胸苷激酶1在多发性骨髓瘤治疗及预后中的临床意义

㊃论著㊃
基金项目:甘肃省人民医院院内科研项目
多发性骨髓瘤多学科诊治(M D T )协作模式的建立和应用(17G S S Y 2-2
)通信作者:张启科,E m a i l :z q
k 05@163.c o m 胸苷激酶1在多发性骨髓瘤治疗及预后中的临床意义
张雯洁,张启科,魏小芳,冯友繁
(甘肃省人民医院血液科,甘肃兰州730000
) 摘 要:目的 探讨胸苷激酶1(T K 1)在多发性骨髓瘤(MM )治疗及预后中的临床意义㊂方法 入选32例MM
患者㊁20例意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MG U S )患者和同期20例健康人,分析3组β2微球蛋白(β2-MG )㊁球蛋白(G L B )㊁乳酸脱氢酶(L D H )和血清T K 1水平差别㊂根据MM 国际分期体系(I S S ),MM 组分为Ⅰ期㊁Ⅱ期㊁Ⅲ期
组,分析组间β2-MG ㊁G L B ㊁L D H 和T K 1水平差别,并对治疗前血清T K 1和β2-MG ㊁G L B ㊁L D H 水平进行相关性分析;所有MM 患者均接受化疗,比较不同疗效患者治疗前后的T K 1表达水平;对不同T K 1水平的MM 患者中位生存期进行分析,探讨T K 1在MM 患者治疗及预后中的意义㊂结果 MM 组β2-MG ㊁G L B ㊁L D H 和T K 1水平高于
MG U S 组及健康对照组(P <0.05);Ⅲ期的β2-MG ㊁G L B ㊁L D H ㊁T K 1高于Ⅰ期和Ⅱ期(P <0.
05);治疗前血清T K 1水平与β2-MG ㊁G L B ㊁L D H 呈正相关(P <0.05);有效组治疗后的T K 1表达水平下降(P <0.05);K a p l a n -
M e i e r 生存曲线显示血清T K 1<4.97p m o l /L 的MM 患者5年累积生存率为64.7%,高于血清T K 1ȡ4.97p m o l /L 的MM 患者(20.0%),差异有统计学意义(P <0.05)㊂结论 MM 患者血清T K 1水平明显升高,T K 1水平对治疗效果的判定有一定参考意义,并且影响预后㊂
关键词:多发性骨髓瘤;胸苷激酶1;意义未明的单克隆免疫球蛋白血症中图分类号:R 733.3 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)01-0068-04
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2019.01.010C l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f s e r u mt h y
m i d i n e k i n a s e 1i n t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i s o fm u l t i p l em y
e l o m a Z h a n g W e n j i e ,Z h a n g Q i k e ,W e iX i a o
f a n
g ,F e n g Y
o u f a n D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,G a n s uP r o v i n c i a lH o s p
i t a l ,L a n z h o u 730000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Z h a n g Q i k e ,E m a i l :z q
k 05@163.c o m A B S T R A C T :O b j
e c t i v e T o s t u d y t h e c l i n i c a l s i g n i
f i c a n c e o f s e r u mt h y m i d i n e k i n a s e 1(T K 1)i n t h e t r e a t m e n t a n d p r o
g n o s i s o fm u l t i p l em y e l o m a (MM ).M e t
h o d s At o t a l o f 32p a t
i e n t sw i t h m u l t i p l em y
e l o m aw e r e i n c l u d e da s MM g r o u p ,20p a t i e n t s w i t h m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o
f u n d e t e r m i n e d s i
g n i f i c a n c e w e r e i n c l u d e d a s m o n o c l o n a l g a mm o p a t
h y o f u n d e t e r m
i n e d s i g n i f i c a n c e (MG U S )g r o u p ,a n d20h e a l t h y s u b
j e c t sw e r e i n c l u d e da sh e a l t h y c
o n t r o l g r o u p .T h e d i f f e r e n c e s o f l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e (L D H ),β2-m i c r o g l o b u l i n (β
2-MG ),g l o b u l i n (G L B )a n dT K 1l e v e l s i nt h r e e g r o u p s w e r e a n a l y z e d .T h e MM g r o u p w a s d i v i d e di n t o Ⅰ,Ⅱ,Ⅲs t a g e g r o u p s a c c o r d i n g t
o MM i n t e r n a t i o n a l s t a g i n g s y s t e m (I S S ).T h ed i f f e r e n c e so f L D H ,β2-MG ,G L B a n d T K 1l e v e l si nt h r e e g r o u p s w e r e a n a l y z e d .T h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n s e r u m T K 1l e v e l s a n dL D H ,β2-MG ,G L B l e v e l s b e f o r e t r e a t m e n tw e r e a n a l y z e db y P e a r s o n .A l l p a t i e n t si n MM g r o u p w e r et r e a t e d w i t hc h e m o t h e r a p y .T h e T K 1e x p r e s s i o nl e v e l s w e r ec o m p
a r e d a m o m g C R /P R /S D /P D p a t i e n t s .T h em e d i a ns u r v i v a l o f d i f f e r e n tT K 1l e v e l s i nt r e a t m e n t g r o u p w e r ea n a l y z e d .T h e e f f e c t o f s e r u m T K 1i n t h e t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i s o f p a t i e n t sw i t h MM w e r e a n a l y
z e d .R e s u l t s T h e l e v e l so f s e r u m β
2-MG ,G L B ,L D Ha n dT K 1i n MM g r o u p h a d s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c ew i t h t h o s e i n MG U S g r o u p a n dh e a l t h y c o n t r o l g r o u p (P <0.05).T h el e v e l so fs e r u m β2-MG ,G L B ,L D H a n d T K 1l e v e l si ns t a g e Ⅱa n d Ⅲh a ds i g
n i f i c a n t d i f f e r e n c ew i t ht h o s e i ns t a g e Ⅰ(P <0.05).T h e l e v e l so fs e r u m β2-MG ,G L B ,L D H a n d T K 1i ns t a g
e Ⅲh a d s i g n i
f i c a n t d i f f e r e n c ew i t h t h o s e i n s t a
g eⅡ(P <0.05).S e r u m T K 1l e v e l sw e r e p o s i t i v e l y c
o r r e l a t e dw i t h t h e l e v e l s o f β
2-MG ,G L B ,L D H.A f t e r t r e a t m e n t ,T K 1e x p r e s s i o n l e v e l o fC R /P R p a t i e n t sd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y (P <0.05).T h e o v e r a l l s u r v i v a l r a t e i nT K 1<4.97p m o l /La n dT K 1ȡ4.97p m o l /L g r o u p sw e r e 64.7%a n d 20.0%a c c o r d i n g t o t h e s u r v i v a l c u r v eo fK a p l a n -
M e i e r (P <0.05).C o n c l u s i o n T h es e r u ml e v e l so fT K 1i n p a t i e n t s w i t h MM w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r ,a n d t h e l e v e l o fT K 1h a sac e r t a i nr e f e r e n c es i g n i f i c a n c e f o r t h ee v a l u a t i o no f t h e r a p e u t i ce f f e c t ,a n da f f e c t s t h e p r o g
n o s i s o fMM p a t i e n t s .K E Y W O R D S :m u l t i p l em y e l o m a ;t h y m i d i n ek i n a s e ;m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o f u n d e t e r m i n e d s i g
n i f i c a n c e ㊃
86㊃‘临床荟萃“ 2019年1月20日第34卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 2
0,2019,V o l 34,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
多发性骨髓瘤(MM)是起源于终末分化的B淋巴细胞恶性肿瘤,在血液系统肿瘤中排第二位[1],近几年来随着新药的不断引入,尽管MM患者的生存期明显延长,但仍不可治愈[2]㊂生存期的延长也使得人们对肿瘤监测的依赖性日益加重[3]㊂意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MG U S)是指血清中出现单克隆免疫球蛋白,但无恶性的浆细胞病及器官损伤,经长期随访,40%的MG U S患者可发展为恶性浆细胞病,以MM最为常见㊂胸苷激酶(T K)催化脱氧胸苷转变为脱氧胸苷酸,是嘧啶循环中补救合成途径的关键酶之一[4],有两种同工酶类型,T K1位于细胞质内,与细胞分裂相关,基因定位于17染色体q13.2-25.3,T K2存在于线粒体中,表达与细胞周期无关,基因定位于16染色体[5]㊂T K1被认为是细胞增殖的良好血清学标记[6],在血液系统恶性肿瘤及实体瘤中都有应用[7-8],但在浆细胞肿瘤中报道较少㊂本研究主要观察血清T K1在MM㊁MG U S中的表达水平以及MM化疗前后的变化及预后中的临床意义㊂
1资料与方法
1.1研究对象2010年1月至2012年12月甘肃省人民医院就诊的MM患者32例,男18例,女14例,年龄(6
2.41ʃ5.55)岁;MG U S患者20例,男11例,女9例,年龄(59.35ʃ7.43)岁;同时筛选同期于我院进行体检结果正常的健康者20例,男10例,女10例,年龄(60.52ʃ4.55)岁;3组性别㊁年龄比较差异无统计学意义㊂本研究经医院伦理委员会审查批准,患者均签署知情同意书,符合伦理标准㊂
1.2入选及排除标准入选标准:参照‘中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)“对多发性骨髓瘤的诊断标准[9]㊂①符多发性骨髓瘤的诊断标准且为初治患者;②遵守治疗方案规律治疗并随访㊂排除标准:①之前接受过任何放㊁化疗;②初诊MM之前就已明确肾功能异常;③合并心脑血管疾病及肝脏疾病㊂
1.3方法 MM组治疗方案:第1,4,8,11天皮下注射硼替佐米1.3m g/m2;第1~2天㊁第4~5天㊁第8~9天㊁第11~12天静脉滴注地塞米松注射液20~25m g/m2,21天为1个周期,根据患者病情缓解情况给予不低于2个周期的化疗㊂分别于化疗前及化疗结束后抽取外周静脉血4m l,于带分离胶试管中,转速为5000r/m i n离心30分钟,分离出血清,放置于-80ħ低温冰箱待检㊂外周血T K1检测均采用免疫印迹增强化学发光法,试剂盒由华瑞同康生物技术有限公司提供,按操作说明书进行操作㊂采用复诊及电话方式随访,每3月1次㊂
1.4临床疗效评价参照‘中国多发性骨髓瘤诊治指南“,分为完全缓解(C R),即血和尿的免疫固定电泳均阴性且持续6周,骨髓穿刺浆细胞<0.05;部分缓解(P R),即血清M蛋白减少ȡ50%;病情稳定(S D),即M蛋白在至少3个月内波动范围不超过25%;进展(P D),即血清或尿M蛋白升高>25%㊂有效组=C R+P R,无效组=S D+P D㊂
1.5统计学方法应用S P S S17.0统计软件进行分析,计量资料用均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,2组间采用t检验,3组比较用F检验,组间两两比较采用S N K-q法,计数资料采用卡方检验,相关性用P e a r s o n相关性分析,中位生存时间K a p l a n-M e i e r 分析㊂以P<0.05为差异具有统计学意义㊂
2结果
2.13组β2-MG㊁G L B㊁L D H和T K1水平比较MM组的β2-MG㊁G L B㊁L D H㊁T K1水平高于MG U S 组及健康对照组(均P<0.05),MG U S组及健康对照组的组间差异无统计学意义㊂见表1㊂
表13组治疗前β2-M G㊁G L B㊁L D H和T K1水平比较(x-ʃs)
组别例数β2-MG(g/L)G L B(g/L)L D H(U/L)T K1(p m o l/L) MM组326.57ʃ2.0953.94ʃ13.98299.72ʃ55.234.97ʃ1.45 MG U S组201.81ʃ0.47*32.95ʃ6.33*202.60ʃ49.64*1.99ʃ0.67*健康对照组201.26ʃ0.43*30.25ʃ5.44*172.80ʃ46.97*0.95ʃ0.46* F值109.47141.79443.660101.961 P值<0.01<0.01<0.01<0.01注:与MM组比较,*P<0.05
2.2不同分期MM患者β2-MG㊁G L B㊁L D H和T K1比较将MM组患者根据国际分期标准(I S S 分期)分成Ⅰ期㊁Ⅱ期㊁Ⅲ期;Ⅲ期的β2-MG㊁G L B㊁L D H㊁T K1高于Ⅰ期㊁Ⅱ期(均P<0.05)㊂Ⅱ期β2-MG㊁G L B㊁L D H㊁T K1水平高于Ⅰ期(P<0.05)㊂见表2㊂
2.3 MM组患者血清T K1和相关指标的相关性血清T K1与β2-MG㊁G L B㊁L D H呈正相关(r= 0.634㊁0.702㊁0.760;P<0.05)㊂
㊃96㊃
‘临床荟萃“2019年1月20日第34卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2019,V o l34,N o.1
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
表2 不同分期MM 患者β2-M G ㊁G L B ㊁L D H 和T K 1水平比较(x -ʃs
)组别例数β
2-MG (g /L )G L B (g
/L )L D H (U /L )T K 1(p
m o l /L )Ⅰ期
8
4.39ʃ1.01
39.00ʃ6.78
241.25ʃ22.47
3.69ʃ0.50
Ⅱ期115.81ʃ1.35*50.36ʃ7.03*282.36ʃ32.22*4.46ʃ0.76*Ⅲ期13
8.55ʃ1.10*#
66.15ʃ10.71*#
350.38ʃ37.20*#
6.20ʃ1.34*#
F 值82.52268.98282.00150.986P 值
<0.01<0.01
<0.01
<0.01
注:与Ⅰ期比较,*P <0.05;与Ⅱ期比较,#P <0.
052.4 不同疗效MM 患者化疗前后T K 1水平 治疗后,32例患者中,C R 8例(25%),P R13例(40.6%),S D7例(21.9%),P D4例(12.5%)㊂有效=C R+
P R ,共21例(65.6%);无效=S D+P D ,共11例(34.4%)㊂化疗前无效组的T K 1水平高于有效组;
化疗后有效组T K 1表达水平明显下降(P <0.05)
,无效组T K 1表达水平与化疗前比较差异无统计学意义(P >0.05
)㊂见表3㊂表3 不同治疗效果患者化疗前后的T K 1表达水平(x -ʃs
)组别例数T K 1(p
m o l /L )化疗前
化疗后
有效组214.47ʃ1.23
2.72ʃ0.69*
无效组11
5.95ʃ1.37
6.06ʃ1.37
t 值3.1139.241P 值
<0.05<0.01
注:与化疗前比较,*P <0.
052.5 MM 患者生存分析 32例MM 患者中24例
获得长期随访,随访率为75%,总生存时间是17~60个月,总体中位生存时间为53个月,总体平均生存时间(45.5ʃ2.7)个月㊂以治疗前血清T K 1水平的中位数4.97p m o l /L 为划分标准,将MM 患者分为高T K 1组和低T K 1组,根据K a p l a n -M e i e r 生存曲线显示,血清T K 1<4.97p m o l /L 的MM 患者5年累积生存率估计值为64.7%,平均生存时间为(54.5
ʃ2.3)个月;血清T K 1ȡ4.97p m o l /L 的MM 患者
5年累积生存率估计值为20.0%,中位生存时间为30个月,平均生存时间为(33.8ʃ3.6)
个月;两组生存率㊁生存时间比较差异均有统计学意义(P <0.05
)㊂见图1㊂图1 高T K 1组和低T K 1组MM 患者生存分析
3 讨 论
细胞质T K 1可以催化脱氧胸腺嘧啶转化为脱氧1-磷酸胸腺嘧啶,是胸腺嘧啶核苷合成D N A 的关
键酶[10
],在细胞周期中与D N A 合成呈正相关性,
即S 期开始明显升高,到G 2期达到高峰,
故在一定程度上反映了细胞的增殖速度,因此,在非增殖细胞和
健康人血清中,浓度低或无法检测[11
],但在恶性肿瘤细胞和恶性肿瘤患者的血液中其浓度明显升高[
12]
㊂追溯于20世纪80年代,T K 1就作为监测肿瘤细胞增殖速度的标记物应用于白血病㊁淋巴瘤等恶性血
液系统肿瘤,并根据其活性判断疾病预后[13
],近年来,T K 1作为一种新兴的监测指标[1
4]
,在实体瘤,如肺癌㊁乳腺癌㊁消化道肿瘤等的辅助诊断㊁疗效评估㊁远期监测及预后判断等方面都有重要的临床意
义[
15
]㊂在过去20余年中,MM 患者经过大剂量化疗和
自体造血干细胞移植㊁免疫调节剂㊁蛋白酶体抑制剂
治疗后,患者的总生存期得到了明显的提高[16]
,但以
上传统意义的治疗方法并不能治愈MM ,异基因造
血干细胞移植又因配型㊁高移植相关死亡及费用等因素而受到了限制㊂当MM 患者经过诱导化疗或自体造血干细胞移植后达到完全缓解期,此时患者体内仍存在肿瘤细胞㊂MM 在初治或复发时体内的肿
瘤细胞总数约为1012
,缓解期的肿瘤细胞总数下降至约10
10[17]
,这些肿瘤细胞仍有相当的增殖活性,往往导致疾病复发,故密切监测肿瘤细胞的增殖活性是判断疾病治疗效果㊁评估预后㊁监测复发的一个重要手段㊂
本研究MM 组的血清T K 1水平高于MG U S 组
及健康对照组,证明了T K 1在鉴别浆细胞良㊁
恶性疾病中的意义,在疾病初诊时可用于参考[18]
,并初步
判断体内肿瘤细胞增殖速度,且意义未明的单克隆免疫球蛋白血症作为一种良性疾病,有向恶性浆细胞类肿瘤进展的可能,故T K 1可用于评估浆细胞肿
瘤的肿瘤负荷,可监测MG U S 的疾病转化,
并评估MM 的疗效[1
9]
㊂通过研究MM 患者不同分期血清T K 1的水平,
分期越高,肿瘤负荷越重,T K 1的检测水平越高,
并㊃
07㊃‘临床荟萃“ 2019年1月20日第34卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 2
0,2019,V o l 34,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
且与β2-MG㊁G L B㊁L D H水平呈正相关;MM患者经过治疗,C R㊁P R患者的T K1表达水平较治疗前明显下降,这在某种程度上反映了患者体内的肿瘤负荷及增殖速度,细胞经过化疗被大量杀伤,细胞合成D N A下降,故细胞增殖速度较前减慢,血清T K1表达水平下降[20]㊂上述结果表明患者治疗前后的T K1水平与患者疗效具有相关性㊂本研究结果显示,低血清T K1水平的MM患者中位生存期相对较长,提示高血清T K1将导致MM患者中位生存期降低㊂
综上所述,血清T K1与MM病情进展密切相关,对治疗效果的判定有一定参考意义,并且影响预后㊂
参考文献:
[1]S i e g e lR L,M i l l e rK D,J e m a lA.C a n c e rs t a t i s t i c s,2017[J].
C AC a n c e r JC l i n,2017,67(1):7-30.
[2]庄韵,沈群.多发性骨髓瘤维持治疗的最新进展[J].中国实验
血液学杂志,2015,23(1):250-254.
[3]毛雪涵,邱录贵,安刚.多发性骨髓瘤的诊断及危险分层[J].白
血病㊃淋巴瘤,2017,26(12):708-711,715.
[4]J a g a r l a m u d iK K,W e s t b e r g S,Rön n b e r g H,e t a l.P r o p e r t i e s
o f c e l l u l a r a n ds e r u mf o r m so f t h y m i d i n ek i n a s e1(T K1)i n
d o g s w i t h a c u t el y m p h o c y t i cl
e u k e m i a(A L L)a n d c a n i n e
m a mm a r y t u m o r s(C M T s):i m p l i c a t i o n s f o r T K1a s a
p r o l i f e r a t i o nb i o m a r k e r[J].B M CV e tR e s,2014,8(10):228.
[5] B o l a y i r l iM,P a p i l aC,K o r k m a zG G,e t a l.S e r u mt h y m i d i n e
k i n a s e1a c t i v i t y i ns o l i dt u m o r(b r e a s t a n dc o l o r e c t a l c a n c e r) p a t i e n t s t r e a t e d w i t ha d j u v a n tc h e m o t h e r a p y[J].JC l i n L a b
A n a l,2013,27(3):220-226.
[6] A u f d e r k l a mm S,T o d e n h o f e rT,G a k i s G,e ta l.T h y m i d i n e
k i n a s e a n d c a n c e rm o n i t o r i n g[J].C a n c e rL e t t,2012,316(1): 6-10.
[7]张志坚,郑燕苹,林元峰,等.T K1检测对常见恶性肿瘤诊段的
临床应用[J].国际检验医学杂志,2014,35(19):2636-2637.
[8]任党利,李卓禹,高云婷,等.利用R O C曲线分析T K1和D N A
倍体分析对急性髓系白血病的诊断价值[J].现代检验医学杂
志,2017,32(3):30-33.[9]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国
多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年
修订)[J].中华内科杂志,2013,52(9):791-795. [10]刑晓光,李健开.胸苷激酶1的研究进展[J].医学综述,2012,
18(1):66-69.
[11] B a c o v s k y J,M y s l i v e c e k M,M i n a r i k J,e ta l.A n a l y s i s o f
t h y m i d i n ek i n a s es e r u m l e v e l sb y n o v e l m e t h o d D i v i T u m i n
m u l t i p l e m y e l o m a a n d m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o f u n d e t e r m i n e ds i g n i f i c a n c ec o m p a r i s o n w i t hi m a g i n g m e t h o d s 99m T c-M I B I s c i n t i g r a p h y a n d18F-F D G P E T/C T[J].B i o m e d
P a p M e dF a cU n i vP a l a c k y O l o m o u cC z e c hR e p u b,2015,159
(1):135-138.
[12] W u B J,L i W P,Q i a n C,e ta l.I n c r e a s e d s e r u m l e v e lo f
t h y m i d i n ek i n a s e1c o r r e l a t e sw i t h m e t a s t a t i cs i t e i n p a t i e n t s
w i t hm a l i g n a n tm e l a n o m a[J].T u m o u r B i o l,2013,34(2):643-648.
[13]朱湘琴,张宗新,寿黎红.探讨胸苷激酶1对骨髓增生异常综合
征的诊断与鉴别诊断价值[J].中国卫生检验杂志,2018,28
(5):606-607.
[14]苌哲宗,余红岚,费樱,等.儿童急性白血病患者外周血胸苷激
酶1水平变化的临床意义[J].中国医药导报,2018,15(11): 71-73.
[15]沈磊,张伊莉,卞建军,等.利妥昔单抗配合C HO P化疗对非霍
奇金淋巴瘤患者血清T K-1㊁V E G F的影响[J].国际检验医学
杂志,2018,39(5):602-605.
[16]武贤达,孙丽霞,吕鸿雁,等.多发性骨髓瘤治疗新进展[J].临
床荟萃,2017,32(7):627-632.
[17]司美佳,陈文明.多发性骨髓瘤的微小残留病检测[J].白血病
㊃淋巴瘤,2018,27(4):198-200.
[18]江小蓉,王瑜,王莎莎.肿瘤早期筛查中血清T K1与C E A㊁
A F P可信性研究[J].河北医药,2018,40(6):819-822.
[19] L a r s d o t t e rS,N o s t e l l K,v o n E u l e r H.S e r u m t h y m i d i n e
k i n a s ea c t i v i t y i n c l i n i c a l l y h e a l t h y a n d d i s e a s e d h o r s e s:a
p o t e n t i a lm a r k e r f o r l y m p h o m a[J].V e t J,2015,205(2):313-316.
[20]吴宝花,梁双吟,郭熙哲,等.非霍奇金淋巴瘤患者化疗前后细
胞质胸苷激酶的变化及临床意义[J].中国实验血液学杂志, 2016,24(5):1386-1389.
收稿日期:2018-08-19编辑:王秋红
㊃17㊃
‘临床荟萃“2019年1月20日第34卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2019,V o l34,N o.1
Copyright©博看网. All Rights Reserved.。