C反应蛋白及其多态性与冠心病

C反应蛋白及其多态性与冠心病作者：韩轩茂（HAN Xuanmao），徐宁（,XU Ning）综述，贺其图（He Qitu）审校作者单位：包头医学院第一附属医院血液科，包头014010冠心病（coronary heart disease，CHD）是人类发病率和死亡率最高的疾病之一。

研究显示，炎症反应与CHD的发生、发展密切相关，而C反应蛋白（Creactive protein，CRP ) 是系统性炎症的一个标志物，现仅就其多态性与冠心病的相关性予以综述。

1 CRP的特性CRP 于1930年被发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白。

CRP 检测在上世纪80年代以前作为炎症和组织损伤的非特异性标志物大量应用于临床。

在兔模型通过Northern blot 和RTPCR，对CRP mRNA进行检测发现，CRP mRNA 只能在肝脏中检测到，而血细胞或巨噬细胞中都没有。

人体组织中，这个结果也得到确认，血清CRP 由肝脏合成。

白细胞介素1b、6 以及肿瘤坏死因子为CRP 合成的最重要的调节因子［13］。

CRP 分子质量105 500 u，由5个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有187个氨基酸，这些亚单位通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。

CRP 不耐热，66℃、30 min 即可被破坏。

CRP与磷酸胆碱及半乳糖残基结合，可激活补体的经典途径并充当调理素的作用。

CRP 还有调节炎症过程和防御感染性疾病的作用。

正常健康人血清CRP值较低，一般＜0.8 g/L，90%的正常人＜0.3 g/L，99%的正常人CRP＜1.0 g/L［4］。

而在炎症或急性组织损伤后，CRP 的合成则在4～6 h 内迅速增加，36～50 h 达高峰，峰值可为正常值的100～1 000倍，半衰期较短，约4～6 h［1］。

经合理治疗后，3～7 d 降至正常。

CRP 的水平与组织损伤后修复程度密切相关。

2 CRP 与CHDCRP 是炎症和组织损伤的标志物，也是心血管疾病的标志物。

而且，CRP不仅是一个危险性指标，还是心血管病发生中起作用的一个因素。

动脉粥样硬化演化过程中CRP 的生物学效应包括免疫和炎症多方面的复杂相互作用，如补体系统，它同样也是斑块发展和演变的病变部位细胞产生的CRP 的直接效应。

Sun等［3］在兔动脉硬化模型上检测了CRP 的作用。

选择兔模型的原因是，它们能很快对高血脂有反应，形成动脉硬化斑块，且兔CRP 与人CRP 有70%的同源性。

经研究发现，血液中CRP 水平与斑块大小具有相关性。

CRP 能够在斑块形成的不同时期发现，而且CRP 与巨噬细胞无关。

在人体内也有相同发现。

这些资料表明，肝脏生产CRP 与动脉硬化损害是有相关性的。

而CRP 本身不只是一个指标，其本身就直接参与血管内皮细胞的数种附着蛋白质的基因表现过程。

CRP 会影响到这些血管内皮细胞的特性，更明确地说，它会直接引起动脉硬化。

据研究，CRP 会增加vascular cell adhesion molecule (VCAM1)，intercellular adhesion molecule (ICAM1)，和Eselectin 等3种不同蛋白质血管内皮细胞分子的基因表达。

人类CRP 增高可使患心脏病的实验模型组织受到严重损伤。

这些疾病的一个重要特征就是CRP 与受损细胞结合，引起其补体介导的炎症，这些炎症会引起组织的缺血坏死加剧。

部分研究显示，内皮细胞也能够制造CRP，CRP 能够进入人类动脉内皮细胞。

Devaraj等［5］的研究进一步发现了CRP影响内皮细胞的机制：CRP能与Fcγ受体的免疫球蛋白加工受体家族结合。

即CRP 能够与Fcγ受体家族的CD 64 和CD 32 结合，并通过用特定的抗体来抑制这些受体能够逆转CRP对内皮细胞的有害作用。

CRP 激活／调节补体的能力可能是联系CRP 与动脉粥样硬化炎症的重要特性。

最近的发现表明，除了经典的五聚体CRP 外，另一种CRP 异构体即CRP 亚基（mCRP）在动脉粥样硬化过程中可能也发挥着重要作用。

mCRP与纯化的C1q 具有很强的亲和力，此结合主要由C1q 的胶原样区域介导。

游离状态的mCRP 可以通过阻止C1q与其他补体激活物的结合来抑制补体链的激活。

而如果与经过氧化或酶解修饰的氧化低密度脂蛋白结合，则mCRP 可以激活经典的补体途径。

值得注意的是，在这种条件下只会产生很低水平的sC5b9［6］。

许多前瞻性研究发现，在健康个体，CRP 水平与其后来发生的冠状动脉事件有很强的相关性[79] 。

可以说，CRP测定是冠心病危险性评估的一个有用的辅助指标，CRP可能参与了动脉粥样硬化[10]。

但是，CRP浓度与年龄、性别、吸烟、血压、肥胖、糖尿病、生理活性、出生时低体重、激素替代治疗和炎症反应的其他产物有关；心血管病患者CRP 水平也升高[1114]。

尽管如此，仍然有许多研究证实，个体血浆CRP 浓度具有遗传特性。

估计遗传率对CRP 水平影响范围在27% 40% 之间，也即DNA 序列的变化可影响血浆CRP 水平[15,16]。

3 CRP 基因多态性与血浆CRP 水平及CHD 相关性已明确编码CRP 基因总长度为6.8 kb，包括所有外显子、内含子、1.7 kb上游区和2.8 kb下游区。

现发现CRP 基因的30多个位点单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms，SNPs），如rs3093058、rs3091244、rs1417938、rs3093066、rs1205、rs2808630、Leu184Leu （rs1800947）、Pro133Lys（rs34200896）和Gly166Glu （rs34340208）等。

这些多态性中，无论是正常人群还是血栓性疾病患者，部分SNPs或其单倍型都与血浆CRP 水平有相关性。

这种相关性已在一些大样本的研究中得到证实，而CRP 基因SNPs与CHD 的关系尚未完全明了[1720]。

Casas等[18]通过对有6 201 例欧洲男性参加的6个研究行meta 分析发现，CRP/+1444C>T (rs1130864) 多态性与血浆CRP有相关性，但不增加非致命性心肌梗死的危险性。

Kathiresan等[19]对3 301例个体CRP基因13个SNPs位点（rs3116653、rs3116654、rs2794517、rs3122012、rs3091244、rs1417938、rs1800947、rs1130864、rs1205、rs2808630、rs3093077、rs12029262和rs876538）检测，发现其中的9个SNPs（rs3116653、rs3116654、rs3122012、rs3091244、rs1417938、rs1130864、rs1205、rs3093077和rs12029262）与血浆CRP浓度相关；而SNP rs3091244 （C→T→A）与血浆CRP浓度关系更密切，且SNP rs3091244与另外2个SNPs （rs1205和rs2808630）组成的单倍型有很高相关性。

SNPs rs1205和rs2808630与血浆CRP浓度也相关。

Crawford等[20]在7 159 例不同种族组成的正常人群中，对CRP基因6个SNPs（rs3093058、rs3091244、rs1417938、rs1800947、rs3093066、rs2808630）与血浆CRP水平的关系进行了分析，其中，在非西班牙裔黑种人，SNPrs3093058 和SNPrs3091244（2者存在紧密连锁不平衡）与血CRP 水平升高有相关性；在非西班牙裔黑种人及墨西哥美洲人SNP rs3091244 （C→T→A）与血CRP水平升高有相关性；非西班牙裔黑种人SNPrs1205、SNP rs2808630，墨西哥美洲人SNP rs1205与血浆CRP 水平升高有相关性；非西班牙裔黑种人3个SNPs（ATTGCGA、TTAGCGA，和AAAGAGA）组成的单倍型与血浆CRP 水平升高有相关性；墨西哥美洲人2个单倍型（ATTGCGA 和AAAGCGA) 与血浆CRP 水平增加有相关性；非西班牙裔白种人1 个单倍型(AAAGCGA) 与血浆CRP 水平增加有相关性，SNP rs3091244 中AA单倍型在可能与冠心病相关。

国内方发面的相关研究较少，多数研究样本量不大，且SNPs位点较单一，尚未见大样本、多位点的相关报道。

4 展望由于种族、民族和地域的差异，在不同种族正常人群中，血浆CRP 水平可能不尽相同，CRP 基因SNPs分布也存在差异，目前这方面的大样本研究尚少，有待进一步加强流行病学调查，以丰富人类基因库，为研究CRP 基因SNPs 相关的疾病提供基础资料。

而在血浆CRP 水平及其基因SNPs 与疾病的研究中，还要严格选择病例，排除混杂因素，尤其是引起血浆CRP水平升高的亚临床疾病；通过多中心、大样本的临床研究，筛选与疾病相关的CRP基因SNPs 及其单倍型；对CRP 基因SNPs 研究也应该多个位点同时检测，才能对CRP 基因SNPs 与疾病的相关性有更全面的了解，筛选出疾病的易感SNPs。

目前，关于血浆CRP 水平及其基因SNPs 与疾病种类的研究，大多集中于冠心病，而与高血压、周围动脉血栓性疾病、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞的相关研究较少，相信随着研究的深入，这些研究会得到加强。

也许会出现随机控制的临床研究，选择性地降低CRP 浓度，为研究CRP水平和疾病的相关性提供无偏倚的结果；同时通过CRP 基因SNPs 与疾病研究，提供某种位点靶向治疗的药物。

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