杂环化合物药学专升本陆涛
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SH
4 3 5 1 2
S
N
HO
5-羟基噻唑
2. 有多个杂原子时，按O、S、NH、一N= 顺序编号。
5 4 6 3 7 2 8 1
OH
吲哚
6 1 5 7 2 4 9 8 3
O
CHO
呋喃-2-甲醛a-呋喃甲醛
3-溴吡啶b-溴吡啶
N-甲基吡咯
4 3(b) 5 1 2(a)
4 3(b) 5 1 2(a)
5 3(b) 6 1 2(a)
4(g)
Br
例如：1. 单杂环的编号从杂原子开始。
吡啶 呋喃 噻吩 吡咯
其它不具芳香性的杂环化合物，统称为非芳香杂环化合物或杂脂环化合物。
哌啶 四氢呋喃
S
按含杂环原子数目分为含一个、两个或多个杂原子的杂环；
01
按环的形式可分为单杂环和稠杂环，
02
是按环的大小分为五元杂环和六元杂环（更有意义）。
Your name
第十四章 杂环化合物
Adjust the spacing to adapt to Chinese typesetting
第十四章 杂环化合物
“杂环”就是组成环的原子除C外，还含有其它元素的原子，这些非碳原子统称为杂原子。原则上二价以上的元素都可以成为杂原子，但最常见的是O、S和N。
1、特定杂环的命名规则
单杂环及稠杂环母核的编号如下：
（1）对于单杂环母核，一般从杂原子开始，顺着环编号。若环上有取代基，编号时使带有取代基的碳原子的位次保持最小。若同一环上有多个杂原子，应使杂原子所在位次的编号最小，并按O、S、一NH一、 一N= 的顺序决定优先的杂原子。
4 3 5 1 2
03
按杂环上碳原子的电子云密度分为多π电子芳杂环化合物和缺π电子芳杂环化合物。
04
（一）分类
一、分类和命名
（二）命名
按IUPAC(1979)原则规定，保留45个杂环化合物的俗名并以此作为命名的基础。我国则采用音译法，并以此为基础，对这之外的杂环化合物进行命名。这些保留的俗名主要有： 1）含一个杂原子的五元杂环，含两个杂原子的五元杂环； 2）含一个杂原子的六元杂环，含二个杂原子的六元杂环。
+ HCl ——> Cl -
H
吡啶盐酸盐
4.化学反应
N-铬酸吡啶
N-磺酸吡啶 氮 原 子 上 的 反 应 吡啶与路易斯酸作用，形成盐。
4.化学反应
⑴ 氮 原 子 上 的 反 应
吡啶具有亲核性，和卤代烷反应，可生成相应的吡啶季胺盐；也能与酰卤等反应生成盐。
碘化N-甲基吡啶
氯化N—苯甲酰基吡啶
上述取代反应，在同样反应条件下，吡啶不能发生反应。
2-卤代和4-卤代喹啉，亲核取代比喹啉容易进行。
（3）氧化反应
喹啉与异喹啉与大多数氧化剂不发生反应，与高锰酸钾能发生反应，也可和过氧酸或H2O2作用形成N-氧化物。
（4）还原反应
喹啉与异喹啉可在催化剂存在下加氢，或用化学还原剂还原，反应条件不同，产物也不同。
1.00
0.84
1.43
1.01
0.87
吡啶环中C上p电子云比苯低(间位与苯近似)，这类芳杂环亦称为“缺p芳杂环”。表现
在性质上，亲电取代变难，亲核取代变易，氧化变难，还原变易；另外N能给出其未共用电子对，具有一定程度的碱性，可成盐。
2.吡啶的水溶性
吡啶氮原子上的一对未共用电子能与水形成氢键，吡啶能与水互溶，但吡啶环上引入羟基或氨基后，化合物的水溶性却明显降低，且引入的羟基或氨基数目愈多，水溶性愈差，主要原因是溶质分子间缔合（分子间氢键等），抑制了与水分子间的缔合。
前面学过的内酯、内酰胺、环氧化合物、环状酸酐等:
因其性质与相应的脂肪族化合物较相似，因此并入脂肪族化合物中讨论，而不列为杂环化合物。
N-H
本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包括杂原子在内的环是平面型，环内有4n+2个p电子处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。
还原反应
吡啶因环碳电子云密度较低，加氢还原比苯容易，可被催化加氢及化学试剂还原。
P458
(四)吡啶及其衍生物
烟酸 烟酰胺 异烟肼
(四)吡啶及其衍生物
烟碱 吡虫啉 吡哆醇
(四)吡啶及其衍生物
吡哆醛
吡哆胺
(二)喹啉和异喹啉
喹啉 异喹啉
结构
01
喹啉和异喹啉分子中苯环与吡啶环上的所有π电子形成一个相互重叠的含有10个电子的芳香大π 体系，其结构为平面型分子。
4 3 5 1 2
4 3 5 1 2
O
S
S
N
呋喃 噻吩 吡咯 噻唑
O
N
咪唑 吡唑 噁唑
4 3 5 1 2
4 3(b) 5 1 2(a)
其固定的编号顺序
5 4 6 3 7 2 8 1
萘
4 5 3 6 1 2 7
茚
5 4 6 3 7 2 8 1
4 5 3 6 1 2 7
O
COCH3
2-乙酰基呋喃
CH3
3-甲基吡啶
CH3
COOH
3-吡啶甲酸
4 3 5 1 2
CH3
5 3 6 2 1
4 3 5 1 2
2-巯基-5-氯咪唑
1-甲基吡唑
C2H5
2-乙基嘧啶
Cl
3. 碱性：
吡啶环N原子的一对孤电子对处于sp2杂化轨道上，它并不参与环上的共轭体系，因此可能和质子结合或给出电子，呈现弱碱性。吡啶中氮原子上的未共用电子对处于sp2杂化轨道中，s成分较大，受N的束缚力较强，给出电子倾向较小，与 H+ 的结合力较弱，所以碱性较弱。
+ HCl ——> Cl -
吡啶与酰氯或酸酐生成N—酰基吡啶盐的反应是可逆的，由于吡啶是一个很好的离去基团，所以N-酰基吡啶盐做酰化剂时比酰氯和酸酐更好。
4.化学反应
氮 原 子 上 的 反 应
吡啶与硝鎓盐很容易发生作用生成盐：
4.化学反应
氮 原 子 上 的 反 应
吡啶盐的吡啶环其环状封闭共轭体系没有被破坏，因此也具有芳香性。可作为温和的磺化、硝化、酰基化、烷基化等试剂。
喹啉和异喹啉在强酸条件下进行亲电取代反应时，杂环氮上接受质子带正电荷，亲电取代反应发生在较为活泼的苯环的C-5与C-8位上：
以硝化、磺化、卤化为例，喹啉主要发生在C-5与C-8位，而异喹啉以C-5产物为主。
异喹啉以C-5产物为主
(2)亲核取代反应
喹啉取代主要发生在C-2位上，异喹啉主要在C-1位上。
吡啶 (C5H5N)
吡啶分子式为C5H5N，结构似苯，也是平面六边形分子(但不是正六边形)。分子中 C—C键长139pm(与苯的相等)，C—N键长137pm，介于一般的C—N单键(147pm)与C=N双键(128pm) 之间。
139pm
137pm
139pm
1. 吡啶的电子结构和芳香性
01
第二节 六元杂环化合物
02
六元杂环化合物包括环中有1个杂原子的六元杂环(如吡啶等)；环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧啶等)；以及稠杂环(如喹啉、嘌呤等)。其中最重要的是吡啶。
吡啶是具有特殊臭味的无色液体，bp115.5℃，可与水、乙醇、乙醚等混溶。 吡啶分子本身在自然界中并不存在，其衍生物广泛存在于自然界。工业上主要从煤焦油的轻油部分提取吡啶。
六 元 杂 环
嘧啶 哌嗪 吡嗪
pài,qín
dā,qín
有特定名称的稠杂环有其固定的编号顺序，通常是从一端开始依次编号，共用的碳原子—般不编号；编号时还要注意使杂原子尽可能取较小的编号，并遵守杂原子的优先顺序；嘌呤是个特例，不仅共用碳参与编号，而且编号顺序也很特别。
(2) 亲电取代
比苯难得多。与硝基苯相似,吡啶不发生付-克反应。亲电取代主要发生在b-位上。
卤代：Br2 300℃
Br
3-溴吡啶(39%)
浓HNO3+浓H2SO4 300℃，24h
NO2
(20%)
浓或发烟H2SO4 HgSO4，220℃
SO3H
吡啶-3-磺酸(70%)
吡啶环上有给电子基团，能增强吡啶环的反应活性。
01
齐齐巴宾反应，若α-位被占据，则取代γ-位，但产率低。
02
当吡啶α位或γ位具有优良的离去基团时，较弱的亲核（如NH3、H2O等）就能反应。
(4) 氧化与还原
吡啶环对氧化作用较苯环稳定，当吡啶环上有烷基或芳基侧链时，总是侧链先氧化而吡啶环不被破坏。
CH3
HNO3或KMnO4，D
CO2H
b-吡啶甲酸(烟酸)
NH2
嘌呤
4 5 3 6 1 2 7
CO2H
Br
8-羟基喹啉
-3-羧酸
6-溴
6-氨基
3. 有特定名称的稠杂环母环的编号，大都按照稠芳环规则编号，但个别的另有编号顺序（如嘌啉）。
1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮
标H和无特定名称的稠杂环母环的命名规则 略
5 4 6 3 7 2 8 1
稠杂环
吲哚
苯并咪唑
异喹啉
喹啉
咔唑
kǎzuò
6 1 5 7 2 4 9 8 3
稠杂环
嘌呤
蝶啶
吖啶
吩嗪
吩噻嗪
piào lìng
H
碱性比较：脂肪胺 >> > 苯胺
Kb： ~ 10-5 2.3×10-9 3.6×10-10
4.化学反应
⑴ 氮 原 子 上 的 反 应
通过氮原子上的未共用电子对，吡啶可以与酸及其它亲电试剂发生反应。
与许多质子酸生成结晶的盐，可用作碱性溶剂和脱酸剂(缚酸剂)。
（三）喹啉与异喹啉衍生物
许多具有重要的药用价值。
（三）喹啉与异喹啉衍生物
许多具有重要的药用价值。
含两个氮原子的六元杂环 含有两个氮原子的六元杂环体系称作二嗪类，因两个氮原子在环中的相对位置不同，二嗪类有三种异构体： 哒嗪 嘧啶 吡嗪
Pyridine Benzine
环中的N和C都以sp2杂化轨道相互以s 键相连。每个原子余下的p轨道相互平行重叠，形成环闭共轭体系，p电子数为6，具有芳香性。
H
H
H
H
H
N原子的处于sp2杂化 轨道上的一对未共 用电子，与环共平面， 未参与环的共轭体系.
p电子云向电负性较大的N原子转移，使N带部分负电荷，C带部分正电荷，p电子云出现的几率密度如下：
吡啶环亲电取代变难，且取代基进入β-位，同苯的亲电取代反应一样，可以从中间体相对稳定性来说明吡啶的这一定位作用：
进攻β-位没有特别不稳定的极限式存在，其活性中间体比进攻α-位或γ-位的稳定，所以有利于在β-位取代。
(3)亲核取代反应
由于环碳原子上电子云密度降低，吡啶易发生亲核取代反应。吡啶上的氢是一个比较差的离去基团，故常需用强碱性的亲核试剂(如NaNH2，RLi等)。取代反应主要发生在α-位上。
02
喹啉与异喹啉分子中氮原子上的未共用电子对均位于 sp2 杂化轨道，碱性与吡啶相近。
03
喹啉和异喹啉的亲电取代反应比吡啶容易，主要发生在苯环上。
喹啉和异喹啉的亲核取代反应也比吡啶容易，主要发生在吡啶环上。
喹啉和异喹啉的其氧化反应苯环较易，吡啶环则较易被还原。
01
02
03
2.化学反应
(1)亲电取代反应
4 3 5 1 2
3 4 2 1 5
五 元 杂 环
sāi,zuò
5 3 6 2 1
5 3 6 2 1
5 3 6 2 1
5 3 6 2 1
吡啶 吡喃 哒嗪
4 3 5 1 2
S
N
HO
5-羟基噻唑
2. 有多个杂原子时，按O、S、NH、一N= 顺序编号。
5 4 6 3 7 2 8 1
OH
吲哚
6 1 5 7 2 4 9 8 3
O
CHO
呋喃-2-甲醛a-呋喃甲醛
3-溴吡啶b-溴吡啶
N-甲基吡咯
4 3(b) 5 1 2(a)
4 3(b) 5 1 2(a)
5 3(b) 6 1 2(a)
4(g)
Br
例如：1. 单杂环的编号从杂原子开始。
吡啶 呋喃 噻吩 吡咯
其它不具芳香性的杂环化合物，统称为非芳香杂环化合物或杂脂环化合物。
哌啶 四氢呋喃
S
按含杂环原子数目分为含一个、两个或多个杂原子的杂环；
01
按环的形式可分为单杂环和稠杂环，
02
是按环的大小分为五元杂环和六元杂环（更有意义）。
Your name
第十四章 杂环化合物
Adjust the spacing to adapt to Chinese typesetting
第十四章 杂环化合物
“杂环”就是组成环的原子除C外，还含有其它元素的原子，这些非碳原子统称为杂原子。原则上二价以上的元素都可以成为杂原子，但最常见的是O、S和N。
1、特定杂环的命名规则
单杂环及稠杂环母核的编号如下：
（1）对于单杂环母核，一般从杂原子开始，顺着环编号。若环上有取代基，编号时使带有取代基的碳原子的位次保持最小。若同一环上有多个杂原子，应使杂原子所在位次的编号最小，并按O、S、一NH一、 一N= 的顺序决定优先的杂原子。
4 3 5 1 2
03
按杂环上碳原子的电子云密度分为多π电子芳杂环化合物和缺π电子芳杂环化合物。
04
（一）分类
一、分类和命名
（二）命名
按IUPAC(1979)原则规定，保留45个杂环化合物的俗名并以此作为命名的基础。我国则采用音译法，并以此为基础，对这之外的杂环化合物进行命名。这些保留的俗名主要有： 1）含一个杂原子的五元杂环，含两个杂原子的五元杂环； 2）含一个杂原子的六元杂环，含二个杂原子的六元杂环。
+ HCl ——> Cl -
H
吡啶盐酸盐
4.化学反应
N-铬酸吡啶
N-磺酸吡啶 氮 原 子 上 的 反 应 吡啶与路易斯酸作用，形成盐。
4.化学反应
⑴ 氮 原 子 上 的 反 应
吡啶具有亲核性，和卤代烷反应，可生成相应的吡啶季胺盐；也能与酰卤等反应生成盐。
碘化N-甲基吡啶
氯化N—苯甲酰基吡啶
上述取代反应，在同样反应条件下，吡啶不能发生反应。
2-卤代和4-卤代喹啉，亲核取代比喹啉容易进行。
（3）氧化反应
喹啉与异喹啉与大多数氧化剂不发生反应，与高锰酸钾能发生反应，也可和过氧酸或H2O2作用形成N-氧化物。
（4）还原反应
喹啉与异喹啉可在催化剂存在下加氢，或用化学还原剂还原，反应条件不同，产物也不同。
1.00
0.84
1.43
1.01
0.87
吡啶环中C上p电子云比苯低(间位与苯近似)，这类芳杂环亦称为“缺p芳杂环”。表现
在性质上，亲电取代变难，亲核取代变易，氧化变难，还原变易；另外N能给出其未共用电子对，具有一定程度的碱性，可成盐。
2.吡啶的水溶性
吡啶氮原子上的一对未共用电子能与水形成氢键，吡啶能与水互溶，但吡啶环上引入羟基或氨基后，化合物的水溶性却明显降低，且引入的羟基或氨基数目愈多，水溶性愈差，主要原因是溶质分子间缔合（分子间氢键等），抑制了与水分子间的缔合。
前面学过的内酯、内酰胺、环氧化合物、环状酸酐等:
因其性质与相应的脂肪族化合物较相似，因此并入脂肪族化合物中讨论，而不列为杂环化合物。
N-H
本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包括杂原子在内的环是平面型，环内有4n+2个p电子处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。
还原反应
吡啶因环碳电子云密度较低，加氢还原比苯容易，可被催化加氢及化学试剂还原。
P458
(四)吡啶及其衍生物
烟酸 烟酰胺 异烟肼
(四)吡啶及其衍生物
烟碱 吡虫啉 吡哆醇
(四)吡啶及其衍生物
吡哆醛
吡哆胺
(二)喹啉和异喹啉
喹啉 异喹啉
结构
01
喹啉和异喹啉分子中苯环与吡啶环上的所有π电子形成一个相互重叠的含有10个电子的芳香大π 体系，其结构为平面型分子。
4 3 5 1 2
4 3 5 1 2
O
S
S
N
呋喃 噻吩 吡咯 噻唑
O
N
咪唑 吡唑 噁唑
4 3 5 1 2
4 3(b) 5 1 2(a)
其固定的编号顺序
5 4 6 3 7 2 8 1
萘
4 5 3 6 1 2 7
茚
5 4 6 3 7 2 8 1
4 5 3 6 1 2 7
O
COCH3
2-乙酰基呋喃
CH3
3-甲基吡啶
CH3
COOH
3-吡啶甲酸
4 3 5 1 2
CH3
5 3 6 2 1
4 3 5 1 2
2-巯基-5-氯咪唑
1-甲基吡唑
C2H5
2-乙基嘧啶
Cl
3. 碱性：
吡啶环N原子的一对孤电子对处于sp2杂化轨道上，它并不参与环上的共轭体系，因此可能和质子结合或给出电子，呈现弱碱性。吡啶中氮原子上的未共用电子对处于sp2杂化轨道中，s成分较大，受N的束缚力较强，给出电子倾向较小，与 H+ 的结合力较弱，所以碱性较弱。
+ HCl ——> Cl -
吡啶与酰氯或酸酐生成N—酰基吡啶盐的反应是可逆的，由于吡啶是一个很好的离去基团，所以N-酰基吡啶盐做酰化剂时比酰氯和酸酐更好。
4.化学反应
氮 原 子 上 的 反 应
吡啶与硝鎓盐很容易发生作用生成盐：
4.化学反应
氮 原 子 上 的 反 应
吡啶盐的吡啶环其环状封闭共轭体系没有被破坏，因此也具有芳香性。可作为温和的磺化、硝化、酰基化、烷基化等试剂。
喹啉和异喹啉在强酸条件下进行亲电取代反应时，杂环氮上接受质子带正电荷，亲电取代反应发生在较为活泼的苯环的C-5与C-8位上：
以硝化、磺化、卤化为例，喹啉主要发生在C-5与C-8位，而异喹啉以C-5产物为主。
异喹啉以C-5产物为主
(2)亲核取代反应
喹啉取代主要发生在C-2位上，异喹啉主要在C-1位上。
吡啶 (C5H5N)
吡啶分子式为C5H5N，结构似苯，也是平面六边形分子(但不是正六边形)。分子中 C—C键长139pm(与苯的相等)，C—N键长137pm，介于一般的C—N单键(147pm)与C=N双键(128pm) 之间。
139pm
137pm
139pm
1. 吡啶的电子结构和芳香性
01
第二节 六元杂环化合物
02
六元杂环化合物包括环中有1个杂原子的六元杂环(如吡啶等)；环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧啶等)；以及稠杂环(如喹啉、嘌呤等)。其中最重要的是吡啶。
吡啶是具有特殊臭味的无色液体，bp115.5℃，可与水、乙醇、乙醚等混溶。 吡啶分子本身在自然界中并不存在，其衍生物广泛存在于自然界。工业上主要从煤焦油的轻油部分提取吡啶。
六 元 杂 环
嘧啶 哌嗪 吡嗪
pài,qín
dā,qín
有特定名称的稠杂环有其固定的编号顺序，通常是从一端开始依次编号，共用的碳原子—般不编号；编号时还要注意使杂原子尽可能取较小的编号，并遵守杂原子的优先顺序；嘌呤是个特例，不仅共用碳参与编号，而且编号顺序也很特别。
(2) 亲电取代
比苯难得多。与硝基苯相似,吡啶不发生付-克反应。亲电取代主要发生在b-位上。
卤代：Br2 300℃
Br
3-溴吡啶(39%)
浓HNO3+浓H2SO4 300℃，24h
NO2
(20%)
浓或发烟H2SO4 HgSO4，220℃
SO3H
吡啶-3-磺酸(70%)
吡啶环上有给电子基团，能增强吡啶环的反应活性。
01
齐齐巴宾反应，若α-位被占据，则取代γ-位，但产率低。
02
当吡啶α位或γ位具有优良的离去基团时，较弱的亲核（如NH3、H2O等）就能反应。
(4) 氧化与还原
吡啶环对氧化作用较苯环稳定，当吡啶环上有烷基或芳基侧链时，总是侧链先氧化而吡啶环不被破坏。
CH3
HNO3或KMnO4，D
CO2H
b-吡啶甲酸(烟酸)
NH2
嘌呤
4 5 3 6 1 2 7
CO2H
Br
8-羟基喹啉
-3-羧酸
6-溴
6-氨基
3. 有特定名称的稠杂环母环的编号，大都按照稠芳环规则编号，但个别的另有编号顺序（如嘌啉）。
1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮
标H和无特定名称的稠杂环母环的命名规则 略
5 4 6 3 7 2 8 1
稠杂环
吲哚
苯并咪唑
异喹啉
喹啉
咔唑
kǎzuò
6 1 5 7 2 4 9 8 3
稠杂环
嘌呤
蝶啶
吖啶
吩嗪
吩噻嗪
piào lìng
H
碱性比较：脂肪胺 >> > 苯胺
Kb： ~ 10-5 2.3×10-9 3.6×10-10
4.化学反应
⑴ 氮 原 子 上 的 反 应
通过氮原子上的未共用电子对，吡啶可以与酸及其它亲电试剂发生反应。
与许多质子酸生成结晶的盐，可用作碱性溶剂和脱酸剂(缚酸剂)。
（三）喹啉与异喹啉衍生物
许多具有重要的药用价值。
（三）喹啉与异喹啉衍生物
许多具有重要的药用价值。
含两个氮原子的六元杂环 含有两个氮原子的六元杂环体系称作二嗪类，因两个氮原子在环中的相对位置不同，二嗪类有三种异构体： 哒嗪 嘧啶 吡嗪
Pyridine Benzine
环中的N和C都以sp2杂化轨道相互以s 键相连。每个原子余下的p轨道相互平行重叠，形成环闭共轭体系，p电子数为6，具有芳香性。
H
H
H
H
H
N原子的处于sp2杂化 轨道上的一对未共 用电子，与环共平面， 未参与环的共轭体系.
p电子云向电负性较大的N原子转移，使N带部分负电荷，C带部分正电荷，p电子云出现的几率密度如下：
吡啶环亲电取代变难，且取代基进入β-位，同苯的亲电取代反应一样，可以从中间体相对稳定性来说明吡啶的这一定位作用：
进攻β-位没有特别不稳定的极限式存在，其活性中间体比进攻α-位或γ-位的稳定，所以有利于在β-位取代。
(3)亲核取代反应
由于环碳原子上电子云密度降低，吡啶易发生亲核取代反应。吡啶上的氢是一个比较差的离去基团，故常需用强碱性的亲核试剂(如NaNH2，RLi等)。取代反应主要发生在α-位上。
02
喹啉与异喹啉分子中氮原子上的未共用电子对均位于 sp2 杂化轨道，碱性与吡啶相近。
03
喹啉和异喹啉的亲电取代反应比吡啶容易，主要发生在苯环上。
喹啉和异喹啉的亲核取代反应也比吡啶容易，主要发生在吡啶环上。
喹啉和异喹啉的其氧化反应苯环较易，吡啶环则较易被还原。
01
02
03
2.化学反应
(1)亲电取代反应
4 3 5 1 2
3 4 2 1 5
五 元 杂 环
sāi,zuò
5 3 6 2 1
5 3 6 2 1
5 3 6 2 1
5 3 6 2 1
吡啶 吡喃 哒嗪