血管性血友病实验诊断中国专家共识
血友病治疗中国指南
血友病治疗中国指南血友病是一种罕见的遗传性疾病，由于体内凝血因子不足或缺乏，导致凝血功能异常，患者常常出现自发性出血，关节、肌肉、内脏等部位反复出血，甚至危及生命。
目前，血友病的治疗以替代治疗为主，主要是补充缺乏的凝血因子。
近年来，随着血友病诊疗技术的不断发展，我国在血友病治疗方面也取得了长足的进步。
为了更好地规范血友病的治疗，中国医师协会血液科医师分会、中华医学会血液学分会制定了《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》。
该指南详细阐述了血友病的诊断标准、鉴别诊断、治疗原则、治疗方法等。
其中，替代治疗是血友病最主要的治疗方法，包括输注凝血因子、抗纤溶药物等。
同时，该指南还强调了综合治疗的重要性，包括疼痛管理、关节保护、心理支持等。
在输注凝血因子方面，该指南推荐使用基因重组凝血因子或血源性凝血因子。
其中，基因重组凝血因子具有更高的安全性和有效性，已成为血友病治疗的首选。
同时，该指南还建议根据患者的病情和凝血因子水平，制定个体化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
除了替代治疗外，该指南还强调了预防治疗的重要性。
预防治疗可以减少关节、肌肉等部位的出血，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
对于儿童患者，该指南建议在出生后尽早进行预防治疗。
总之，《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》为我国血友病的治疗提供了重要的指导依据。
通过规范化的诊断和治疗，可以有效地提高血友病患者的生存质量和预后。
加强公众对血友病的认知和预防意识，减少遗传病的发生，也是我们共同努力的方向。
血友病诊断和治疗的专家共识血友病：诊断与治疗的专家共识血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，由于患者体内凝血因子不足或功能障碍，导致关节、肌肉、黏膜等部位自发性出血。
本文将介绍血友病诊断和治疗的专家共识，希望为患者提供更多帮助。
血友病诊断的专家共识1、诊断标准血友病诊断需满足以下条件：1、患者存在家族史，有遗传倾向；2、患者关节、肌肉、黏膜等部位反复出血；3、凝血筛查试验异常，凝血因子活性下降。
血管性血友病诊疗规范2023版
血管性血友病诊疗规范2023版血管性血友病(VOnWi1.Iebranddisease,vWD)是最多见的遗传性出血性疾病，1926年EricVOnWi1.Iebrand首先报道，发病率约占人口的1%,但出现临床症状者很少。
血管性血友病因子(VonWi1.1.ebrand因子,vWF)作为血小板黏附于内皮下的桥梁及FM1.的载体，在止血中发挥着至关重要的作用。
VWF发生量或质的改变而导致止血功能缺陷，即称为VWDo临床上以皮肤、黏膜出血为主要表现，出血时间延长。
本病为常染色体遗传性疾病，多数患者为显性遗传，少数为隐性遗传。
【病因与发病机制】VWF基因位于12号染色体短臂末端,vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成，血小板中也含有vWF。
正常人血浆中的VWF由不同数量亚单位、分子量变化范围很大的多种多聚体组成。
VWF 基因异常，使VWF的合成或释放减少、多聚体形成障碍或出现VWF质的异常，导致VWD的发生。
在止血过程中，血小板通过GP1.b与VWF结合黏附于血管内皮下胶原，血小板活化后GPnbZHa与VWF结合,最终形成血小板血栓;VWF作为瑞斯托霉素辅因子，加速瑞斯托霉素诱导的血小板聚集。
VWF含量减少或与GPIb相互作用处分子结构改变,将影响血小板黏附于受损血管，出血时间延长。
VWF作为FVm的载体稳定FW:C间接影响凝血过程。
VWF含量减少或与FVn结合处分子结构改变将导致FW:C灭活加速，出现二期止血障碍。
【临床表现】本病的出血倾向差异很大，随年龄增长出血症状可减轻。
出血多表现为皮肤和黏膜出血,拔牙及创伤后过度出血也常见，亦可有消化道出血、血尿等。
临床上将VWD分为三型:①1型约占VWD的75%,VWF多聚体的结构和功能正常但浓度降低,为常染色体显性遗传，临床上有轻到中度出血症状。
②2型VWF多为常染色体显性遗传，分为四型：2A型高分子量VWF多聚体缺失且与血小板结合能力明显降低，约占2型的75%；2B型与血小板GPIb结合明显增加，约占2型的20%,此型VWF可自发地或在低浓度瑞斯托霉素时与血小板结合，高分子多聚体分布正常但消耗性减少;2M型与血小板GPIb亲和力降低,vWF量与多聚体分布正常;2N型VWF质的异常导致与FVM亲和力降低，出血表现较重。
血管性血友病
重要生理功能：
出血
vWF--作用
血栓
FⅧ的载体
介导血小板与血管内下组织的粘附 促进血小板聚集
第12页，共34页。
vWF--结构
1.FⅧ的载体：FVIII+Dˊ 2.介导血小板与血管内下组织的粘附：胶原+A3 3.促进血小板聚集：血小板特异性膜受体GPIbα+A1
4. 金属蛋白酶ADAMTS13+A2
2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱 2B型：对血小板膜GPⅠb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏 2M型：对血小板膜GPⅠb亲和性下降，vWF多聚体分析正常 2N型：vWF对因子Ⅷ亲和力明显降低
➢ 3型：vWF量的完全缺失，在数量、结构与功能都存在异常(<1%)
第9页，共34页。
第30页，共34页。
治疗
➢ 非替代治疗--明显改善止血功能 1-去氨基-8-D精氨酸加压素（Ⅰ型） 抗纤溶药物
雌激素治疗
➢ 替代治疗（Ⅱ型 Ⅲ型） ➢）输注含有vWF-FVIII复合物的血液制品
第31页，共34页。
病例
连某某，女，14岁，学生。因阴道流血17天，头晕，心悸7天人院。 患者末次月经于人院前17天来潮，初起时出血量似平常月经量，后来逐渐增多，
第23页，共34页。
③vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA)
Ⅲ型胶原包被微孔板
HRP
兔抗人vWF IgG
血浆中vWF PBS 1：400稀释
用1：200-1：8000梯度稀释的正常人混合血浆建立标准曲线， 然后以受检标本吸光度值查出对应的vwF：CBA活性值(％)。
第24页，共34页。
试验
血管性血友病详解
➢ 试剂盒：美国德灵vWF抗原试剂盒 ➢ 试验标本：使用未稀释的患者血浆 ➢ 试验仪器：SysmexCA7000 ➢ 试验方法：免疫比浊法
抗vWF的单克隆抗体 包被乳胶微粒
受检血浆中的vWF
免疫反应发生凝集， 浊度改变，吸ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度增加
②瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo)
瑞斯托霉素(负电荷)
vWF + GPIb（血小板） 速率加快
➢ 合成：血管内皮细胞和巨核细胞 ➢ 释放： • 组成式/持续性释放---血浆基础浓度10mg/L • 调节式/刺激后释放（急性时相反应蛋白）：
压缩存储于血小板的α颗粒、血管内皮细胞的WeibelPalade小体（WPB）小体中 刺激因子：凝血酶、肾上腺素、组胺、纤维蛋白、IL-1
BLOOD
vWF—生理、病理过程
（2）实验室检查 血ＲＴ：Ｎ，出血过多时：贫血。
典型病例：凝血时间 （APTT） （筛查实验 ）
Ⅷ:C :
（确诊检查）
2%
重型
2%~5% 中型
5%~20% 轻型
20%~50% 亚临床型
(3)病因和发病机制 X连锁隐性遗传（女性传递,携带者；男性发病） 基因缺陷导致Ⅷ含量减少。
1993年，发现重型ＡＨＧ具有包括内含子22的大 片段基因倒位，现已证实40%重型ＡＨＧ与这一 基因倒位有关。
vWD分型
➢ 1型：vWF量的部分缺失，结构功能正常(75%)
➢ 2型：vWF质的异常，但含量正常(25%)
2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱 2B型：对血小板膜GPⅠb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏 2M型：对血小板膜GPⅠb亲和性下降，vWF多聚体分析正常 2N型：vWF对因子Ⅷ亲和力明显降低
血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(2023年版)解读PPT课件
THANKS
分型
根据凝血因子缺乏的种类，血友病可分为血友病A（缺乏FⅧ）、血友病B（缺 乏FⅨ）和血友病C（缺乏FⅪ）。抑制物可分为高反应性和低反应性两类。
实验室检查方法
凝血因子活性测定
通过测定凝血因子活性，了解凝血因子缺乏程度和类型。
抑制物检测
采用Bethesda法或Nijmegen法检测抑制物，确定抑制物的存 在和滴度。
关节病变处理
对于关节病变，可采取物理治疗、药物治疗或手术治疗等方法。物理治疗包括冷敷、热敷 、理疗等；药物治疗可使用非甾体抗炎药、止痛药等；手术治疗主要针对严重关节病变患 者，如关节置换术等。
抑制物处理
对于产生抑制物的患者，可采取免疫抑制剂治疗、血浆置换等方法。同时，应调整凝血因 子替代治疗方案，如增加剂量、改变给药途径等。
预防措施建议
01
避免外伤
血友病患者应尽量避免外伤，如 避免剧烈运动、使用锐利工具等 。
02
03
定期输注凝血因子
疫苗接种
对于重型或中型血友病患者，定 期输注凝血因子可有效预防出血 和关节病变。
血友病患者可接种相关疫苗，如 流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以 预防感染。
处理方法介绍
出血处理
对于急性出血，应立即给予凝血因子替代治疗，同时采取局部止血措施。对于严重出血或 危及生命的情况，应及时就医并采取相应治疗措施。
社会资源整合及政策支持
社会资源整合
整合社会资源，为患者提供医疗 、教育、就业等方面的支持，减 轻患者的经济负担，提高患者的 生活质量。
政策支持
倡导政府加大对血友病合并抑制 物患者的关注和支持力度，推动 相关政策的制定和实施，为患者 提供更多的保障和救助。
05 并发症预防与处理
冠状动脉微血管疾病诊断和治疗中国专家共识(2023版)解读PPT课件
05
治疗方案及策略选择
药物治疗原则与具体药物应用
药物治疗原则
根据患者病情及临床类型，选择适当的药物，以改善冠状 动脉微血管功能、缓解症状、预防心血管事件为主要目标 。
常用药物
包括硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、 ACEI/ARB等，可单独或联合使用，以控制心绞痛发作、 降低心肌耗氧量、保护心功能。
患者依从性不佳
由于冠状动脉微血管疾病需要长期治疗和生活方式干预，患者依从性成为影响治疗效果 的重要因素，如何提高患者依从性是当前面临的挑战之一。
未来发展趋势预测
01
深入研究发病机制
随着基础医学的不断发展，未来将对 冠状动脉微血管疾病的发病机制进行 更深入的研究，为临床诊断和治疗提 供更有力的依据。
健康生活方式
保持合理的饮食，减少高脂、高盐、高糖食物的摄入；戒烟限酒 ；适当进行体育锻炼，保持健康的体重。
定期体检
定期进行心血管相关体检，以便及时发现并处理潜在的微血管病 变。
处理方法和注意事项
药物治疗
根据患者的具体情况，医生可能会开具降低心肌耗氧量、改善心肌供血、抗凝抗栓等药物治疗方案。患者应 遵医嘱按时服药，并定期复诊调整治疗方案。
生活方式调整建议
合理膳食
建议患者低盐、低脂、低糖饮食，增 加蔬菜、水果及全谷类食物的摄入， 保持营养均衡。
规律运动
根据患者具体情况，制定个性化的运 动方案，如散步、慢跑、游泳等有氧 运动，以提高心肺功能。
戒烟限酒
强调戒烟的重要性，并限制酒精摄入 ，以降低心血管疾病的风险。
心理调适
引导患者保持积极乐观的心态，避免 焦虑、抑郁等不良情绪对疾病的影响 。
。
08
总结回顾与未来展望
血友病诊断与治疗中国专家共识(完整版)
血友病诊断与治疗中国专家共识（完整版）一、定义血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起[1]。
二、流行病学血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口[1]。
三、临床表现与分型血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型[2]（表1）。
轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
表1血友病A和血友病B的临床分型四、实验室检查1．血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。
2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。
3．确诊试验：确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的测定。
血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag明显降低。
血友病B 患者FⅨ∶C减低或缺乏。
造血干细胞移植相关血栓性微血管病诊断和治疗中国专家共识
最新：造血干细胞移植相关血栓性微血管病诊断和治疗中国专家共识（最全版）造血干细胞移植(HSCT)是根治血液系统疾患重要的手段之一，随着HSCT技术的日益成熟和推广普及，国内HSCT例数逐年增加。
移植相关血栓性微血管病(TA-TMA)是一种HSCT的严重并发症。
目前对TA-TM A的发病机制得到了一定的深入和系统研究，但其诊断标准和治疗方案仍缺乏统一的临床规范。
因此，为进一步解决TA-TMA临床诊治的实际问题，建立并优化国内TA-TMA的临床诊治路径，中华医学会血液学分会发起制定本共识，为中国HSCT的临床实践提供规范合理的诊治指导意见。
一．定义和流行病学TA-TMA是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微血栓形成和多器官功能障碍为主要临床表现的造血干细胞移植后严重并发症。
若不及时治疗，TA-TMA患者死亡率为50%~90°/o,尤其高危患者死亡率高达80� 如血栓性微血管病(TMA)包括溶血尿毒综合征(HU S)、血栓性血小板减少性紫瘢(TT P)和HSCT、肿瘤、感染和自身免疫疾病等继发的TMA等。
TA-TMA是HSCT相关的继发性TMA。
TA-TMA根据确诊时间，分为早发型TA-TMA(确诊千移植后load内）和迟发型TA-TMA （确诊千移植后100d以后）两种类型。
目前，关千TA-T MA的发生率不同文献报道差异较大，主要与诊断标准等因素有关。
采用不同时期和不同学术组织对TA-T MA的诊断标准，TATMA在欧美国家的发生率为0·5%~25°/o0根据移植类型分类，国际上TA-T MA在异基因造血干细胞移植(al o H S CT)后的发生率为0.5%~64°/o , 自体造血干细胞移植(aut o H S CT)后TA-T MA的发生率<1%。
L aSk i n等分析近年来大样本回顾性研究结果发现，TA-T MA的发生率为10%~25°/o该结果可能更接近TA-T MA的真实发生率。
血管性血友病诊断与治疗中国专家共识(2012年版)
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－２７２７．２０１２．１１．０２３ 通信作者：阮长耿，余自强，苏州大学附属第一医院、江苏省血液 研究所２１５００６，Ｅｍａｉｌ：ｃｓｈｃｍａ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｅｏｍ．ｃｎ
以及国内外血液学领域的新理论、新技术、新方法和新进展，是我国血液学领域的核心期刊。本刊以我国临床血液学、实验血
液学、中心血站（库）、医学检验工作者以及医学院校师生为读者对象。
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症手术治疗。术后ＶＩ服避孕药可预防复发。③妊娠ＶＷＤ妇 女可正常妊娠，但出血、流产的发生率增高，多发生于妊娠期 前３个月。
（收稿日期：２０１２－１０－２４） （本文编辑：徐丽娟）
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本刊编辑部
万方数据
万方数据
史堡查速堂苤蠢！！！！至！！月筮！！鲞箜！！塑ｇ！也』垡！坐！！！！：堕！！！坐！里；！！！，ｙ！！．！！：№．！！ 表１血管性血友病特征与分型
2024《D-二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识》重点内容
2024《D-二聚体实验室检测与临床应用中国营家共识》重点内容D-二聚体(D-dimer)是凝血和纤溶系统激活的重要标志物之一，在多种疾病的诊断及治疗中广泛应用。
为规范D-二聚体的实验室检测与临床应用，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会制定了《D-二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识》。
下面总结共识中的关键知识点。
一、D-二聚体简介D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物。
纤维蛋白原在凝血酶的作用下, 形成纤维蛋白单体(fibrin monomer ,FM ) , FM以半交错、重叠的方式自发地聚合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白多聚体，进而在FX I∏a催化下共价交联，形成交联纤维蛋白多聚体，即不可溶的纤维蛋白。
交联纤维蛋白多聚体在纤溶酶的作用下降解生成大量复杂的长片段X-寡聚体(X-oligomer),这些长片段继续分解生成含有由两个共价结合的D-结构域(D = D ,相当于D-二聚体)的大小不一的片段组合，其最终末产物为D = D∕E o纤溶酶作用于纤维蛋白原或者未交联的纤维蛋白不会产生D-二聚体, 所以无交联纤维蛋白形成情况下发生的原发性纤溶亢进也不会产生D-二聚体。
由于D-二聚体只在交联纤维蛋白降解时产生，因此D-Z 聚体可作为机体凝血活化和继发纤溶激活的标志物。
D-二聚体在体内的半衰期约为8 h ,主要通过肾脏和网状内皮系统从循环中清除。
一、D-二聚体检测的影响因素D-二聚体检测受众多因素影响，遇到可疑或与患者临床表现不相符的结果时，应综合考虑检验前、中、后的潜在影响因素。
01样本采集：可使用血浆或全血样本进行D-二聚体检测。
目前CLSI和WHO推荐采用含3.2% （105~109 mmol/L ）柠檬酸钠的抗凝血浆进行D-二聚体检测，血液与抗凝剂比例为9： 1o采样量偏低可能导致D-二聚体结果偏低，样本中有血凝块则可导致D-二聚体结果偏高。
实验室在分析前及审核显著异常结果时应检查样本质量, 以确保结果的准确性。
《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识》要点
《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识》要点弥散性血管内凝血（DIC）是一种临床上非常严重的病理状态，其特征为血小板减少、纤维蛋白溶解异常以及全身微血管栓塞。
目前国内外对于DIC的诊断标准、治疗策略等方面存在一定的差异。
为此，中国专家团队基于国内实际情况，制定了《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识》，旨在提供对于DIC的准确诊断和合理治疗的指导。
以下是该共识的要点：1.弥散性血管内凝血的诊断标准：a.原发性DIC：增加的血栓栓塞事件伴有纤维蛋白原下降或严重出血的临床病例。
b.继发性DIC：基础疾病（如感染、恶性肿瘤、创伤等）伴有弥散性血管内凝血指标异常。
c.伴有血栓栓塞事件的DIC：根据D-dimer、纤维蛋白原和血小板数量等诊断DIC。
2.DIC的实验室检测指标：a.血小板计数：血小板计数低于100×10^9/L提示DIC的可能性。
b.凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长：提示凝血功能异常。
c.纤维蛋白原降低：血液中纤维蛋白原浓度低于正常范围。
d.D-dimer升高：提示纤维蛋白溶解增加。
3.DIC的诊断策略：a.初步诊断：根据病史、临床表现以及实验室检测指标进行综合评估。
b.详细诊断：根据检测指标的异常程度、持续时间以及血栓栓塞事件等进行判断。
4.DIC的分级：a.分级的目的：便于评估病情严重程度和选择合适的治疗方案。
b.分为四级，从分级Ⅰ到Ⅳ代表DIC的严重程度依次增加。
5.DIC的治疗策略：a.抢救和治疗原发病：解除诱因和积极抢救原发病。
b.对症治疗：积极补充凝血因子、纤维蛋白原和血小板等。
c.血小板治疗：根据血小板数量和D-dimer水平决定是否需输注血小板。
d.抗凝治疗：如华法林等药物用于预防静脉血栓栓塞。
综上所述，中国专家共识对于弥散性血管内凝血的诊断和治疗提供了详细的指导。
对于临床医生和患者都具有重要的参考价值，有助于提高DIC的早期诊断率和治疗效果，最大程度地保护患者的生命安全。
2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容
2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容血管性血友病(von Willebrand disease, VWD )是由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF )质或量的异常导致的临床以出血表现为主的遗传性疾病。
近年来有关VWD高危人群筛选、临床诊断、治疗措施有了明显改变，为了推动国内VWD诊治的规范化发展，中华医学会血液学分会血栓与止血学组更新了《血管性血友病诊断与治疗中国指南( 2022年版)》(简称指南\在本文中,笔者对指南中的重要更新点作出详细说明。
一、正确使用出血评分工具对于有出血症状的一般患者，指南推荐先使用国际血栓与止血学会出血评分工具(ISTH-BAT )进行筛查，确定是否需要进行进一步的实验室检查。
指南中纳入的ISTH-BAT项目包括鼻出血、皮肤出血、轻微外伤出血、口腔出血、胃肠道出血、血尿、拔牙出血、手术后出血、月经出血、产后出血、肌肉出血、关节出血、中枢神经系统出血和其他出血症状，一共14 项。
每一项又根据出血程度，积分0~4分不等。
ISTH-BAT是一个开放的出血评分工具，最后一项是其他出血症状，这意味着如果患者发生的出血事件不能归入前面13项，如咯血、肾上腺出血等，仍有相应的积分标准参照。
对于反复多次出血的患者，每一项以最严重的出血症状计分，不同项目计分累加得到总积分［1］。
男性总积分≥3分或女性总积分≥5分，即可判断为异常出血口］。
对于有多项出血表现和严重出血的患者,不容易漏诊。
但是，对于病程短、出血次数少或出血症状轻的儿童，因ISTH-BAT积分不高，有漏诊VWD的风险，临床医生需谨慎评估［2］。
因此，ISTH-BAT 更适合成人出血患者的筛查。
多项队列研究结果显示，ISTH-BAT诊断VWD 的敏感性为75%( 66%~83% ),特异性为54%( 29%~77% )［3］o VWD的诊断需要在ISTH-BAT筛选基础上，进一步行相关实验室检查。
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血管性血友病实验诊断中国专家共识
血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。
该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。
与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。
虽然国内已有相关指南和共识发表
［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。
最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。
为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。
一、概述
VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。
VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子
Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承
担着不可或缺的角色［6, 7］。
VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。
重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。
根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF
量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。
其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。
各VWD亚型的特征详见表1。
二、VWD诊断
1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。
该评分系统将不同程度的出血症状予以赋值，异常出血评分标准为：成年男性≥4分，成年女性≥6分，儿童≥3分。
建议1：对于临床上低度怀疑是VWD的患者，应采用标
准化的出血评分工具对其进行预判。
出血评分异常，再进行后续VWD诊断和分型实验。
建议2：对于临床上中度或高度怀疑是VWD的患者（如家族史阳性），直接进行VWD诊断和分型实验。
2. 筛查实验：（1）血常规：重度出血患者可有贫血表现，部分2B型VWD患者在基础状态下和/或应激后（如感染、外伤等）血小板数量下降；（2）常规凝血实验：VWD患者多表现为活化的部分凝血活酶时间轻度至中度延长，凝血酶原时间和凝血酶时间正常，血浆纤维蛋白原水平正常。
3. 诊断实验：（1）血浆VWF活性测定（VWF：Act）：根据ISTH最新颁布的VWD诊断指南［12］，推荐使用基于VWF与血小板结合原理的VWF活性测定方法，包括瑞斯托霉素诱导的VWF与重组野生型GPIbα片段的结合能力检测（VWF：GPIbR）和不依赖瑞斯托霉素的VWF 与功能获得性GPIbα突变体片段的结合能力检测（VWF：GPIbM）等［13］。
而VWF瑞斯托霉素辅因子活性（VWF：RCo）检测［14］敏感性低、变异系数大，不推荐首先使用。
（2）血浆VWF抗原测定（VWF：Ag）：可使用全自动化学发光仪（化学发光法）或全自动血凝仪（免疫比浊法）检测。
（3）血浆凝血因子Ⅷ活性测定（FⅧ：C）：大多VWD患者合并FⅧ：C的下降，2N型和3型VWD患者血浆FⅧ：C下降程度尤其明显。
4. 分型实验：（1）血浆VWF多聚体分析：SDS-琼脂糖
凝胶电泳法。
（2）瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）：比浊法。
2B型VWD可表现为低浓度瑞斯托霉素（0.5 mg/ml）诱导的血小板聚集增强，但该实验敏感度较低。
（3）血浆VWF与胶原结合能力（VWF：CB）：化学发光法或ELISA法。
通常使用Ⅰ型和/或Ⅲ型胶原，极少部分VWF基因突变影响与Ⅵ型胶原的结合。
（4）血浆VWF与凝血因子Ⅷ结合能力（VWF：FⅧB）：ELISA法结合发色底物法。
2N型VWD患者VWF：FⅧB下降。
（5）去氨加压素（1-deamino-8-D-arginine vasopressin，DDAVP）试验：DDAVP可促进内源性储存的VWF 的释放，0.3 μg/kg静脉滴注后1 h左右血浆VWF可达峰值。
通过检测DDAVP输注后1 h和4 h的血浆VWF水平，可评估VWF在体内的半衰期。
若DDAVP输注后4 h的VWF 水平比1 h （峰值）降低超过30%，提示体内VWF清除速率增加［15］。
ISTH推荐将DDAVP试验作为1C型VWD的诊断依据。
2B型VWD 患者禁用。
（6）血浆VWF前肽水平（VWFpp）：VWFpp和成熟VWF以1∶1的比例分泌至血浆，VWFpp与VWF：Ag比值升高可代表血浆VWF清除加快，主要用于诊断1C型VWD。
各VWD亚型患者的实验室检测特征总结见表2。
建议3：对于VWF：Act测定，推荐使用基于VWF与血小板结合原理的VWF活性测定方法（如VWF：GPIbR、VWF：GPIbM）诊断VWD。
建议4：标本严重溶血、脂血、黄疸或类风湿因子阳性可干扰化学发光法和免疫比浊法测定VWF：Ag，使用ELISA 法（双抗体夹心法）可基本排除以上因素的干扰。
建议5：O型血人群VWF水平可能偏低，但无需针对ABO 血型设定相应的VWF水平（VWF：Ag和/或VWF：Act）参考区间。
建议6：VWF属急性时相反应蛋白，诊断实验应在患者处于无应激的状态下进行。
建议7：对于疑似1型VWD的患者，若VWF水平<30%，无论有无出血症状，均诊断为1型VWD。
若VWF水平为30%~50%，有异常出血表现，可诊断为1型VWD。
建议8：部分1型VWD患者的血浆VWF水平可随着年龄增长而升高至正常范围，须重新评估后才能修改诊断。
建议9：诊断2型VWD（2N型除外），应满足VWF：Act
与VWF：Ag的比值（VWF：Act/VWF：Ag）<0.7。
建议10：临床实验室应该同时开展VWF：Ag、VWF：Act 以及FVIII：C检测，以助于VWF疾病筛查和初步分型。
建议11：对于怀疑为2A型、2B型或2M型VWD的患者，可采用VWF多聚体分析或VWF：CB与VWF：Ag的比值（VWF：CB/VWF：Ag）进行诊断分型。
建议12：对于怀疑为2A型或2B型VWD的患者，可采用低浓度的RIPA来诊断2B型VWD。
建议13：对于怀疑为2N型VWD的患者，可采用VWF：FⅧB 诊断。
建议14：对于疑似1C型VWD的患者，优先推荐DDAVP 输注后1和4 h的血浆VWF水平检验结果以评估VWF在体内的清除速率。
建议15：对于疑似2型或3型且需进一步诊断分型的VWD患者，推荐结合二代基因测序结果和相关分型实验以明确诊断。
对于疑似1型且家族史阳性的VWD患者，可酌情进行二代基因测序。
5. 基因检测：VWF基因突变是各亚型VWD发生的分子基础。
基于VWF基因突变的位置、性质与类型等，可进一步协助VWD患者的诊断和分型（特别是2型VWD）。
1型和3型VWD的基因突变可位于VWF基因任意区域；2A型突变多位于VWF前肽、D3区、A2区及CK区；2B型突变多位于A1区；
2M型突变多位于A1和A3区，2N型突变多位于D′区。
2型和3型VWD基因突变检出率均可达90%以上，推荐进行基因检测；1型VWD基因突变检出率较低，仅为65%左右［16］，可能与患者血型、VWF转运蛋白、VWF清除受体等突变有关。
此外，基因检测还是鉴别2N型VWD和血友病A以及2B型VWD 和血小板型VWD的有效手段。
三、VWD诊断分型流程
1. 符合VWD临床表现特征，出血评分阳性，家族史阳性或阴性。
2. 血浆VWF：Ag和/或VWF：Act<30%（2N型除外）。
3. 排除血友病A、获得性VWD、血小板型VWD以及遗传性血小板功能障碍等。
4. 结合血浆表型检测及基因检测结果，完成VWD分型。
建议16：VWF：Ag、VWF：Act以及FⅧ：C检测是VWD 诊断的首选项目，其余分型实验以及基因检测相关项目建议送专业实验室进行。
VWD的诊断流程详见图1。
图1 VWD诊断及分型流程图
综上所述，本共识针对 VWD的诊断和分型流程以及诊断过程可能遇到关键问题达成一致意见，目的是通过进一步规范相关检测项目的应用，提高国内VWD的诊断水平，为临床医师和检验医学工作者提供帮助。