微生物法还原氯代苯乙酮制备手性醇
生物催化手性合成
用于手性合成药物的生物催化剂的发现与利用—中国科学家的研究和发展的综述郁惠蕾许建和等摘要：活性药物成分中手性问题的重要性是毋庸置疑的，药理学家，化学家，化学工程师，和行政管理人员都有这样的认识。
事实上，世界范围的单一对映体药物已超过1500亿美元。
在这些单一对映体中生物催化合成的贡献仍在不断增加（已上升到15-20%）这篇文章将集中讲述制药工业中的生物催化合成手性化合物。
不同的酶，例如氧化还原酶，环氧化物水解酶，腈水解酶，和羟基腈裂解酶，它们是从不同来源的物种包括微生物和植物中分离出来的一种酶。
利用这些酶进行的单一对映体和不对称合成会在这里简洁的讨论。
关键词：生物催化，生物催化剂的筛选，中国，手性合成，筛选方法目录：引言生物催化剂来源：来自菌株保藏机构或公司的商业酶目标生物催化剂自然界的筛选植物材料中生物催化剂的筛选宏基因组中生物催化剂的筛选快速筛选的方法：传统和新型筛选检测型筛选立体选择性筛选手性合成中生物催化举例氧化还原酶脱氢酶氧化酶水解酶脂肪酶酯酶环氧化物水解酶腈水解酶裂解酶羟裂合酶醛缩酶其他裂解酶异构酶展望参考文献1.0引言自从认识到手性药物对人体的作用，新手性药物试剂的市场需求正在不断的增长。
在2000年的时候，35%的药物中间体是手性的，这个数字有望在2010年的时候达到70%。
含有手性中心的化合物通常以单一异构体的形式合成。
目前美国食品和药监局法规要求有非治疗型的异构体必须是非致畸的证据。
更重要的是日益增长的规模和这些分子复杂性频繁导致了多个手性中心。
然而对用于商业目标的催化剂98%的单一对映体ee值是最低可以接受的水平。
化学家们已经研究了几百年的有机化学，但是微生物做这项工作了至少几百万年。
来自于微生物和其他来源的酶在化疗、区域选择性、和对映体的选择性方面在温和的pH、温度以及压力下有多种不同的反应范围。
奥地利生物催化应用研究中心的教授Kurt Faber曾说过当涉及到需要98%甚至更高的选择性时，你最好选择生物催化过程，因为要超过95%其他方法是非常困难的。
手性药物的制备技术
外消旋化(racemization)
手性药物作用机理
生物体内大分子 （如蛋白质、多 糖、核苷和酶等）
生物大分子多为手性分子，手性药物的空间构型不同，其与生物大 药物主要通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱 分子间的作用力亦有差异，进而导致药物的吸收、分布、转化和排 导契合，从而抑制（或激活）该大分子的生理活性，达到治疗的 泄过程存在差异，使药物表现出不同的治疗作用和毒副作用。 目的。
(S)-Enantiomer (Crystal) (S)-Enantiomer (Crystal)
将外消旋混合物的过饱和溶液依次通入含有不同对映体晶种 的两个结晶室，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液再与新 进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液。 P106
有择结晶法（preferential cystallization）
第四章 手性药物的制备技术
手性的概念 Chirality，源自希腊文cheir，手或handedness A chiral object is not superimposible on its mirror image.
Examples include hands, screws, propellers, and keys
结晶法拆分外消旋混合物
结晶拆分法的原理在于溶解平衡存在差异，主要受分子间 作用力影响。对映体分子之间（同种异构体之间、不同异 构体之间）存在相互作用力，尤其在固态、纯溶液、浓溶 液状态下，分子间作用影响结晶过程（溶液态转变为固 态）。
外消旋化合物
不同构型分子间作用力大于同种构型分 子间作用力。结晶时，一个晶核内两种 异构体等量共存。 S R
Solution Solutionof of Solution of (S)-enantiomer(50g) (S)-enantiomer(45g) (S)-enantiomer(50g) (S)-enantiomer(50g) (S)-enantiomer(55g) (R)-enantiomer(40g) (R)-enantiomer(45g) (R)-enantiomer(50g) (R)-enantiomer(50g) (R)-enantiomer(45g) Crystal of (S)(R)enantiomer(15g) (S)-Enantiomer Racemate (R)-Enantiomer Racemate 5g 10g 10g 5g (Crystal) (Crystal) (Crystal)
微生物法还原氯代苯乙酮制备手性醇
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酸缓冲液 （ !"#$%） 中， 加入一定量的 （&’，(’，)’） （+% , &%-.） ， 放 *氯代苯乙酮或 &*氯甲基*苯乙酮或苯乙酮 （+0%12-34） 中反应 0%5。 入 (%/ 摇床 !"# 分析方法 反应结束后， 用适量的乙酸乙酯提取， 用气相色谱分析。"6078% 气相色谱仪； 色谱柱： "6 9531:; +%< （ ） 。 *9=>;?@ABC134 (%- D %$(&-- D %$&E ! " !"$ 数据处理方法 ! D +%%< "6 D # "G ： 底物酮的分子量； ： 产物醇的分子量； ： 反应初始时底物酮的质量； 反应结束时产物醇的质量 H "G "6 # !： 产率 F $I % D +%%< $J % $ K L 型产物的浓度；% K G 型产物的浓度 H 光学纯度 （ AA< ）F
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进一步研究了 ! ! "#$#%&’&(# "# 还原 $%&氯&苯乙酮的时间进 程。 在分散有细胞浓度为 $’(#)*+), （ 干重 + 反应体积） !! "#$#%&’&(# "# 的 -./’0 的磷酸钠缓冲液中加入 (0)* $%&氯&苯 （体积比） 乙醇， 于 203 摇床中反应， 每隔 ($4 取 乙酮和 #1 样， （图 #） 。反应 $74 时， 产率 56 检测对映体过剩值和产率 确定最佳反应时间为 $74。56 分析表明， 产物的对 8 9:1 ，
生物不对称还原芳酮合成手性芳醇的研究进展
过剩 量 都 有 着 显 著 的 影 响 。 例 如 Ｋ ｏｕ Ｎ ｋ — ａ ｒ ａ ａ
ｍｙａ１ 用 Ｇｅｉｈ ｍ ａ ｄｕ 比较 了在氩 气保 护条 ｒｌ 朝 ｒ ｕ ｃ ｎ ｉｍ ｃ 件 下 和在空气 条件 下 的 芳 醇 的制 备 ， 发现 氩气 保 护
在还 原不 同取代 基 的羰 基化合 物 时可 以获得不
大多遵 守 Ｐ ｅ ｇ规则 （ ｒｌｇ Ｓｒｌ） ］ ｒｌ ｏ Ｐ ｅ ， ｕｅ［ 。如 图 １ ｏ ４
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１ 水 相 体 系 的微 生物 催 化
整体 细胞 催 化 由于 其操 作 简单 、 本 低廉 在催 成 化过 程 中无需添 加 辅助 因子 ， 因此 是 不对 称 催 化 研 究 的首选 方法 。在微生 物催化 芳酮合 成手性 醇 的研 究方 面 ， 国内外 做 了大 量研 究 。在 催 化合 成 中产 物
用 的只有 右旋体 ， 它 的左 旋 体则 产 生梦 幻 、 觉 、 而 错
还 原碘 化或苯 氨基磺 酰 化 的苯 乙酮 时 ， 显著 的 提高
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１ １ 微 生 物 的 选 择 ．
可 用 于生 物催 化 的生 物 催化 剂有 很 多 ， 酿酒 有 酵母 、 近平滑 假 丝酵 母 、 菌 等 。Ｈａａｄ Ｇ Ｅ 等 用 真 ｒｌ ．６ ３ 五种真 菌不对称 还原苯 乙酮得 到 （ ） Ｓ 一苯 乙醇 ； ｉ Ｗｅ Ｚ 等［ 用 白地霉菌 还原 ａ 氯代 酮成 功 制备 了 Ｄ一 ． ７ 一 索他 洛儿 ； 智 敏 等 用 酿 酒 酵母 Ｂ 欧 ５制 备 ２ 一 苯 ／ 乙醇 ， 率达 到 了 １ ０ ，． ． 为 １０ 。Ｄｅｄ ｙ 产 ０ ｅ ｅ值 ０ ｅａ— ａ Ｍａ ａ［ 等 用真 菌 Ｔ ｉ ａｈ ｃ ｍ ｐ 不对 称 还 ｌ ｎｄ ｌ ９ ｔ ｈ ｔｅｉ ｓ． ｃ ｕ
浙工大论文封面模板
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生物体由于其自身的不对称性可以有效识别不同立体构型的对映异构体，进而导致反应及产物构型的不对称性[10-11]。利用生物体组织、细胞或酶催化手性化合物转化已逐渐成为获得光学纯手性产品的一种重要途径[12]。
活性生物细胞可以催化前手性羰基的不对称还原，使氧化还原酶催化的不对称还原和辅酶再生在胞内耦合,是一种很有学术价值和应用前景的方法[8]。目前已有多种活性生物细胞成功地用于催化多种前手性羰基不对称还原合成相应的手性醇[12-17]。但研究主要集中在酵母不对称还原上，利用植物组织细胞进行不对称还原的研究很少。
值得指出的是，在不对称催化合成研究依然处在方兴未艾的发展阶段的今天，许多与手性相关的科学问题仍有待解决。如:手性催化剂大部分只对特定的反应、甚至特定的底物有效，却没有广泛适用的万能手性催化剂,而且大多数手性催化剂存在转化数较低，稳定性不高，难以回收和重复使用等等亟待解决的问题[3]，有待于我们进一步研究解决。
苯乙酮的不对称还原
苯乙酮的不对称还原
不对称还原苯乙酮可以通过多种方法进行，其中一种常用的方法是使用手性催化剂。
这种方法利用手性催化剂的特殊结构，使得还原反应具有选择性，从而得到单一的对映体。
在不对称还原苯乙酮的反应中，手性催化剂通常与氢供体（如氢气、醇等）和催化剂（如金属催化剂）一起使用。
催化剂可以选择多种金属，如铂、钯、铱等，而手性催化剂则可以选择多种手性配体，如氨基酸、糖、膦酸等。
在反应过程中，手性催化剂与苯乙酮的羰基发生配位，然后氢供体在催化剂的作用下将苯乙酮还原为醇。
由于手性催化剂的作用，这个还原反应具有高度的选择性，可以获得单一的对映体。
除了手性催化剂外，还可以使用微生物或酶进行不对称还原苯乙酮。
这种方法利用微生物或酶的特殊性质，可以在温和的条件下进行反应，并且可以获得更好的光学纯度。
总的来说，不对称还原苯乙酮的方法有多种，其中手性催化剂是一种常用的方法。
通过选择不同的手性催化剂和氢供体，可以获得不同光学纯度的产物。
解脂耶氏酵母不对称还原苯乙酮合成(R)-苯乙醇
CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 2016年第35卷第2期·528·化 工 进 展解脂耶氏酵母不对称还原苯乙酮合成(R )-苯乙醇许芹，王丹，徐晴，李霜（南京工业大学生物与制药工程学院，江苏 南京 210009）摘要：为了提高解脂耶氏酵母对苯乙酮的催化效率，以20mmol/L 的苯乙酮和苯乙醇为筛选压力，采用紫外诱变获得突变株，优化了反应体系参数，如温度、pH 值、辅助底物、有机溶剂（如甲苯、己烷、辛烷、DMF 、DMSO 等）以及离子液体（1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，BMIM·PF6）等对催化体系的影响。
结果表明，利用解脂耶氏酵母突变株全细胞催化苯乙酮（20mmol/L ）合成(R )-苯乙醇，转化率76%，e.e .达99.2%。
优化后的反应体系如下：最适辅助底物为葡萄糖，反应温度30℃，pH=7.0，30%（体积分数）疏水性离子液体BMIM·PF6。
当利用解脂耶氏酵母突变株的发酵液为催化体系，向反应体系中添加30%（体积分数） BMIM·PF6，以60mmol/L 苯乙酮为底物，反应36h ，(R )-苯乙醇的转化率达95%，e.e .值达97%。
解脂耶氏酵母突变株全细胞催化苯乙酮不对称还原反应，在高底物浓度、高转化率以及高光学纯度等方面具有突出表现。
关键词：解脂耶氏酵母; 苯乙酮; (R )-苯乙醇; 生物催化；酶；优化中图分类号：Q 503 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2016）02–0528–06 DOI ：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.02.028Asymmetric reduction of acetophenone to (R )-phenyl ethanol by YarrowialipolyticaXU Qin ，WANG Dan ，XU Qing ，LI Shuang（College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering ，Nanjing Tech. University ，Nanjing 21009，Jiangsu ，China ）Abstract ：In order to improve Yarrowia lipolytica ’s catalytic efficiency for acetophenone ，using 20mmol/L acetophenone and 20mmol/L phenyl ethanol as screening pressure ，we obtained a mutant strain through UV mutation. Then we optimized the reaction conditions ，such as temperature ，pH ，co -substrate and organic solvents. The mutant strain Yarrowia lipolytica ACA-DC 50109-H could reduce 20mmol/L acetophenone to optical pure (R )-phenyl ethanol (76% conversion ，99.2% e.e .). The optimal reaction conditions were using glucose as co -substrate ，and with t =30℃，pH=7.0 and the addition of 30%(v/v) ionic liquid (BMIM ·PF6). When the culture broth of Yarrowia lipolytica ACA-DC 50109-H was used as the reaction system ，with the addition of 30% BMIM ·PF6， 60mmol/L acetophenone could be reduced to (R )-phenyl ethanol (97.5% conversion ，95% e.e .) after 36h. Yarrowia lipolytica ACA-DC 50109-H could efficiently catalyze the asymmetric reduction of α-acetophenone to (R )-phenyl ethanol with high substrate loading ，high conversion and e.e .. Key words ：Yarrowia lipolytica ; acetophenone; (R )-phenyl ethanol; biocatalysis; enzyme; optimization含有芳香基的手性醇是许多手性药物合成的关键手性模块和平台化合物，在手性合成中占有重要的地位；而前手性芳香酮的不对称催化还原是制备光学活性醇的一个重要方法[1-2]。
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微生物法还原氯代苯乙酮制备手性醇
欧志敏 吴坚平 杨立荣" 岑沛霖
（浙江大学材料与化工学院生物工程研究所 杭州 "6$$#5）
关键词： 氯代苯乙酮， 选择性还原， 手性醇 中图分类号： H7"2 文献标识码： * 文章编号： $$$632#$7（#$$"）$!3$4#"3$!
［6］ 手性醇是合成手性药物、 农业化学品、 香料和液晶等物质的重要中间体 。#6 世纪是手性药物发展 迅速的时代， 手性醇合成方法的成熟与改进对于手性药物的合成具有积极的促进作用。光学活性的苯 ［#］ 、 乙醇及其衍生物可用于合成手性药物， 如： I3氯丙那林、 J3沙丁胺醇 J3肾上腺素、 K3心得安、 K3舒喘宁、 ［"， ［4］ !］ 等。目前， 生产手性醇的主要方法有化学法和生物法两种 。利用微生物中 K3氟西汀和 J3托莫西汀 ［4］ 酶的立体选择性能够合成一些化学方法难以合成的手性中间体 。化学法中采用的反应体系一般为有 机溶剂， 而微生物法采用水相体系， 微生物法比化学法的成本更低。生物法中， 辅酶和酶的价格昂贵， 提 纯工艺复杂， 微生物细胞中含有酶和辅酶， 直接用微生物进行反应有利于还原过程中实现辅酶原位再 生， 同时省略了酶的分离纯化过程。多年来一些学 ［2］ ［5］ ［%］ 、 、 等药物中间 者对 L3泛酸钙 I3肉碱 J3氟西汀 体— — — 手性醇的微生物法生产作过大量研究， 国内 研究较少。本文对微生物法选择性地还原氯代苯乙 酮类化合物制备手性氯代苯乙醇的反应进行了研究 ， 在获得高光学纯度产物上 （反应通式如图 6 所示） 取得了较好结果。 图 氯代苯乙酮的还原反应通式
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微生物对底物酮还原的立体选择性和产率与微生物所产氧化还原酶的种类、 底物的空间结构有密 切关系。 ! " #$%$&’(’)$ !" 对 " 种底物的还原效果由好到差的顺序依次为： ’()氯)苯乙酮， ’)氯甲基)苯乙酮， 苯乙酮。 * " ,/’0’( *’"3 可将 ’()氯)苯乙酮和 $()氯)苯乙酮还原为高光学纯度 #()氯)苯乙酮，$()氯)苯乙酮， 的 , 型醇， 却将 ’)氯甲基)苯乙酮和 #()氯)苯乙酮还原成 : 型醇。微生物细胞中起作用的氧化还原酶作 用于取代基不同位置的底物可产生不同构型的产物。 * " ,/’0’( *’"3 对底物的选择性不好。
底物酮的分子量；#<： 产物醇的分子量；% ： 反应初始时底物酮的质量；"： 反应结束时产物醇的质量 H #G ： ’( ) $ !$$& ’* ) ’ + I 型产物的浓度；) + G 型产物的浓度 , 光学纯度 （ CC’ ）!
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结果和讨论
菌种的筛选
首先， 以 #03氯3苯乙酮为底物 （!$(5） 对 !! 株菌种进行了考察， 其中 ) , -./.01213. <#， ) , -./.01213. J&， ， 等 种酵母 （细胞干重为 ） 具有对映体选择性还原能力， 其它几 4 , 52.6789/851-3:12 !$2 4 , 691:12 !#&/ 2 21(5 种菌株不能还原 #03氯3苯乙酮， 产率均为 （ 。 $ 表 !） 辅底物 （,-’./0.12314） 的选择 据文献报道， 添加适当的辅底物有利于提高产 表 ! 以 %&’氯’苯乙酮 （!()*） 为底物筛选具有对映体 ［!$］ 。因此以甲醇 （&’ ） 、 乙醇 （&’ ） 、 （&’ ） 率 #3丙醇 选择性还原能力的菌株 和正丁醇 （&’ ） 为辅底物研究了添加辅底物对 ) , 还原 #03氯3苯乙酮 菌种 产率 + ’ 光学纯度 （ -./.01213. J&（细胞干重为 21(5） + ’ CC） 产率的影响 （图 #） 。产物 I3#03氯3!3 （质量为 !$(5） )3--;3/8<=-.2 -./.01213. <# !/ !$$ 苯乙醇的对映体过剩值均为 !$$’ 。 &’ 甲醇、 &’ 乙醇和 &’ #3丙醇为辅底物均可 )3--;3/8<=-.2 -./.01213. J& K =% !$$ 提高反应的产率， 其中乙醇提高反应产率的效果最 43>7173 52.6789/851-3:12 !$2 K =% =% 佳。正丁醇 （&’ ） 为辅底物反应产率为 $， 可能由 于它对微生物中的氧化还原酶有抑制作用。 43>7173 691:12 !#&/ 2& =/ 用乙醇为辅底物溶解有机底物有利于微生物 对底物的还原。原因在于， 一方面乙醇的存在使细 产物为 G 型 胞的通透性增强， 有利于有机底物进入微生物细 胞； 另一方面， 乙醇为辅底物有利于在微生物系统 中实现辅酶的原位再生。酵母细胞中含有乙醇脱 氢酶， 当以乙醇为辅底物时， 有利于辅酶 LMN. 的 在乙醇脱氢酶的作用下， 乙醇 再生。如图 1 所示， 脱氢生成乙醛， 与此同时， 将 LMN O 还原成 LMN.， 为氧化还原酶提供了 LMN.， 提高了产物产率。因 此选择乙醇为辅底物进一步研究。 %"%
度对反应产率的影响 （图 #） 。产物 ,)’()氯)*)苯乙醇的光学纯度均为 *++- 。说明乙醇浓度不同对酶的 立体选择性无影响， 但乙醇浓度不同对反应产率有显著影响。当乙醇浓度为 "- 时反应的产率高于 随着乙醇浓度的增加， 产率迅速下降， 说明高浓度乙醇对 -./， 氧化还原酶的活性有严重的抑制作用。以下实验均采用 "- 乙 醇为辅底物进行研究。 !"$ 缓冲液中的还原 以苯乙酮、 ’()氯)苯乙酮、 $()氯)苯乙酮、 #()氯)苯乙酮和 ’)氯 甲基)苯乙酮为底物 （均为 *+%&） ，# 株酵母 （细胞干重为 #$%&） 能不同程度地还原上述 " 种底物 （表 ’） 。通过不同菌株对底物 还原立体选择性和产率的比较可以看出， # 种微生物不具有对 苯乙酮的还原能力。 ! " #$%$&’(’)$ !" 与 * " +($,-./%.+’#)0’( *+# 对 # 种氯代苯乙酮的还原具有较好的立体选择性，! " #$%$&’(’)$ !" 对底物还原的产率相对较高。根据以获得较好的立体选择性 为前提， 兼顾较高产率的原则， ! " #$%$&’(’)$ !" 对氯代苯乙酮选 择性还原的效果最佳， 它可将底物酮还原为 , 型醇。
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微 生 物 学 报 !"#$ %&"’()&(*(+&"$ ,&-&"$
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