHO标准进行了 相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标准。Wochok教 授对该新标准得具体定义、指导原则和临床应用进行了 详细阐述,并在一项由487例晚期黑色素瘤患者参与得 CTLA-4特异性单抗(ipilimumab伊匹单抗)临床试验中, 应用irRC进行疗效评价,以全面探讨irRC得临床意义及 其可行性。
肿瘤得抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体得mAb、细胞因子等 肿瘤组织得核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿 瘤细胞变性、坏死而达到治疗目得。
目前肿瘤治疗得疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准
WHO疗效评价标准
化疗药物就是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿 瘤作用得,1979年WHO确定了实体瘤双径 测量得疗效评价标准。
• CT就是目前RECIST中最常用得疗效评估手段和重复 性较好得解剖学成像技术,进行胸、腹、盆腔扫描时应 遍及所有得感兴趣解剖范围。
新影像学技术价值 (二)
目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)等 功能成像技术得到了很大得发展,但仍无法完全代替解 剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多 地应用于临床分期和残留病灶检测,但将其加入肿瘤解 剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。
新得免疫治疗疗效评价标准(irRC)
• 针对肿瘤免疫治疗特点,学者们对现有WHO标准进行了 相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标准。Wochok教 授对该新标准得具体定义、指导原则和临床应用进行了 详细阐述,并在一项由487例晚期黑色素瘤患者参与得 CTLA-4特异性单抗(ipilimumab伊匹单抗)临床试验中, 应用irRC进行疗效评价,以全面探讨irRC得临床意义及 其可行性。
肿瘤得抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体得mAb、细胞因子等 肿瘤组织得核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿 瘤细胞变性、坏死而达到治疗目得。
目前肿瘤治疗得疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准
WHO疗效评价标准
化疗药物就是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿 瘤作用得,1979年WHO确定了实体瘤双径 测量得疗效评价标准。
肿瘤免疫(精品课件)
▪ 非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达， 但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原
▪ 肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严 格肿瘤特异性。如胚胎抗原等
人类常见的肿瘤抗原
一、胚胎抗原（embryonic antigen） ▪ 胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生
后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失， 细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞 表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个 重要辅助指标。
肿瘤免疫
▪ 肿瘤免疫（immunity to tumors）
主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、 机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以 及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容
第一节 肿 瘤 抗原
▪ 肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原 以 及过度表达的抗原物质的总称
▪ 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿 瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫 诊断和治疗的靶分子
▪ 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞 免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主
特异性抗肿瘤免疫 ▪ （一）细胞免疫机制 ▪ 1．CD4＋T细胞
① 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参与抗肿瘤效应 ② 具有MHC II类分子限制的杀瘤作用 ③ 释放多种CK 增强CTL的功能
▪ 2．CD8+T细胞 ①通过Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直 接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） ②活化的CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀 伤肿瘤细胞
一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线
（四）树突状细胞 ▪ 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T
细胞的活化增殖
第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制
▪ 肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严 格肿瘤特异性。如胚胎抗原等
人类常见的肿瘤抗原
一、胚胎抗原（embryonic antigen） ▪ 胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生
后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失， 细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞 表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个 重要辅助指标。
肿瘤免疫
▪ 肿瘤免疫（immunity to tumors）
主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、 机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以 及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容
第一节 肿 瘤 抗原
▪ 肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原 以 及过度表达的抗原物质的总称
▪ 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿 瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫 诊断和治疗的靶分子
▪ 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞 免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主
特异性抗肿瘤免疫 ▪ （一）细胞免疫机制 ▪ 1．CD4＋T细胞
① 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参与抗肿瘤效应 ② 具有MHC II类分子限制的杀瘤作用 ③ 释放多种CK 增强CTL的功能
▪ 2．CD8+T细胞 ①通过Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直 接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） ②活化的CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀 伤肿瘤细胞
一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线
（四）树突状细胞 ▪ 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T
细胞的活化增殖
第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制
肿瘤免疫和免疫治疗ppt课件
激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、 扩 散 和 复 发 ， 称 为 肿 瘤 特 异 性 主 动 免 疫 治 疗 （ specific active immuno - therapy, SAIT）。 1．细胞性疫苗 （1）肿瘤细胞性疫苗 （2）肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 2．分子疫苗 3．基因疫苗
2. 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤生长早期，体内仅出现少量肿瘤细胞，机体免疫系统未
能对其识别并产生应答。一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团 后，肿瘤抗原的编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机1体8
3. MHC分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达减少或缺失，
导致抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿 瘤效应。
对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用； 对于免疫原性较弱ห้องสมุดไป่ตู้肿瘤，非特异性免疫应答具有更重要的意义。
11
机体对肿瘤抗原的免疫应答
1. 体液免疫应答
1) 激活补体系统溶解肿瘤：IgM、IgG1和IgG3与肿瘤抗原结合 成IC，活化补体攻击并溶解肿瘤。
2) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：吞噬细胞、 NK、PMN等依靠ADCC效应杀伤肿瘤瘤细胞 。
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32
A patient with round cell sarcoma of the jaw and abdominal metastases seen by Coley in 1899. a | Photograph after 63 injections with Coley's toxins; tumour had diminished to about half its original size. b | Photograph after further treatment with Coley's toxins. In his 1910 lecture at the Royal Society of Medicine Coley reported that the patient was still alive and well. Images reproduced, with permission, from Ref. 17 © (1910) Royal Society of Medicine.
2. 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤生长早期，体内仅出现少量肿瘤细胞，机体免疫系统未
能对其识别并产生应答。一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团 后，肿瘤抗原的编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机1体8
3. MHC分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达减少或缺失，
导致抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿 瘤效应。
对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用； 对于免疫原性较弱ห้องสมุดไป่ตู้肿瘤，非特异性免疫应答具有更重要的意义。
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机体对肿瘤抗原的免疫应答
1. 体液免疫应答
1) 激活补体系统溶解肿瘤：IgM、IgG1和IgG3与肿瘤抗原结合 成IC，活化补体攻击并溶解肿瘤。
2) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：吞噬细胞、 NK、PMN等依靠ADCC效应杀伤肿瘤瘤细胞 。
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A patient with round cell sarcoma of the jaw and abdominal metastases seen by Coley in 1899. a | Photograph after 63 injections with Coley's toxins; tumour had diminished to about half its original size. b | Photograph after further treatment with Coley's toxins. In his 1910 lecture at the Royal Society of Medicine Coley reported that the patient was still alive and well. Images reproduced, with permission, from Ref. 17 © (1910) Royal Society of Medicine.
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Don S. Dizon et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.65.8427
FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达 89%
治疗程序的复杂程度远高于生物大分子药物。整个疗程在美国大约需要 50万美元
成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得 多，且主要局限于表达 CD19 抗原的肿瘤，病例数与免疫检验点抗体相 比要少很多
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Heterogeneous (ITH>1%)
low
1. PD-L1, IL-6 2. antigen presentation (TAP-1,TAP-2, STAT-1) 3. T cell migration (CXCL-10, CXCL-9) 4. effector T cell function (IFN-γ, granzymes B, H and A)
immune-regulatory genes
HLA class I, β2M were expressed at a significantly higher level in LUAD which may favor effective immune surveillance
neoantigeห้องสมุดไป่ตู้ intra-tumor heterogeneity (ITH)
2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
治疗后3周
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Longer overall survival in LUAD
(no statistically significant association in LUSC)
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it
治疗后6周
49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗
Chapman PB. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2073-4
Tumors grow
肿瘤免疫学
(tumor Immunology)
研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发 展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免 疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治
手术对蔓延到邻近组织或远端转移效果有限；化、放 疗对体内其他正常组织的损害
免疫治疗：常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免 疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果； 特异，安全，有效
表达嵌合抗原受体的自体 T细 胞疗法 (CAR-T therapy)
Hoos Axel. Nat Rev Drug Discov. 2016 Mar
肿瘤免疫循环
T 细胞激活需要两个信号：一是 MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺 激因子 CD27、 CD28 和 CD137通路 ，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4 通路 和 PD1/PDL1 通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共 刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用
Mutations create neoantigens
impact anti-tumor immunity
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
multi-region sequence analysis
neoantigen and clonality analysis
恶性肿瘤的靶向治疗
针对已经明确的致癌位点设计小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质 特异性干预肿瘤细胞生物学行为的信号通路,从而抑制肿瘤发展。可以针 对肿瘤细胞或者肿瘤血管
CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰的T细胞
CTL019和JCAR015分别于2014年7月和11月获得FDA突破性疗法认定
CTL019：针对ALL，接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者 痊愈；针对CLL，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈
FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达 89%
治疗程序的复杂程度远高于生物大分子药物。整个疗程在美国大约需要 50万美元
成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得 多，且主要局限于表达 CD19 抗原的肿瘤，病例数与免疫检验点抗体相 比要少很多
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Heterogeneous (ITH>1%)
low
1. PD-L1, IL-6 2. antigen presentation (TAP-1,TAP-2, STAT-1) 3. T cell migration (CXCL-10, CXCL-9) 4. effector T cell function (IFN-γ, granzymes B, H and A)
immune-regulatory genes
HLA class I, β2M were expressed at a significantly higher level in LUAD which may favor effective immune surveillance
neoantigeห้องสมุดไป่ตู้ intra-tumor heterogeneity (ITH)
2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
治疗后3周
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Longer overall survival in LUAD
(no statistically significant association in LUSC)
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it
治疗后6周
49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗
Chapman PB. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2073-4
Tumors grow
肿瘤免疫学
(tumor Immunology)
研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发 展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免 疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治
手术对蔓延到邻近组织或远端转移效果有限；化、放 疗对体内其他正常组织的损害
免疫治疗：常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免 疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果； 特异，安全，有效
表达嵌合抗原受体的自体 T细 胞疗法 (CAR-T therapy)
Hoos Axel. Nat Rev Drug Discov. 2016 Mar
肿瘤免疫循环
T 细胞激活需要两个信号：一是 MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺 激因子 CD27、 CD28 和 CD137通路 ，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4 通路 和 PD1/PDL1 通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共 刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用
Mutations create neoantigens
impact anti-tumor immunity
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
multi-region sequence analysis
neoantigen and clonality analysis
恶性肿瘤的靶向治疗
针对已经明确的致癌位点设计小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质 特异性干预肿瘤细胞生物学行为的信号通路,从而抑制肿瘤发展。可以针 对肿瘤细胞或者肿瘤血管
CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰的T细胞
CTL019和JCAR015分别于2014年7月和11月获得FDA突破性疗法认定
CTL019：针对ALL，接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者 痊愈；针对CLL，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈