中国学者率先揭示自身免疫性肝炎患者肠道菌群特征
自身免疫性肝炎的研究进展
•专题约稿•doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2021.04.002自身免疫性肝炎的研究进展偶绎颜王绮夏A马雄人上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所(上海，200001)摘要近年来自身免疫性肝炎的患病率呈上升趋势，该病发生受遗传和环境等多方面彩响。
虽然免疫抑制治疗可使部分患者获得组织学缓解，但仍有许多未解决的诊疗难点问题。
本文从流行病学、发病机制、治疗和预后等方面阐述了自身免疫性肝炎的最新研究进展，为相关领域的研究者提供参考与借鉴。
关键词自身免疫性肝炎;研究进展;展望中图分类号R575.1文献标志码AResearch progress of autoimmune hepatitisOU Yi-yan,WANG Qi-xia^,MA Xiong厶.Department of Gastroenterology,Renji Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Disease(Shanghai200001)ChinaAbstract The prevalence of autoimmune hepatitis is gradually increasing worldwide in recent years.AIH is multifactorial and involves the interaction of both genetic background and environmental factors.Although some patients can achieve histological remission after immunosuppressive treatment,there are still many unsolved diagnosis and treatment problems.This review expounds on some recent research progress from epidemiology,mechanism,therapy and prognosis aspects,aiming at providing useful references for researchers in related fields.Key Words:autoimmune hepatitis；reseach progress；expectation自身免疫性肝炎(AIH)是一种相对少见、由免疫介导的慢性进行性肝脏疾病。
肠道菌群在肝胆疾病中的作用机制 韩美林
好地了 解 肠 道 菌 群 特 征 及 其 对 人 体 健 康 和 疾 病 的 影响。 ２ ㊀肠道菌群的组成及功能 人类胃肠 道 内 寄 生 着 大 量 的 微 生 物， 其总数达 １ ０
１ ３ １ ４ １ ０ 个， 约为人体自身细胞数量的 １ ０倍， 包括细
０ ０ １ ５ ０ ０种， 菌、 真菌、 古生菌等， 以细菌为主， 约有 ５ 包含 ５ ５个菌门， 其中拟杆菌门丰度最大， 其次是厚壁
肠道微生物参与宿主多种生理功能， 包括食物消 化、 营养摄入、 免疫调节、 肠道发育、 肠动力、 大脑发育
韩美林， 等．肠道菌群在肝胆疾病中的作用机制
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和行为等。肠道菌群可酵解食物中较复杂的碳水化 合物， 生成短链脂肪酸（ ｓ ｈ ｏ ｒ ｔ ｃ ｈ ａ ｉ ｎｆ ａ ｔ ｔ ｙａ ｃ ｉ ｄ ， Ｓ Ｃ Ｆ Ａ ） ， Ｓ Ｃ Ｆ Ａ主要包括乙酸、 丙酸和丁酸
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ． ０ ４ ０ 收稿日期： ２ ０ １ ６－ ０ ９－ ２ ９ ； 修回日期： ２ ０ １ ６－ １ １－ ２ ０ 。 作者简介： 韩美林（ １ ９ ９ ０－ ） ， 女， 主要从事肝胆相关疾病研究。 通信作者： 龚振华， 电子信箱： ｇ ｏ ｎ ｇ ｚ ｈ ＠ｓ ｈ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ． ｃ ｏ ｍ ． ｃ ｎ 。
３ ］ 。肠道菌群所 菌门， 变形菌门及放线菌门丰度较低 ［ ４ ］ 包含的基因数目约为人体自身基因数目的 １ ５ ０倍 ［ 。
组学的概念以来， 随着高通量测序技术的普及， 宏基 因组学技术被广泛应用于环境、 农业、 工业、 能源、 食 品、 医药等各个领域。 肠道菌群是人体数量最多的微生物群体， 早期肠 道菌群研究以细菌分离培养为主， 但是肠道微生物绝 大多数是专性厌氧菌， 因此传统的细菌分离培养技术 很难全面反映菌群整体结构。而宏基因组学技术可 从全基因组水平分析肠道菌群的结构和功能， 从而更
肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用
肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用摘要：人类机体最复杂、最密集的微生态系统——肠道菌群，其微生物数量为体内细胞总数的10倍，最高可达1014株。
一旦肠道微生物过度生长，不仅可导致肠道菌群发生变化，而且会引发自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）。
在AIH发病率日益增高且发病机制还不甚明确的当下，通过对肠道微生物在AIH发病机制中的作用作一综述，能够为明晰AIH发病机制以及肠道微生物其中的作用提供支持，为临床提出有效的AIH治疗方案提供依据。
关键词：自身免疫性肝炎；肠道微生物；发病机制前言：自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）是当前临床中多见于女性且高发于40岁以上人群的缺乏特异性、典型性临床表现的常见自身免疫性肝病之一[1]。
AIH是在遗传、环境、免疫耐受等诸多因素的共同作用下引发的[2]。
肠道微生物除具有维生素合成、辅助消化、病原体肠道定值抵抗等作用外，还具有潜在致病性，是多种自身免疫性肝病发生、发展的共同途径，因此近年来伴随对肠道微生物潜在致病性认识的加深，对其在AIH发病机制作用中的研究也取得了一定的成果，现作如下综述。
1 AIH概述在自身免疫性肝病疾病中，以AIH最为常见[3]。
AIH指的是目前临床中常见的由异常免疫反应介导的严重的炎症性、进行性肝病，其以反复肝功能异常、腹痛、乏力，以及不同程度的血清转氨酶、胆碱酯酶升高等为主要表现。
对于未接受治疗的AIH患者，40%左右在确诊6个月内可致死，而经免疫抑制剂治疗的患者，尽管80%以上的患者可获得一定的缓解，但20年总生存率不到健康人群的二分之一。
尽管近年来关于AIH的发病机制还尚不明确，但分子模拟机制能够为肝脏自身抗原和微生物抗原间的免疫反应提供相对较为合理的解释。
最新证据显示，在全身免疫应答反应中，肠道微生物可通过促肝内炎症小体形成等参与其中。
而肠道微生物在遗传、疾病以及抗生素等因素的影响下会发生改变，以通过逃避或克服细菌的耐受性，以起到维持、增强机体适应性和先天性免疫应答。
科研Gut：自身免疫性肝炎中肠道菌群的改变（国人作品）
科研Gut：⾃⾝免疫性肝炎中肠道菌群的改变（国⼈作品）编译：Jione、song，编辑：⼩菌菌、江舜尧。
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导读肝脏-微⽣物组轴的重要性已越来越多地被认为是⾃⾝免疫的主要调节剂。
这项研究利⽤⼀批初次使⽤糖⽪质激素治疗的⾃⾝免疫性肝炎（AIH）患者与健康对照的肠道微⽣物进⾏了对⽐研究。
研究通过16S rRNA基因测序对AIH（n = 91）和匹配的健康对照（n = 98）进⾏了研究，分析了28名患者和34名对照以验证结果。
所有患者均在糖⽪质激素治疗前被募集。
结果显⽰与健康对照组相⽐：①初治类固醇患者的肠道微⽣物组具有较低的α多样性（p<0.01）和独特的总体微⽣物组成。
②专性厌氧菌的耗竭以及包括韦荣球菌在内的潜在病原菌的扩展与疾病状况有关。
重要的是，韦荣球菌是与疾病相关性最强的分类单元（p=8.85E-8），与⾎清天冬氨酸转氨酶⽔平和肝脏炎症呈正相关。
③此外，在研究队列中，4个与AIH相关的属可将AIH与对照组区分开，其AUC约为0.8。
④此外，在AIH肠道微⽣物组中，多个预测的功能模块也发⽣了变化，包括脂多糖的⽣物合成以及氨基酸的代谢，这些氨基酸可以被细菌加⼯产⽣免疫调节代谢产物。
本研究建⽴了AIH中肠道微⽣物组的组成和功能改变，并提出了使⽤肠道微⽣物群作为⾮侵⼊性⽣物标记物评估疾病活动的潜⼒。
论⽂ID原名：Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis译名：⾃⾝免疫性肝炎中肠道微⽣物组的改变期刊：GutIF：17.943发表时间：2019.5.25通讯作者：马雄＆唐茹琦作者单位：上海交通⼤学＆上海理⼯⼤学实验设计本研究采集了上海交通⼤学医学院门诊的AIH患者以及相应的健康者的粪便样品，3h后置于-80℃保存样品。
对AIH患者进⾏肝活检，并根据scheuer系统评估炎症和纤维化的严重程度。
对样品提取基因组后，通过16S rRNA基因测序对AIH（n = 91）和匹配的健康对照（n = 98）进⾏了横断⾯研究，分析了28名患者和34名对照的独⽴组以验证结果。
最新研究显示肠道菌群与自身免疫疾病密切相关
最新研究显示肠道菌群与自身免疫疾病密切相关众所周知，免疫系统是人体天然保护屏障。
但某些情况下，人体免疫系统被异常激活，会反过来攻击自体器官、组织和细胞，进而导致自身免疫性疾病发生。
近年来，自身免疫疾病发生率呈上升趋势，如1型糖尿病、系统性红斑狼疮和乳糜泻等发病率不断攀升。
据统计，每五个美国人中就有一位患有自身免疫疾病，目前约五千万美国人患有自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症等。
专家们尚不清楚自身免疫疾病确切病因。
某些人群易感性高的原因也知之甚少。
最新研究结果显示，人体肠道菌群紊乱可能在自身免疫疾病发病中起关键性作用。
近日，《实验医学学报》刊发论文报道了一项研究，发现携带某种基因突变的实验小鼠易患自身免疫疾病。
如果同时存在肠道菌群失调，即会出现自身免疫症状。
当研究人员应用益生菌纠正肠道菌群失调后，小鼠消化系统功能恢复正常，炎症改善，寿命延长。
德州大学奥斯汀分校自身免疫病专家艾米·迈尔斯博士在其撰写的《The Autoimmune Solution》一书中指出“80%的人体免疫系统分布在肠道，如果你的肠道不健康，你的免疫系统也不可能健康。
”肠道如何影响健康？人体肠道不仅能消化吸收食物中的养分，其中也寄生着数以万亿的细菌、真菌和病毒，构成了消化道微生物菌群。
有些是致病菌群，有些是益生菌群，后者可促进胃肠道的食物分解、合成维生素和其他营养物质，并抑制致病菌生长。
当饮食不良、服用抗生素、精神压力增大或患胃肠型感冒时，肠道菌群失调，未消化的毒素和有害细菌会诱发炎症。
也有专家认为，一些人免疫系统反应过度，每次接触到有害菌群时，会激发人体免疫系统释放一系列炎性介质，引起慢性炎症，最终导致自身免疫性疾病发生。
以多发性硬化症(MS)为例，全球患病人数超过2千万。
该病可累及中枢神经系统，引起脑、脊髓和视神经病变，严重时导致行走困难、肌肉无力、视力、肠道和膀胱功能受损。
加州大学旧金山分校科研人员比较了71例MS患者和71健康对照者肠道微生物菌群的组成，结果显示MS患者肠道内两种菌群（不动杆菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌）是健康对照组的4倍，而吉氏副拟杆菌仅为健康对照组的四分之一。
肠道菌群在自身免疫性肝病中的治疗进展
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2020, 9(4), 348-353Published Online July 2020 in Hans. /journal/tcmhttps:///10.12677/tcm.2020.94052Progress of Intestinal Florain the Treatment of AutoimmuneLiver DiseaseLijie Shi1*, Xuewei Li2, Yanying Li2, Min Sha1, Huiyi Zhu1, Jin He1, Tiansheng Huang2#1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai2Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, ShanghaiReceived: Jun. 19th, 2020; accepted: Jul. 6th, 2020; published: Jul. 13th, 2020AbstractStudies have shown that disorders of intestinal flora can lead to diseases of multiple organs and systems in the human body. Intestinal microorganisms maintain homeostasis and regulate physi-ological function and pathological state of human body with their diversity in composition and complexity in structure. Immune system is an important defense system of human body, and there are many influencing factors, among which intestinal flora plays an important role in maintaining the homeostasis of human immune system. Therefore, establishing and maintaining a harmonious relationship between the intestinal flora and the immune system is the key to ensure the health of the body. In recent years, many studies have suggested that intestinal flora plays an important role in the development of autoimmune liver disease, which has aroused the enthusiasm of many scholars, therefore, people began to explore the treatment of autoimmune liver disease by regu-lating intestinal flora and achieved a definite effect. This article reviews the progress of treating autoimmune liver disease by regulating intestinal flora.KeywordsAutoimmune Liver Disease, Intestinal Flora, Traditional Chinese Medicine, Modern Medicine肠道菌群在自身免疫性肝病中的治疗进展石莉杰1*，李雪微2，李艳英2，沙敏1，诸慧怡1，何进1，黄天生2#1上海中医药大学，上海2上海市光华中西医结合医院，上海*第一作者：石莉杰。
自身免疫肝炎患者有特殊肠道菌群等
自身免疫肝炎患者有特殊肠道菌群等作者：暂无来源：《家庭医学（上）》 2019年第12期自身免疫肝炎患者有特殊肠道菌群上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科马雄教授团队在消化领域权威期刊《胃肠道》（GUT）在线发表题为《自身免疫性肝炎患者的肠道菌群改变》的原创性研究成果，揭示了自身免疫性肝炎（AIH）患者的肠道菌群特征，即该类患者肠道菌群紊乱且多样性降低，并提示粪便里的线索可作为自身免疫性肝炎患者的潜在分级指标。
自身免疫性肝炎发病机制尚不明确，且由于最初的临床症状与病毒性肝炎症状相似，临床上诊断比较困难。
因此，准确及时地监测出自身免疫性肝炎的特异性指标，无疑对诊断以及进一步治疗具有重要意义。
越来越多的证据表明，肠道微生态改变与多种肝脏疾病的发生相关。
通过高通量测序技术，马雄研究团队在一个未经糖皮质激素治疗的大样本AIH队列中对患者的肠道菌群结构进行了全面系统的分析。
结果发现，AIH患者的肠道菌群失衡表现为肠道菌群多样性降低，且总体菌群结构和健康人群有所不同。
11种菌属的相对丰度在AIH患者和健康对照者中有差异，主要表现为专性厌氧菌的相对丰度下降，潜在致病菌的相对丰度增加。
基于AIH患者特有的肠道菌群结构构建疾病预测模型，能够有效判别AIH患者和健康对照者。
研究发现，韦永氏球菌属在AIH发病中可能发挥重要作用，其相对丰度在AIH患者中增高最为显著，且与患者的血清AST水平以及肝脏炎症分级正相关。
研究明确了AIH患者粪便菌群结构与功能的改变，提示肠道菌群作为非侵入性生物标记物用于AIH疾病分层的潜在可能性。
（卫文/供稿）多吃大豆可防慢阻肺控制糖尿病是间歇性节食好，还是持续性节食好？中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组新近给出的答案是：间歇性节食是一种有效的糖尿病营养干预手段。
相关研究论文日前发表在国际学术刊物《营养与代谢》上。
陈雁课题组博士生韦思颖等人利用柠檬酸、柠檬酸三钠、链脲佐霉素（STZ）诱导1型糖尿病小鼠模型和db/db 2型糖尿病小鼠模型，系统分析了多种节食方案对糖尿病的干预功效。
肠道菌群在自身免疫性肝病发生发展及治疗中的作用
据估计，人体中的微生物数量高达１０１４ 株，是体内细胞总数的 （ＰＳＣ）。肝细胞通过门静脉系统持续暴露于肠道代谢产物及各
１０ 倍。胃肠道是微生物最重要的定植器官。人体肠道菌群以 种抗原抗体之下，某些肠道细菌成分或代谢物可通过“分子模
拟杆菌、厚壁菌为主，变形菌、疣微菌、放线菌、梭杆菌和蓝藻所 拟”等多个机制启动针对肝细胞的自身免疫机制，因此肠道菌
占比例较少。哺乳动物肠道中的细菌数量有朝着肛门方向增 群在自身免疫性肝病发生发展及治疗过程中也发挥了重要
加的趋势，即每克组织含细菌数依次为胃和十二指肠１０ ～ １０３ 作用［３］。
株，空肠和回肠１０４ ～ １０７ 株，结肠为１０１１ ～ １０１２ 株［１］。各段消 １ 肠道菌群与ＡＩＨ
化道间分布的菌群种类也存在差异，如小肠中拟杆菌和放线菌 ＡＩＨ 作为一种严重的炎症性肝病，发生机制尚不清楚［４］，
关键词：肝炎， 自身免疫性； 肝硬化， 胆汁性； 胆管炎， 硬化性； 肠杆菌科； 综述 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ｉｎａｌ ｆｌｏｒａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ／ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
成维生素和抵抗病原体肠道定植等有益作用外，也包含潜在的 患者的研究提示肠道菌群和肠道通透性改变引起的“肠－ 肝对
致病性。有大量研究证实肠内微环境的破坏和肠道微生物群 话”在ＡＩＨ 发病机制中发挥重要作用，如Ｙｕｋｓｅｌ 等［６］研究发现
改变参与了肝病的发生。肠道细菌过度生长、肠道菌群变化、 携带ＨＬＡ － ＤＲ３ 基因的ＡＩＨ 小鼠肠道微生物的种类和数量降
细菌及其产物的易位与胆汁酸代谢的相互作用等是多种肝病 低。Ｌｉｎ 等［７］研究发现与健康志愿者相比，ＡＩＨ 患者肠上皮细
肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用
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·）是因人体免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的慢性肝病，包括自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）、原
发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）以及重叠综合征（ｏｖｅｒｌａｐｓｙｎｄｒｏｍｅ）。该病具体的发病机制尚不 明了，不同的自身免疫性肝病，其人群特征、临床表现、肝脏病理表现各不相同，同时还可能伴有其他自身免疫性疾病， 以及肝外表现，具有重大的临床危害，而且起病隐匿容易忽视。临床表现除了乏力、皮肤瘙痒、食欲下降、腹胀、肝区不 适、皮肤巩膜黄染等共有的表现外，各个疾病还有其本身的临床特点。目前现代医学治疗能帮助部分患者延缓疾病进 展，但尚不能完全治愈，大约 １／３的患者因对药物应答不佳而使疾病得不到控制，预后不良，同时应用药物后的不良反 应，以及疾病自身伴随症状如乏力、皮肤瘙痒等症，严重影响患者的生存质量和预后。中医药与西药的联合运用将为患 者带来更大的获益，可以使部分治疗效果不佳的患者提高疗效、改善预后，也可更好地缓解患者的症状，抗纤维化延缓 疾病进展，提高患者的生存质量。
ＡＩＨ可以发 生 于 世 界 范 围 内 任 何 地 区 和 种 族，多 见 于女 性，男 女 比 例 约 为 １∶４。患 病 率 因 地 理 区 域 而 异。 ＡＩＨ是一种严重的进行性疾病，约 ４０％未经治疗的患者 在诊断 ＡＩＨ后 ６个 月 内 死 亡。经 免 疫 抑 制 剂 治 疗 后， ８０％ ～９０％的患者可获得临床和生物化学缓解，获得临
ＡＩＨ患者肠道紧 密 连 接 的 完 整 性 受 损。 ＡＩＨ 时 十 二 指肠绒毛较小，排列不规则，紧密连接中断。固有层可见 炎性细胞。ＡＩＨ患者 血 清 中 小 带 闭 塞 蛋 白１（ＺＯ１）和 闭 塞蛋白表达 水 平 较 健 康 对 照 组 明 显 降 低。 ＺＯ１、闭 塞 蛋 白表达降低与病情进展密切相关（Ｐ＜０．０５）。
肠道菌群与自身免疫性肝炎研究进展
∗基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:81970507/ 82170585);广州市医学重点学科建设项目(编号:2021-2023)作者单位:510120广州市中山大学孙逸仙纪念医院消化内科(王凌云);广州市第一人民医院消化内科(周永健)第一作者:王凌云,女,53岁,医学博士,主任医师㊂E-mail: wanglyun@通讯作者:周永健,E-mail:zhouyongjian1968@ ㊃专家论坛㊃肠道菌群与自身免疫性肝炎研究进展∗王凌云,周永健㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;肠道菌群;研究进展㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.004㊀㊀Gut microbiota in patients with autoimmune hepatitis㊀Wang Lingyun,Zhou Yongjian.Department of Gastroenterology, Memorial Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou510120,Guangdong Province,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Intestinal flora;Progress㊀㊀自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种特殊类型的慢性肝病,其特征是存在自身抗体和血清转氨酶升高㊂AIH的病因尚不完全清楚,但可能涉及遗传㊁环境和激素因素的综合作用㊂AIH 多见于女性,可发生于任何年龄,但最常见于30~50岁之间的人群㊂AIH的发病率和患病率因人种和人群而异,但发病率约为十万分之一㊂AIH的临床表现多种多样,从无症状到暴发性肝衰竭不等㊂常见症状包括疲劳㊁腹痛㊁黄疸和厌食㊂部分患者还可出现门脉高压症状,如食管静脉曲张㊁腹水㊁肝性脑病等㊂AIH的诊断基于临床㊁实验室和组织学检查结果㊂肝酶水平升高,例如血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高㊂肝活检可以明确有关肝损伤和炎症程度,血清自身抗体,如抗平滑肌抗体(SMA)和抗肝/肾微粒体抗体(LKM))阳性支持AIH的诊断[1]㊂通常,治疗AIH 涉及应用免疫抑制剂,如皮质类固醇和硫唑嘌呤,以抑制免疫反应并减轻炎症反应㊂治疗的目标是诱导和维持病情缓解,改善生活质量,预防肝衰竭和肝移植的需要[2]㊂总之,AIH是一种复杂的肝病,具有多种临床㊁实验室和组织学特征㊂早期识别和迅速开始治疗对于AIH患者取得良好的预后至关重要㊂肠道菌群是指生活在人类肠道中的微生物群落,包括细菌㊁真菌㊁病毒等多种微生物㊂这些微生物在人类体内发挥着重要的生理和代谢功能,与人类的健康密切相关㊂肠道菌群能消化和吸收食物中的一些成分,如纤维素㊁植物鞣质等,使其更易于被消化和吸收㊂这些代谢产物可以提供营养物质和能量㊂同时,肠道菌群参与免疫细胞的发育和功能调节,有助于保护机体免受感染和炎症等损伤㊂另一方面,肠道菌群异常与多种疾病的发生和发展密切相关,如肠道炎症㊁炎症性肠病㊁自身免疫性疾病㊁肥胖症㊁糖尿病等㊂肠道菌群还可以影响神经系统和大脑功能,调节心理和情绪状态㊂因此,保持肠道菌群的平衡和多样性对于人类健康非常重要㊂一些方法可以帮助维持肠道菌群的平衡,如饮食多样化㊁减少使用抗生素和免疫抑制剂等药物,避免吸烟和饮酒等不健康的生活习惯㊂尽管AIH的确切发病机制仍然还不清楚,但最近的研究证据表明肠道菌群在AIH的发生和发展过程中起着至关重要的作用㊂1㊀肠道菌群的概念和作用肠道微生物群是一个复杂而动态的生态系统,由数万亿微生物组成,包括细菌㊁病毒㊁真菌和古细菌㊂这些微生物与宿主相互作用以维持对人类健康至关重要的共生关系㊂肠道微生物群已被证明在多种生理过程中发挥作用,包括能量代谢㊁免疫系统调节和对病原体的抵抗㊂研究表明,肠道微生物群对人体生理过程有着重要的影响㊂首先,肠道微生物群参与了营养物质的吸收和代谢过程㊂它们可以利用人体不能直接利用的食物成分,生成多种营养物质,如短链脂肪酸和乳酸等,为人体提供必需的营养㊂肠道微生物群还可以影响人体的能量代谢,对肠道内的脂质代谢和血糖水平产生影响㊂一项研究通过比较健康人和肥胖人肠道微生物群,发现肥胖人肠道微生物群具有更高的能量摄取能力,并且这些微生物能够将食物中未被吸收的能量转化为脂肪酸储存在人体中,从而导致体质量增加[3,4];其次,肠道微生物群对人体免疫系统有着重要的调节作用㊂它们可以通过促进肠道内免疫细胞的生成和活化,强化人体对病毒㊁细菌等外界入侵者的抵抗能力[5]㊂最近有一项研究表明,肠道微生物群可以通过调节肠道上皮细胞中的基因表达影响人体免疫系统㊂该研究通过分析人类和小鼠肠道微生物群的代谢产物,发现这些代谢产物可以刺激一类特殊的免疫细胞,即B细胞的活性㊂这些B细胞通过分泌特定的抗体,能够抑制炎症反应和自身免疫反应,并保护肠道健康㊂研究还表明,肠道微生物群中的一种特殊细菌,如肠球菌(Clostridium orbiscindens),可以产生这些代谢产物,并对B细胞的活性起到关键的调节作用[6]㊂肠道微生物群还与人体心理健康有关㊂研究表明,肠道微生物群可以通过影响大脑-肠道轴的通讯,对人体情绪和行为产生影响[7]㊂一项由加拿大麦吉尔大学的研究发现,肠道微生物群与情绪和行为之间存在密切的关系㊂该研究将小鼠分为两组,一组是正常肠道微生物群,另一组是通过抗生素处理后缺乏肠道微生物的小鼠㊂研究人员在这两组小鼠中比较了动物行为和情绪的表现,结果发现缺乏肠道微生物的小鼠表现出更高的焦虑状态和社交退缩行为,与正常小鼠相比有显著差异㊂此外,研究人员还将正常肠道微生物移植到缺乏肠道微生物的小鼠体内,结果发现这些小鼠的行为和情绪表现与正常小鼠相似[8]㊂2㊀肠道菌群与AIH的关系AIH患者的肠道菌群与健康人群存在显著性差异㊂一项研究采用16S rRNA基因测序技术对AIH 患者和健康人肠道菌群进行了比较分析,发现AIH 患者肠道菌群结构与健康人存在显著性差异,主要表现为肠道中某些益生菌,如双歧杆菌和乳酸菌数量减少,而肠道致病菌如肠球菌和肠杆菌数量增多㊂研究结果表明,肠道菌群可能在AIH的发病机制中发挥了一定的作用[9]㊂2017年一项研究通过对AIH 患者和健康人粪便进行分析,发现AIH患者肠道菌群多样性降低,而某些特定细菌(如Lachnospiraceae)数量增加㊂该这项研究还表明,AIH患者肠道菌群的变化可能与其免疫系统异常有关㊂研究人员发现AIH患者肠道菌群中存在一些可以产生细胞因子的细菌,这些细菌可以通过α-干扰素和白细胞介素等免疫系统相关物质影响免疫反应[10]㊂最近的研究表明,肠道菌群的变化会促进AIH病情发展㊂一项研究表明,AIH患者肠道菌群与健康人比存在显着性差异㊂肠道细菌多样性降低,某些细菌类群丰度增加,包括变形杆菌㊁拟杆菌和厚壁菌门[9]㊂在另一项研究中,与健康小鼠相比,AIH小鼠肠道菌群发生了显着的变化,革兰氏阴性菌数量增加,而革兰氏阳性菌数量减少㊂当肠道细菌数量过多时,可能导致免疫系统失调,通过肝肠轴损伤进一步导致AIH的发生[11]㊂另外,肠道菌群通过代谢活动产生各种代谢产物,其中短链脂肪酸和生物碱可以通过血液循环进入肝脏,诱导肠道内细胞产生免疫活性物质,如IL-10,进一步增加肠道上皮细胞的黏附性㊁加强黏膜屏障㊂同时,还可以调节免疫细胞的分化功能,增加调节性T细胞(Tregs)数量,抑制炎症性T细胞(Th17)的分化等,从而维持肠道免疫系统的稳态[12]㊂短链脂肪酸可以诱导肝细胞产生炎症介质,引发免疫系统识别肝细胞为外源物,导致对肝细胞的攻击和损伤[13]㊂有报道指出,某些特定的菌群可以通过刺激肠道内细胞分泌粘附分子和抗菌蛋白,增强肠道黏膜屏障的稳定性,从而影响人体的免疫系统,导致AIH的发生[14]㊂另外,肠道菌群的紊乱会影响肠道的抗感染能力㊂当肠道菌群失衡时,有害菌可以侵入肠道,并在其中生存和繁殖,不仅导致肠道的炎症,而且可能诱发肠道外的炎症,如AIH等的肝组织炎症[15]㊂此外,肠道菌群的紊乱还会影响肠道-肝脏间的通信㊂肠道内的炎症可以通过肠道-肝脏间的通信途径,如肠道-肝脏间的血流,引发AIH的发生[16]㊂3㊀肠道菌群对AIH的治疗作用除了在AIH发展过程中的潜在致病作用外,肠道菌群还可能对AIH的治疗和预后产生重大影响㊂研究表明,肠道菌群与自身免疫性疾病,包括AIH,有密切的关系㊂肠道菌群结构紊乱可导致肠道炎症和免疫系统功能失调,从而导致AIH的发生㊂因此,肠道菌群疗法是治疗AIH的一种有前途的方法[17],其中包括肠道菌群移植(faecal microbiota transplant, FMT)和肠道菌群调节剂,如益生菌和预包装膳食㊂FMT是一种通过将健康人粪便移植到AIH患者肠道内,以恢复患者肠道菌群平衡的一种治疗方法㊂一些研究发现,FMT可以显著改善AIH患者的临床症状,促进肝功能的恢复[18]㊂同时,多项研究表明,益生菌对AIH的治疗有着一定的作用㊂一项发表于2017年的研究在AIH小鼠进行实验,研究人员通过给小鼠喂食益生菌以改变它们的肠道菌群㊂结果表明,喂食益生菌可以显著改善小鼠肝损伤,减轻肝炎的症状,并且能够改善小鼠的肠道屏障功能,表明肠道菌群的变化能促进AIH的发展[9]㊂2018年,一项研究将AIH患者分为两组,一组接受了益生菌治疗,另一组则接受了安慰剂处理㊂经过三个月的治疗后,接受益生菌治疗的患者肝功能指标显著改善,同时症状也有所减轻,提示益生菌可以显著改善AIH患者的症状和肝功能指标[19]㊂另外,益生菌还可以帮助调节肠道菌群平衡,缓解免疫系统的过度反应,还能够促进肝细胞的修复和再生,减轻肝脏损伤㊂常见的益生菌有双歧杆菌㊁乳酸菌等㊂因此,益生菌的使用可以调节肠道菌群并改善AIH患者的临床结局[20]㊂4 总结与展望肠道微生态与AIH是当前热门的研究领域,未来的研究方向和前景包括以下几个方面:1),深入了解肠道微生态与AIH发病的关系㊂未来的研究应该深入了解微生物种类㊁数量㊁功能等方面的变化;2)探索肠道微生态调控AIH的机制㊂未来的研究应该着重探索肠道微生态对AIH发生发展的调节机制,包括微生物对免疫细胞的影响㊁对免疫反应的调节等方面;3)寻找潜在的治疗手段㊂未来的研究应该寻找肠道微生态介导的治疗手段,包括肠道菌群调节㊁益生菌治疗等方面,为提前干预AIH提供新思路和方法;4)开发新型的检测手段㊂未来的研究应该发展更加敏感㊁准确㊁快速的检测手段,以便及早发现肠道微生态的状态;5)改善AIH患者的预后㊂肠道微生物群落的结构和功能在AIH患者发生了变化,未来我们将通过调节肠道微生物群落,增加有益菌的数量,减少有害菌的数量,改善肠道屏障功能,从而降低AIH的炎症程度和肝损伤程度,提高患者的生活质量㊂同时,通过分析肠道微生物群落的变化,指导医生制定更为个性化和有效的治疗方案㊂总之,肠道菌群正在成为AIH发生和发展的重要因素㊂虽然肠道菌群与AIH之间的关系已经被证实,但目前仍需要更多的研究来深入探索这种关系的本质㊂一方面,我们需要更多的动物实验和人体试验验证肠道菌群与AIH之间的关系;另一方面,我们需要通过人体临床研究来确定肠道菌群移植治疗AIH的最佳方法和最佳时间点㊂此外,由于AIH是一种相对少见的疾病,研究人员需要开展大规模㊁多中心的临床试验,以更好地理解肠道菌群与AIH之间的关系㊂肠道菌群是一个复杂而动态的生态系统,与宿主相互作用以维持人体健康㊂肠道菌群调节剂的开发在AIH治疗领域的作用是一个令人兴奋的研究领域㊂这些领域的重大突破将为AIH带来新的治疗方法㊂ʌ参考文献ɔ[1]Gatselis N K,Zachou K,Koukoulis G K,et al.Autoimmune hepa-titis,one disease with many faces:etiopathogenetic,clinico-labora-tory and histological characteristics.World J Gastroenterol,2015, 21(1):60-83.[2]Casal Moura M,Liberal R,Cardoso H,et 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自身免疫性肝病肠道菌群改变及发病机制
02
CATALOGUE
肠道菌群与自身免疫性肝病的关系
肠道菌群的结构和功能
肠道菌群结构
肠道菌群是由多种细菌组成的复杂生态系统，包括有益菌、有害菌和条件致病菌等。这些细菌在肠道中相互制约 、相互依存，形成一个动态平衡的生态系统。
肠道菌群功能
肠道菌群主要参与食物消化、营养物质吸收、维生素合成、免疫调节以及药物代谢等多种生理功能。同时，肠道 菌群还具有防止病原体入侵、保护肠黏膜屏障、调节肠道蠕动等功能。
研究数据和结果展示
1. 菌群多样性
研究发现，自身免疫性肝病患者的肠道菌群多样性普遍较低，与健康人群相比存在显著差异。
2. 菌群结构
通过物种丰度分析和差异表达分析，研究发现自身免疫性肝病患者的肠道菌群结构发生显著改变，与健康人群相比存在明显的菌种丰度失衡和异常表达。
3. 相关性分析
研究发现，肠道菌群与自身免疫性肝病的发病机制存在密切关联，一些特定菌种的异常表达可能与疾病的发生和发展密切相关。
研究结论和意义阐述
1. 结论
该研究揭示了自身免疫性肝病患者的肠道菌 群存在明显的改变和异常表达，为进一步探 讨肠道菌群在自身免疫性肝病发病机制中的 作用提供了实验依据。
2. 意义
该研究有助于深入理解肠道菌群与自身免疫 性肝病之间的关联，为预防和治疗自身免疫 性肝病提供新的思路和方法。同时，研究成 果还可以为其他自身免疫性疾病的研究提供
03
CATALOGUE
肠道菌群改变在自身免疫性肝病中的作用
诱发炎症反应
促炎菌群
某些细菌如大肠杆菌、克雷伯菌等可产生炎 症因子，激活免疫系统，引发炎症反应。
抗炎菌群
另一些细菌如双歧杆菌、乳酸菌等具有抗炎 作用，可抑制炎症反应。
肠道菌群失衡与自身免疫性疾病的关系探讨
肠道菌群失衡与自身免疫性疾病的关系探讨在我们的身体内，存在着一个庞大而复杂的微生物世界，那就是肠道菌群。
这些微小的生物在我们的健康中扮演着至关重要的角色。
而当肠道菌群失衡时，可能会引发一系列的健康问题，其中就包括自身免疫性疾病。
首先，让我们来了解一下什么是肠道菌群。
肠道菌群是指生活在我们肠道内的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等。
它们的数量极其庞大，种类繁多。
正常情况下，这些菌群之间以及它们与人体之间保持着一种微妙的平衡，共同维持着肠道的正常功能，比如帮助消化食物、合成维生素、调节免疫系统等。
那么，什么是自身免疫性疾病呢？简单来说，自身免疫性疾病就是身体的免疫系统错误地攻击自身的组织和细胞，导致炎症和损伤。
常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠病等。
肠道菌群失衡为何会与自身免疫性疾病产生关联呢？这其中有着多方面的原因。
一方面，肠道菌群失衡可能会影响肠道屏障的功能。
肠道屏障就像是一道防线，阻止有害物质和微生物进入体内。
当菌群失衡时，这道防线可能会变得脆弱，使得一些原本不该进入体内的物质得以穿过肠道壁，进入血液循环。
这些外来物质可能会激活免疫系统，引发过度的免疫反应，从而增加自身免疫性疾病的发病风险。
另一方面，肠道菌群可以通过调节免疫系统的发育和功能来影响身体的免疫平衡。
正常的肠道菌群有助于训练免疫系统，使其能够区分自身和外来的抗原。
然而，当菌群失衡时，这种训练可能会出现偏差，导致免疫系统无法正确识别自身组织，进而发动攻击。
此外，肠道菌群还能够产生一些代谢产物，如短链脂肪酸等。
这些代谢产物对于维持肠道的健康和免疫系统的平衡都有着重要的作用。
当菌群失衡时，这些代谢产物的产生可能会受到影响，进而影响免疫系统的正常功能。
以炎症性肠病为例，这种自身免疫性疾病与肠道菌群失衡密切相关。
研究发现，炎症性肠病患者的肠道菌群多样性降低，某些有益菌的数量减少，而有害菌的数量增加。
这些菌群的变化可能导致肠道炎症的持续存在和加重。
医学研究中的自身免疫性疾病研究
医学研究中的自身免疫性疾病研究自身免疫性疾病（Autoimmune Disease）是指机体的免疫系统出现异常反应，攻击和破坏自身组织和器官。
医学界对自身免疫性疾病的研究已经取得了显著的进展，不仅对其发病机制有了较为清晰的认识，还积极寻求治疗和预防的方法。
本文将着重探讨自身免疫性疾病的研究进展，并展望未来的发展方向。
首先，自身免疫性疾病的研究需要深入了解其发病机制。
过去几十年的研究表明，自身免疫性疾病的发病与遗传、环境、免疫系统失调等多种因素相关。
现代生物技术的快速发展为研究提供了有力的工具，比如基因测序技术、高通量筛选技术等。
通过这些技术的应用，研究者们能够更加准确地识别自身免疫性疾病的易感基因，揭示其遗传背景。
其次，有不少自身免疫性疾病的发病与免疫系统异常有关。
研究人员通过深入研究免疫细胞、细胞因子、免疫相关受体等，在免疫系统水平上寻找治疗突破点。
例如，炎症因子肿瘤坏死因子（TNF）在自身免疫性疾病发病过程中起着重要作用，抗TNF抗体治疗在临床上被广泛应用。
通过深入研究免疫系统的细微变化，可以为疾病的治疗提供新思路。
此外，免疫调节剂的研究也是自身免疫性疾病领域的重要方向之一。
免疫调节剂可以调节机体的免疫反应，抑制自身免疫反应或者增强免疫功能，从而达到治疗的目的。
目前已经有多种免疫调节剂被应用于自身免疫性疾病的治疗，如抑制剂和激活剂等。
然而，现有的免疫调节剂存在一定的副作用，因此研究人员正致力于开发更高效、更安全的免疫调节剂。
此外，越来越多的研究聚焦于微生物与自身免疫性疾病之间的关系。
肠道菌群研究表明，肠道菌群与自身免疫性疾病发病有密切关系。
研究人员探索如何通过改变肠道菌群的结构和功能，来调节免疫反应，从而控制自身免疫性疾病的病情。
这一领域的研究还处于初级阶段，但给我们带来了新的治疗思路和方法。
总之，自身免疫性疾病的研究在不断取得新的突破。
了解其发病机制、免疫调节剂的研发、微生物与疾病之间的关系等方面的研究都为自身免疫性疾病的治疗和预防提供了新的思路和方法。
肠道菌群与自身免疫性疾病关联性的最新研究进展
肠道菌群与自身免疫性疾病关联性的最新研究进展近年来，肠道菌群与自身免疫性疾病之间的关联引起了广泛的研究兴趣。
自身免疫性疾病是一类由机体免疫系统对自身组织发生异常反应而导致的疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
本文将介绍肠道菌群与自身免疫性疾病关联性的最新研究进展，并分析其可能的机制。
肠道菌群是人体肠道内存在的大量微生物群落，包括细菌、真菌和病毒等。
良好的肠道菌群平衡对人体健康和免疫功能至关重要。
最新研究发现，肠道菌群的变化与自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。
首先，肠道菌群的失调与自身免疫性疾病的发生有关。
研究发现，患有自身免疫性疾病的患者与健康人群相比，其肠道菌群的组成存在显著差异。
例如，在类风湿性关节炎患者中，可以观察到肠道菌群的多样性降低和某些菌群丰度的增加。
这些菌群的异常变化可能影响免疫系统的调节，进而导致自身免疫性疾病的发生。
其次，肠道菌群的失调可能通过影响免疫系统的调节而影响自身免疫性疾病的发展。
肠道菌群与免疫系统之间存在密切的相互作用。
良好的肠道菌群平衡可以促进免疫系统的正常发育和功能，而肠道菌群的异常变化可能引发免疫系统对自身组织的攻击。
研究发现，某些菌群可以影响免疫细胞的发育和功能，调节炎症反应，并可能通过改变肠道黏膜通透性来影响免疫系统的调节。
这些改变可能与自身免疫性疾病的发展相关。
此外，肠道菌群的调节可能成为自身免疫性疾病治疗的新途径。
通过调节肠道菌群的组成和功能，可以干预自身免疫性疾病的发生和发展。
目前，一些临床试验已经开展，探索肠道菌群移植等方法在自身免疫性疾病治疗中的潜在应用。
研究人员尝试通过改变肠道菌群的组成，调节免疫系统的平衡，以期实现自身免疫性疾病的治疗。
综上所述，肠道菌群与自身免疫性疾病之间存在密切的关联。
肠道菌群的失调可能参与自身免疫性疾病的发生和发展，并通过影响免疫系统的调节产生作用。
未来的研究需要进一步深入探索肠道菌群与自身免疫性疾病的关系，并寻找针对肠道菌群的治疗策略，为自身免疫性疾病的预防和治疗提供新的方向和方法。
肠道微生态与自身免疫性肝炎发生发展的关系
肠道微生态与自身免疫性肝炎发生发展的关系夏雨艳1，曾琼戎2，李福建2，黎凤炎3，李琪3，唐利瑕1，张国21 广西医科大学研究生院，南宁 5300002 中山大学附属第一医院广西医院消化内科，南宁 5300003 广西壮族自治区人民医院（广西医学科学院）消化内科，南宁 530000通信作者：张国，**********************（ORCID：0000-0001-7755-443X）摘要：自身免疫性肝炎（AIH）是以慢性肝脏炎症为特点的自身免疫性疾病，发病率逐年升高，社会医疗负担不容小视。
肠道微生态正成为自身免疫性疾病研究的热点。
近年来认为肠道微生态的改变会引起自身免疫状态、菌群代谢产物和肠道屏障的改变，是AIH发病的驱动因素之一。
早期诊断和正确的治疗有助于改善AIH患者的预后。
本文介绍了AIH患者肠道菌群的特点、肠道微生态失衡对AIH发病机制的影响以及从肠道微生态角度出发简述了相关治疗方案，旨在全面理解和解释肠道微生态在AIH中的作用，了解肠道微生态平衡对AIH致病机制、诊断和治疗的影响。
关键词：肝炎，自身免疫性；胃肠道微生物组；诊断；治疗基金项目：广西科技计划项目（AD17129027）；广西壮族自治区卫生健康委员会重点（培育）实验室（ZZH2020006）Association of intestinal microecology with the development and progression of autoimmune hepatitisXIA Yuyan1，ZENG Qiongrong2，LI Fujian2，LI Fengyan3，LI Qi3，TANG Lixia1，ZHANG Guo2.（1. Graduate School，Guangxi Medical University， Nanning 530000， China； 2. Department of Gastroenterology， Guangxi Hospital Division of The First Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， Nanning 530000， China； 3. Department of Gastroenterology， The People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region/Guangxi Academy of Medical Sciences， Nanning 530000， China）Corresponding author： ZHANG Guo，**********************（ORCID： 0000-0001-7755-443X）Abstract：Autoimmune hepatitis （AIH） is an autoimmune disease characterized by chronic liver inflammation， with a gradually increasing incidence rate， and its social and medical burdens cannot be neglected. Intestinal microecology is becoming a research hotspot in the field of autoimmune disease. In recent years， it has been believed that changes in intestinal microecology can cause changes in autoimmune state， microbial metabolites， and intestinal barrier， which is one of the driving factors for the onset of AIH. Early diagnosis and correct treatment can help to improve the prognosis of AIH patients. This article introduces the characteristics of gut microbiota in AIH patients，elaborates on the impact of intestinal microflora imbalance on the pathogenesis of AIH，and briefly describes related treatment regimens from the perspective of intestinal microecology， so as to comprehensively understand and explain the role of intestinal microecology in AIH and the impact of intestinal microecology balance on the pathogenesis，diagnosis， and treatment of AIH.Key words：Hepatitis， Autoimmune； Gastrointestinal Microbiome； Diagnosis； TherapeuticsResearch funding：Guangxi Science and Technology Program Project （AD17129027）；Key （Cultivation）Laboratory of Health Commission of Guangxi Zhuang Autonomous Region （ZZH2020006）自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）大多起病隐匿，是以肝细胞损伤为主要特点的慢性进行性疾病，流行病学调查显示该病的发病率逐年升高。
肠道微生物群与自身免疫疾病相关性研究
肠道微生物群与自身免疫疾病相关性研究引言：近年来，人们对肠道微生物群的作用越来越关注。
肠道微生物群是指寄居在人体消化系统中的各种细菌、真菌和其他微生物的集合体。
它不仅参与食物消化、营养吸收等功能，还对人类健康有重要影响。
特别地，越来越多的研究表明肠道微生物群与自身免疫疾病之间存在一定的相关性。
本文将探讨这种关系，并介绍一些相关的研究成果和可能的机制。
一、肠道微生物群的变化与自身免疫疾病发展之间的关联1.1 自身免疫疾病概述自身免疫性疾病是一类由于机体免疫系统异常攻击正常组织或器官而导致的慢性或反复发作性损伤。
常见自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、乙型胰岛素依赖型Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮等。
这些疾病对患者生活质量和健康产生严重影响，因此了解其发病机制及寻找新的治疗途径具有重要意义。
1.2 肠道微生物群的变化与自身免疫疾病之间的关联通过最近的临床观察和实验室试验，越来越多的证据显示，肠道微生物群在自身免疫性疾病患者中存在差异。
许多自身免疫性疾病患者表现出肠道微生物群的失调，包括菌群组成、种类数量、功能等方面的变化。
例如，在类风湿关节炎患者中发现了肠道菌群多样性下降以及有益菌比例减少的现象。
另外，在Ⅰ型糖尿病患者中也观察到了肠道微生物群结构异常，并与胰岛素释放紊乱相关。
二、可能机制2.1 免疫调节肠道微生物可以通过菌体内吞作用和膜固定识别受体等方式，刺激肠道黏膜免疫系统产生反应。
某些有益菌群可促进免疫细胞的活化，增强其杀伤肿瘤细胞和感染性微生物的能力。
而肠道多样性下降或菌群不平衡则可能干扰这一过程，导致免疫失调和自身免疫性疾病的发展。
2.2 免疫耐受除了对机体免疫系统产生直接影响外，肠道微生物还可以通过诱导免疫耐受来影响自身免疫性疾病的发展。
一些有益菌群能够产生抑制剂或介导体液型、细胞型耐受机制，从而抑制机体攻击自身组织。
2.3 肠-脑轴相关近年来，“肠-脑轴”假说提出了肠道微生物与中枢神经系统之间密切关联的观点。
肠道菌群与自身免疫性肝病的研究进展
㊃综述㊃通信作者:郑吉敏,E m a i l :j m z h e n g205@s o h u .c o m 肠道菌群与自身免疫性肝病的研究进展赵小玲1,2a ,郑吉敏2a ,杜季康1,2b(1.华北理工大学研究生学院,河北唐山063210;2.河北省人民医院a .消化科;b .肝胆胰脾外科,河北石家庄050051) 摘 要:自身免疫性肝病(a u t o i mm u n e l i v e r d i s e a s e ,A I L D )是一组与自身免疫异常相关的疾病,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y ci r r h o s i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n g i t i s ,P S C )等㊂肠道菌群是人体肠道复杂的生态系统,对人体生理功能产生着广泛影响㊂近年来,随着对肠道菌群研究的深入,以及对A I L D 认识的加深,肠道微生物谱与A I L D 关系的研究日益受到重视㊂多项研究发现,肠道菌群可能参与了A I L D 的发病及发展,对于肠道菌群失调的治疗可能成为A I L D 治疗的重要靶点㊂关键词:肠杆菌科;肝炎,自身免疫性中图分类号:R 575.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)06-0574-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.06.020 自身免疫性肝病(a u t o i mm u n el i v e rd i s e a s e ,A I L D )是一组与异常的自身免疫相关的肝脏疾病,其以免疫介导的胆管或肝细胞损伤为特征,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e pa t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r yb i l i a r y ci r r h o s i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n gc h o l a n g i t i s ,P S C )等[1]㊂肝脏是最早发现的自身免疫性攻击部位之一[2],但A I L D 的病因尚不完全清楚,近年来研究发现,肠道菌群失调可能在A I L D 的发生与发展中起着重要作用,现就肠道菌群对A I L D 的影响作一综述㊂1 肠道菌群与A I L D人类肠道是由数万亿细菌组成的多样且复杂的微生物生态系统,肠道微生物参与宿主多种生理功能,包括食物消化㊁营养摄人㊁免疫调节㊁肠道发育㊁肠动力㊁大脑发育和行为等[3]㊂虽然细菌破坏人体屏障通常会导致显性感染,但越来越多的证据表明微生物可通过受损的肠道屏障转移到肠外部位,在自身免疫性疾病和其他慢性非传染性疾病的发病机制中发挥作用㊂肠道屏障既是防止病原体入侵的重要防线,又是培养免疫细胞㊁吸收营养和排泄废物的场所㊂虽然厚厚的黏液层㊁抗菌肽和免疫球蛋白A有助于维持肠道屏障功能,但宿主防御系统的紊乱与微生物群落组成的改变,可能导致病理学破坏和随后的疾病状态㊂肝脏作为人体最大的器官,接受来自肝动脉及门静脉的双重供血,其中门静脉供血量约占70%㊂门静脉主要收集来自肠道及脾脏的静脉血㊂肠道屏障受到破坏时,肠源性抗原及细菌可通过门静脉进入肝脏,刺激肝脏中的免疫受体㊂因此,肝脏不断地与食物源性抗原和细菌成分对抗,发挥清除有害病原体及毒素,维持免疫耐受性的作用[4]㊂肠道菌群种类及丰度的改变可以对肝脏的免疫耐受能力产生影响[5]㊂肝自然杀伤T 细胞(n a t u r a l k i l l e rTc e l l s,N K T 细胞)的激活在刀豆凝集素A (C o n A )诱导的肝损伤中起核心作用㊂W e i 等[6]发现,与具有肠道细菌的小鼠不同,无菌小鼠对C o n A 诱导的肝损伤具有抵抗力,但在C o n A 治疗前给予灭活的肠菌可显著增强肝损伤,提示肠道菌群参与免疫性肝损伤过程㊂同时他们也证实了来自肠道细菌的糖脂抗原是重要的肝N K T 细胞激动剂,这表明在C o n A 诱导的N K T 细胞介导的肝损伤中,肠道细菌是必需的㊂这些发现为肠道菌群具有控制肝脏炎症的能力提供了一种解释㊂目前A I L D 的病因尚未完全明确㊂多数学者认为A I L D 是由多种因素引起的,环境和遗传因素的相互作用决定了疾病的发生和发展[7]㊂随着免疫学的发展,以及对肠道微生态的重视,肠道菌群与A I L D 的关系也越来越受到关注㊂2 肠道菌群与A I HA I H 是一种慢性㊁进行性㊁免疫介导的炎症性肝病㊂多发于女性,以血清转氨酶水平升高㊁自身抗体阳性及免疫球蛋白G 升高,存在界面性肝炎为特点㊂重者可发展为肝硬化㊂A I H 的病因仍不清楚,其发病机制可能与免疫耐受性的破坏㊁遗传因素以及环境因素有关,这些因素共同诱导T 细胞介导的对肝㊃475㊃‘临床荟萃“ 2021年6月20日第36卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2021,V o l 36,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.抗原的免疫反应,从而导致坏死性炎症和组织破坏㊂有研究[8]发现A I H患者肠道通透性增高,微生物群紊乱,细菌易位,且与病情严重程度相关,表明自身免疫性肝炎与肠道菌群失调有关,肠道屏障受损可能在A I H的发病机制中起重要作用㊂我国学者[9]发现未经治疗的A I H患者肠道菌群多样性减少,厌氧菌数量减少,兼性厌氧菌(包括链球菌㊁克雷伯菌和乳酸杆菌)数量增加,丰度较高的韦荣球菌属与疾病活动相关,与国外学者[10]的研究结果一致㊂这一发现突显了A I H相关的菌群失调在不同地理区域的稳定性,但目前尚不清楚这种微生物特征是否具有特异性㊂L i w i n s k i等[10]证实了A I H患者中双歧杆菌的减少与未能达到生化缓解有关,提示肠道菌群失调参与A I H的发病及进展㊂3肠道菌群与P B CP B C过去被称为 原发性胆汁性肝硬化 ,多见于女性,具有遗传易感性,其特征是T淋巴细胞破坏肝内小胆管,患者常表现为乏力㊁瘙痒等,也可无明显临床表现,随着肝内小胆管的进行性破坏导致慢性胆汁淤积症的症状和体征,并最终导致胆汁性肝硬化和肝衰竭㊂当肝功能受损时可引起胆汁分泌障碍,肝解毒能力减低,进而影响肠道菌群;而肠道菌群失调,又可经肝-肠轴触发肝脏的持续炎性反应[11]㊂目前,已有多项研究表明P B C患者存在菌群失调㊂L i uC h e nK i o w等[12]对早期P B C女性患者的回顾性研究显示,小肠细菌过度生长(s m a l l i n t e s t i n a l b a c t e r i a l o v e r g r o w t h,S I B O)的总患病率为32.8%,有S I B O的P B C患者腹泻的发生率明显高于无S I B O的患者(78.9%v s35.9%;P<0.05)㊂L v等[13]发现P B C患者肠道有益菌(如乳酸菌等)丰度减少,而一些机会致病菌(如肠杆菌㊁奈瑟球菌㊁螺旋菌㊁韦荣球菌等)增加㊂熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A)是美国食品药品监督局(F D A)批准的用于治疗P B C的一线药物[14],它的主要作用机制是抑制胆汁酸在肠道内的重吸收,增加胆汁酸的分泌,清除肝细胞中的有毒物质[15],同时也可能对健康的肠道菌群具有重建作用[16]㊂T a n g等[17]发现U D C A可调整肠道菌群的组成,未经U D C A治疗的P B C患者与健康对照组之间的肠道菌群存在差异,在接受U D C A治疗6个月后得到部分逆转,而对微生物多样性没有显著影响,说明肠道微生物群可能成为P B C治疗的新靶点㊂4肠道菌群与P S CP S C是一种慢性特发性胆汁淤积性肝病,其特点是肝内和(或)肝外胆管的持续炎症㊁闭塞和纤维化㊂P S C不同于传统的自身免疫性疾病,多发生于男性,对免疫抑制治疗反应不佳㊂目前唯一的治疗方法是肝移植㊂虽然受遗传易感性的影响,但遗传因素在P S C发病中的作用不到10%,环境因素对疾病的发生具有主导作用[18]㊂约80%的P S C同时合并炎症性肠病(i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e, I B D)[19],尤其是溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v ec o l i t i s, U C)㊂目前,已有多项研究[20-22]证实,P S C肠道菌群的变化与I B D无关,而与P S C疾病本身相关㊂R u h l e m a n n等[23]进行了迄今为止针对P S C的最大的微生物群研究,这项研究包括了来自德国和挪威的388名纳入者[137例P S C患者(75例合并I B D), 118例U C,133例健康对照者],结果发现P S C患者的肠道菌群与U C和健康对照者差异有统计学意义,而且这种差异与药物治疗及结肠炎无关㊂P S C 和P S C-I B D患者之间的肠道微生物谱没有差异,提示P S C是引起肠道菌群失调的主要因素,特定于P S C的肠道微生物群信号可能可以用于疾病的诊断,这为进一步的微生物谱分析提供了强有力的理论依据㊂N a k a m o t o等[24]用来自P S C-U C患者(P S C U C小鼠)㊁纯U C小鼠(U C小鼠)及健康对照组(H C小鼠)的粪便样本对无菌(G F)小鼠进行再培养,发现仅P S C U C小鼠表现出肝辅助T细胞17 (T h17)细胞反应㊂此外,P S C U C小鼠表现出对肝胆损伤的易感性㊂同时还证明肺炎克雷伯菌破坏肠道屏障与细菌移位和肝脏炎症反应有关㊂L i a o等[25]利用多药耐药相关蛋白2敲除(M d r2-/-)的小鼠来研究肠道微生物群与先天免疫反应在胆汁淤积性肝病中的作用,发现M d r2-/-小鼠存在肠道生态失调,并导致肠道屏障功能障碍和细菌移位增加,放大了肝脏N o d样受体3(N o d-l i k e r e c e p t o r p r o t e i n3,N L R P3)介导的先天免疫反应㊂而泛半胱天冬酶抑制剂(I D N-7314)可以抑制N L R P3炎性体的激活,改善肝损伤,降低血清胆汁酸的浓度,逆转和胆汁淤积相关的微生物群特征㊂这些结果强调了有潜在致病力的共生菌在肠道屏障功能障碍和肝脏炎症中的作用,为P S C的治疗策略提供了新的思路㊂L i w i n s k i等[26]发现,P S C患者的上消化道和胆管的微生物群落存在失调,P S C患者与对照组比较,口腔㊁十二指肠液及十二指肠黏膜的微生物群均存在明显差异,而在胆汁中差异最为显著㊂P S C患者胆汁中的微生物群落生物多样性降低,粪肠球菌显著增加㊂肠道菌群失调可能会对胆汁酸的代谢产生深远影响,进而影响P S C患者的消化道黏膜内稳态,但这仍需进一步证实㊂A l l e g r e t t i等[27]为10例碱性㊃575㊃‘临床荟萃“2021年6月20日第36卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2021,V o l36,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.磷酸酶(a l k a l i n e p h o s p h a t a s e,A L P)>正常上限3倍以上的P S C合并I B D患者实施了首次粪菌移植人体试验,随访24周无相关不良事件发生,结果显示, 30%患者的A L P水平下降了50%㊂70%患者的血清肝酶(丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶)至少下降30%㊂行粪菌移植1周后,所有患者肠道菌群多样性均高于基线水平,且在之后的24周内呈持续上升趋势㊂这项研究证实了粪菌移植应用于P S C-I B D的短期安全性,为P S C的治疗提供了新的方向㊂目前,A I L D的发病机制尚未完全明确,不可否认的是,肠道菌群失调已成为慢性炎症性疾病发病中最重要的环境因素之一㊂过去几年里,许多研究证实了肠道菌群的改变与A I L D相关㊂随着对肠道微生物与A I L D相关性研究的深入,针对肠道菌群的治疗可能成为A I L D治疗的重要靶点㊂虽然肠道微生态系统已受到越来越多的关注,但仍需大量研究进一步探索肠道菌群在A I L D的发生及发展过程中的作用㊂参考文献:[1] D y s o nJ K,W e b b G,H i r s c h f i e l d GM,e ta l.U n m e tc l i n i c a ln e e d i na u t o i mm u n e l i v e rd i s e a s e s[J].J H e p a t o l,2015,62(1):208-218.[2] M aH D,W a n g Y H,C h a n g C,e t a l.T h e i n t e s t i n a lm i c r o b i o t aa n dm i c r o e n v i r o n m e n t i n l i v e r[J].A u t o i mm u nR e v,2015,14(3):183-191.[3]韩美林,龚振华.肠道菌群在肝胆疾病中的作用机制[J].临床肝胆病杂志,2017,33(2):384-388.[4] P e n g H,W i s s eE,T i a nZ.L i v e rn a t u r a l k i l l e r c e l l s:S u b s e t sa n d r o l e 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自身免疫性肝病与肠道微生物发生发展及预后的关系
自身免疫性肝病与肠道微生物发生发展及预后的关系
李玉杰;刘丹平
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2022(12)11
【摘要】自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease, AILD)是一组免疫介导的肝病,主要包括自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis, PBC)和原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis, PSC)。
AILD目前其发病机制尚不明确,大多数学者认为可能是遗传、免疫、环境等多个因素共同参与的结果。
随着近几年微生物研究越来越受到学者重视,不少研究发现肠道微生物与自身免疫性肝病关系越来越密切。
本文综述AILD 和肠道微生物之间的关系,总结AILD中微生物的组成和功能改变,讨论肠道微生物在疾病发生和进展中的潜在作用,并为AILD的治疗方法提供新的方向。
【总页数】8页(P10814-10821)
【作者】李玉杰;刘丹平
【作者单位】西安医学院西安;陕西省人民医院西安
【正文语种】中文
【中图分类】R57
【相关文献】
1.肠道微生物与结直肠癌发生发展关系的研究进展
2.肠道菌群在自身免疫性肝病发生发展及治疗中的作用
3.肠道微生物与乳腺癌发生发展关系及作用机制的研究进
展4.肠道微生物与自身免疫性肝病研究进展与评价5.肠道菌群与慢性乙型肝炎发生发展及预后的关系
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（收稿日期：2019-01-20）
票；企业与供货单位签订的质量保证协议内容不全；企业未定期对采购的整体情况进行综合质量评审等。
分析及对策：随着“两票制”在全国范围内的展开，药品经营企业应严格按照原国家食品药品监督管理总局公告2016年第94号内容以及GSP标准，采购药品时，做到票（发票、随货同行票据）、账（实物账、财务账）、货（药品实物）一致，并及时索要发票。
同时，应完善企业内部控制制度，制定药品采购及财务管理流程体系，严格执行制度，建立专业化采购团队。
药品是一种特殊的商品，它的采购作为关键物流环节，不但是市场竞争的前沿阵地，同时也是药品经营质量的保障环节。
与供货商签订的质量保证协议是药品批发企业质量过程控制的第一关，是保证企业经营活动合法化、保证药品经营质量的关键环节，质量部门应严格把关协议内容，并指导和督促采购部门定期对产品的采购情况进行综合质量评审，必要时进行动态跟踪管理。
3.5 收货与验收
企业收货验收人员未对冷藏、冷冻体外诊断试剂其运输方过程中质量控制状况进行重点检查并记录；随货同行单未加盖供货单位出库的专用章原印章等。
分析及对策：药品类体外诊断试剂产品大多要求存储在2~8 ℃环境下。
在储存、运输相关品种时，企业必须按《规范》及有关附录要求，确保温湿度自动监测系统实施采集冷链储存、运输数据，数据记录要求真实、原始、完整、准确，保证产品运输环节全程冷链控制。
在药品到货时，应仔细核对配送过程中的温湿度记录，并建立和妥善保存真实完整的药品配送记录。
在药品批发企业经营过程中，用于日常审核出库单据的印章，都属于备案检查的范围。
应严格遵守认证规范要求，不能遗漏。
4 结语
对药品类体外诊断试剂批发企业进行GSP认证现场检查是确保药品流通环节质量安全的重要手段。
我国现有药品批发企业约13 000家，通过GSP认证检查，有效提高准入门槛，缓解我国批发企业过多过滥的现状，保证流通领域药品质量，是GSP认证的基本要求和目的所在。
以上这些对本市药品类体外诊断试剂经营企业GSP 认证检查缺陷项目的分析和对策，希望能帮助企业有针对性地提高自身的质量管理水平，规范药品经营活动，同时也为我们今后的GSP现场检查和跟踪检查提供了检查应关注的重点，提高监管效率[4]。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理总局. 国家食品药品监督管理总
局关于修改〈药品经营质量管理规范〉的决定（国家食
品药品监督管理总局令第28号）[EB/OL]. (2016-07-13)
[2019-05-01]. /WS01/CL1031/159780.
html.
[2] 国家食品药品监督管理局. 关于实施体外诊断试剂注
册管理办法（试行）有关问题的通知[EB/OL]. (2007-
04-19)[2019-05-01]. https:///view/
f394362c4b73f242336c5fe8.html.
[3] 陈洪忠, 冉大强, 林晓明, 等. 山东省新修订药品GSP认
证检查缺陷项目分析[J].中国药事, 2015, 29(5): 462-465. [4] 张慧, 黄世福, 魏骅. 安徽省药品经营企业实施新修订
GSP的思考[J]. 安徽医药, 2013, 17(12): 2183-2185.
（收稿日期：2019-05-10）
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中国学者率先揭示自身免疫性肝炎患者肠道菌群特征
日前，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科马雄教授研究团队率先明确了自身免疫性肝炎（AIH）患者粪便菌群结构与功能的改变，提示肠道菌群作为非侵入性生物标记物，用于AIH疾病分层的潜在可能性。
（摘自中国新闻网）
76上海医药 2019年 第40卷 第13期 （7月上）。