大豆苷元的前药修饰研究进展

前药修饰一般利用药物分子中的羟基、氨基、羰基或羧基等化 学 活 性 基 团，合 成 易 于 在 体 内 条 件 释 放原药的衍生物，通过衍生物理化 性 质 的 改 变 来 改 善 药 物 性 能。 药 物 的 某 些 缺 点 如 溶 解 度 低、吸 收 性 差，或由于极性或肝肠的首过效应致使生物利用度低等可通过采用化学手 段 将 该 药 变 成 前 药 的 转 运 形 式 来 加 以 解 决［3 ，4］ 。
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1 大豆苷元及其衍生物的脂溶性前药
亲脂性修饰有利于前药的跨膜转运。对羟基的亲脂性修饰所形成的化学键要能在胃酸及肠道消化 酶 作 用 下 保 持 稳 定 ，并 能 避 免 被 肝 肠 一 次 代 谢 ，同 时 还 要 能 在 血 液 环 境 中 能 被 相 关 酶 水 解 成 原 药 而 发 挥 作用。
1. 1 氨基甲酸酯拼合物
仇峰等［11］采用前药原理中的拼合法将大 豆 苷 元 与 氨 基 甲 酰 氯 拼 合 成 大 豆 苷 元 氨 基 甲 酸 酯 类 衍 生 物（1 ～ 4） ，采用常压耐缺氧试验对 目 标 化 合 物 的 药 理 活 性 进 行 评 价，发 现 化 合 物 2 和 4 具 有 优 于 母 体 化合物的抗缺氧活性，而化合物 1、3 的抗缺氧作用则等价于母体 化 合 物。 他 们 的 药 物 动 力 学 实 验 分 析 表明，化合物 2 和 4 的大鼠口服生物利用度远高于其原药大豆苷 元。从 而 揭 示 前 体 药 物 的 生 物 利 用 度 与 其 活 性 呈 正 相 关 ，遗 憾 的 是 他 们 并 未 将 二 者 联 系 起 来［12］ 。
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大豆苷元的前药修饰研究进展
彭 游1，2 邓泽元2 叶志刚1
（ 1 九江学院化工学院 九江 332005； 2 南昌大学食品科学与技术国家重点实验室 南昌 330047）
摘 要 大豆异黄酮大豆苷元具 有 抗 氧 化、心 血 管 保 护、抗 癌、抗 炎、抗 溃 疡 及 雌 激 素 等 多 种 药 理 功 能。 本文综述了大豆苷元的化学修饰研 究 进 展，为 充 分 利 用 大 豆 资 源 和 发 展 以 大 豆 苷 元 为 先 导 物 的 化 学 活 性 修 饰物提供研究信息。
Abstract Soybean isoflavone daidzein has antioxidant activity，cardiovascular protection，anti-cancer，antiinflammatory，anti-ulcer effect and estrogen etc． In this paper，the chemical modifications of genistein were reviewed． It would provide information for fully utilizing the soybean resources and developing the chemical activity-modifying material of daidzein．
Keywords Daidzein，Chemical modification，Prodrug
一个分子可以通过它的最佳结构构型和理化性质在靶标部位引起期望的疗效 。但是，这个分子未 必 具 有 被 输 运 至 最 终 作 用 点 的 分 子 形 式 和 性 质 ，它 的 结 构 仍 然 需 要 优 化 。 前 药 设 计 能 优 化 药 物 的 输 运 ， 它 可 用 于 已 证 明 体 外 有 效 的 候 选 药 物 ，也 可 用 于 尚 有 各 种 不 足 的 现 有 药 物 。 通 过 衍 生 化 ，保 持 母 体 药 物的基本特征，同时改善它们的输运性质，由此提高药物的总 体 效 果。因 而，前 药 设 计 优 化 药 物 的 传 输 是 一 个 重 要 的 研 究 领 域［1 ，2］ 。
大豆苷元（7，4’-二羟基异黄酮，daidzein） 主要存在于豆科植物如 大 豆 中，是 异 黄 酮 类 化 合 物 的 一 种，具有广泛的药理活性［5 ～ 8］，已被广泛用于药品、食 品 和 化 妆 品 等。但 是，大 豆 苷 元 结 构 中 含 有 2 个 极 性 基 团 羟 基 ，亲 脂 性 弱 ，同 时 由 于 羟 基 在 分 子 间 形 成 氢 键 ，晶 格 能 较 高 ，亲 水 性 也 较 差 。 大 豆 苷 元 进 入 体内迅速被吸收并代谢，7 位羟基 与 糖 分 子 结 合 转 化 为 大 豆 苷 元-7-O-葡 萄 糖 苷 酸 而 失 活，存 在 较 强 的 首过效应，导致其口服 生 物 利 用 度 低，以 及 较 弱 的 生 物 活 性 等 因 素 限 制 了 其 在 临 床 上 的 广 泛 使 用［9］。 因 此 ，改 善 大 豆 苷 元 的 水 溶 性 或 脂 溶 性 ，提 高 生 物 利 用 度 、改 善 其 药 理 活 性 以 扩 展 其 应 用 范 围 已 成 为 当 前研究的热点［10］。本文主要综述近年来大豆苷元的水溶性和脂溶性前药的研究进展 。
1. 4 脂肪醚与芳醚
Keung 等［15］合成了一系列大豆苷元衍生物（19 ～ 29） ，发现其中的部分化合物（ 如 22、24 等 ） 有 一 定 解酒功能 （ ALDH-2 抑制剂） 。Bruno 等［16］合成了一系 列 C1 ～ C6 大 豆 苷 元 脂 肪 醚 衍 生 物 30。 Kung［17］ 合成了 7 个大豆苷元衍生物（31 ～ 37） 用于筛选治疗男性秃头病的药物，试验结果未见报道。
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2. 4 包合物
葛月宾等［23］制备了难溶性药物大豆苷元的羟丙 基-β-环 糊 精 包 合 物，提 高 了 其 水 溶 性，在 选 定 条 件 下制备的包合物中药物含量为 6. 76% ，溶解度为 13. 68 mg / mL，热分析、IR、粉末 X-射线衍射等鉴定结 果证实形成了包合物，达到了增加药物溶 解 度 的 目 的。 雷 英 杰 等［24］ 采 用 饱 和 水 溶 液 法，通 过 调 节 溶 液 pH 制备出了大豆苷元-β-环糊精包合物，产 率 为 90. 15% ，产 物 由 紫 外 光 谱、红 外 光 谱、差 示 扫 描 量 热 和 X-射线衍射分析等方法确认。所制备的包 合 物 在 水 中 的 溶 解 度 明 显 大 于 大 豆 苷 元 单 体。 史 丹 丹 等［25］ 采用溶液搅拌法制备 了 6 种 不 同 取 代 度 的 羟 丙 基-β-环 糊 精 （ HP-β-CD） 与 大 豆 苷 元 的 包 合 物，实 验 表 明，取代度为 7. 8 的 HP-β-CD 对大豆苷元的包合能力最强，可以达到更好的增溶效果。
2 大豆苷元及其衍生物的水溶性前药
药物的口服生物利用度可能受溶解速度的支配，溶解速度又取决 于 水 溶 性。 适 当 的 亲 水 性 有 利 于 前药适度地溶于肠道水环境而能更有利于吸收。
2. 1 磺酸盐
刘谦光等［19］利用磺化反应合成出强水溶性异黄酮新化合物大豆苷元磺酸钠 43 ～ 45，它们的抗缺氧 缺血作用明显优于大豆苷元。
关键词 大豆苷元 化学修饰 前体药
Progress in Prodrug Modification of Daidzein
Peng You1，2 ，Deng Zeyuan2 ，Ye Zhigang1
（ 1 Department of Chemistry and Engineering，Jiujiang University，Jiujiang 332005； 2 Food Science and Technology National Key Laboratory，Nanchang University，Nanchang 330047）
1. 2 甲基醚
纪庆娥等［13］在大豆苷元化学结构的基础上，合成了一系列异黄酮衍生物（5 ～ 12） ，并筛选出几种具 有抗缺氧及扩张冠状动脉作用的衍生物。他们由相 应 的 脱 氧 安 息 香 与 N，N-二 甲 基 甲 酰 胺 缩 二 甲 醇 环 合而成异黄酮或与醋酸钠环合而成为 2-甲基异 黄 酮，再 进 行 Mannich 反 应 和 醚 化 而 得 到 了 目 的 物。初 筛表明，化合物 9、10 和 12 有明显耐缺氧作用，化合物 9 还有显著的扩张冠脉作用。
1. 3 长链脂肪酸脂
Lewis 等［14］为了改善大豆苷元的抗氧化性质，合成了 6 个大豆苷元长链脂肪酸酯衍生物（13 ～ 18 ） ， 明 显 改 善 了 大 豆 苷 元 的 脂 溶 性 ，并 发 现 ：在 细 胞 水 平 上 ，这 些 脂 肪 酸 酯 能 很 好 地 和 低 密 度 脂 蛋 白 结 合 ，同 时 抗 氧 化 能 力 增 强 。 遗 憾 的 是 ，他 们 没 有 能 进 行 整 体 动 物 实 验 来 考 察 其 活 性 ，尽 管 细 胞 水 平 的 活 性 筛 选 也 能 部 分 地 考 察 药 物 的 生 物 利 用 度 ，但 往 往 此 时 活 性 太 低 而 可 能 被 埋 没 。
彭游 男，40 岁，博士，副教授。主要从事天然产物的修饰与药代动力学研究。E-mail： trihydracid@ 126. com 江西省自然科学基金项目（2010GZN0106 ） 、江西省教育厅科技项目（ GJJ08440 ） 与九江学院博士科研启动基金项目（09 bk08） 资助 2010-10-14 收稿，2011 -01-27 接受
2. 2 乙酸衍生物
姜铁夫等［20］合成了葛根黄豆苷元衍生物 46，其溶解度较母体（ 葛根黄豆苷元） 有提高。
2. 3 磺酸酯盐
Otto 等［21］合成了植物雌激素作用的大豆苷元磺 酸 酯 钠 盐 47。 Brian 等 ［22］高 选 择 性 合 成 了 有 很 好 水溶性的大豆苷元磺酸酯钾盐 48 ～ 50。