肠道细菌移位研究进展
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二、细菌移位的危险因素和预防 1． 危险因素： 研究发现 BT 的危险因素包括肠梗 阻、黄 疸、炎 性 肠 道 疾 病、恶 性 肿 瘤、全 胃 肠 外 营 养 （ total parenteral nutrition，TPN） 、急诊手术、胃内微生 物定 植、烧 伤、心 功 能 不 全 和 急 性 出 血 性 胰 腺 炎 等［5，9］。到 目 前 为 止，最 大 的 一 组 研 究 源 于 MacFie 等［7］，该研究分析了 927 例开腹手术的患者，全部患 者均接受了肠系膜淋巴结的采样并进行培养。结果 发现，BT 发生率为 14% ，与非 BT 组相比，BT 组脓毒 症发生率明显增加（ 19． 9% vs 42． 3% ，P ＜ 0． 001） 。 多因素分析发现急诊手术和术前 TPN 是发生 BT 的 独立危险因素。与既往的研究不同，该研究因为病例 数多，而且采用了多因素分析，因此结果更可靠。 2． 预防： 预防 BT 的措施包括上皮前因素、上皮 性因素和其他因素等。上皮前因素包括肠内营养、选 择性肠道去污、口腔去污和补充益生菌等。早期研究 认为［14］，与肠外营养相比，早期给予肠内营养没有优 势，患者的感染发生率没有降低。近年的众多研究认 为［15，16］，早期 肠 内 营 养 可 以 有 效 保 护 肠 黏 膜，防 止
医学研究杂志 2011 年 9 月 第 40 卷 第 9 期
·医学前沿·
anorexia in cancer patients［J］． Support Care Cancer，1997，5 （ 2） ： 130 － 135 15 Costelli P，Llovera M，Carbo N，et al． Interleukin － 1 receptor antagonist （ IL － 1ra） is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma （ Yoshida AH － 130） ［J］． Cancer Lett，1995，95 （ 1 － 2） ： 33 － 38 16 Wyke SM，Tisdale MJ． NF － kappaB mediates proteolysis － inducing factor induced protein degradation and expression of the ubiquitin － proteasome system in skeletal muscle［J］． Br J Cancer，2005，92 （ 4） ： 711 － 721 17 Russell ST，Eley H，Tisdale MJ． Role of reactive oxygen species in protein degradation in murine myotubes induced by proteolysis － inducing factor and angiotensin II［J］． Cell Signal，2007，19 （ 8） ： 1797 － 1806
一、细菌移位概念、发生率、临床意义和发生机制 1． 概念： 细菌移位（ BT） 是 Berg 等［4］于 1979 年 提出，指胃肠道内活的寄生菌穿过黏膜，进入正常无 菌的组织如肠系膜淋巴结 （ mesenteric lymph nodes， MLN） 以及其他体内器官。Gatt 等［5］最近提出该名词 也适用于体内其他分子如脂多糖内毒素和肽聚糖穿 过肠道黏膜屏障。 2． 发生率和临床意义： 关于 BT 的发生率，动物 实验中报道肠道 BT 发生率可达 100%［6］，临床研究 报道 BT 发生率 14． 0%［7］。目前国内外检测肠道 BT
Βιβλιοθήκη Baidu
20 Bing C，Russell ST，Beckett EE，et al． Expression of uncoupling pro-
teins － 1， － 2 and － 3 mRNA is induced by an adenocarcinoma － de-
rived lipid － mobilising factor［J］． Br J Cancer，2002，86 （ 4） ： 612
MacFie 等［7］发现，BT 与患者术后脓毒症相关。 早年的研究认为，BT 在人类中存在，但发生率不高， 仅 15% 左右，不是患者病死率高的主要原因［10］。早 年的研究多基于肠系膜淋巴结培养的结果，存在上述 方法学方面的缺陷。随着近年来分子生物学技术的 发展，研究有了深入。Tsujimoto 等［11］将磷酸脱氧鸟 苷酸（ CpG 是一种寡核苷酸，存在于细菌中，通过与 Toll － like 受体结合，刺激淋巴细胞增殖，分泌细胞因 子） DNA，注入盲肠结扎穿刺后存在腹膜炎的小鼠静 脉内，结果发现，与未注射 CpG DNA 的腹膜炎小鼠相
19 Russell ST，Zimmerman TP，Domin BA，et al． Induction of lipolysis
in vitro and loss of body fat in vivo by zinc － alpha2 － glyeoprotein
［J］． Biochim Biophys Acta，2004，1636 （ 1） ： 59 － 68
－ 618
21 Islam － Ali BS，Tisdale MJ． Effect of a tumour － produced lipid － mo-
bilizing factor on protein synthesis and degradation［J］． Br J Cancer，
2001，84 （ 12） ： 1648 － 1655
·15·
·医学前沿·
J Med Res，Sep 2011，Vol． 40 No． 9
比，注 射 组 10 天 病 死 率 高 （ 57． 1% vs 100% ，P ＜ 0. 05） 。该研究部分解释了病原微生物移位后可加重 炎症反应。
3． 发生机制： 传统的理论认为肠道内的细菌在特 定情况下移位导致脓毒症的发生，即脓毒症的“肠源 性理论”。但是临床研究中发现人类 BT 的发生率仅 15% 左右，因此有研究者对脓毒症的肠源性理论提出 了修正。Deitch 等［12］提出了“三次打击理论”，该理 论指出内脏血流减少尤其是肠道低灌注是第一次打 击，此时肠道产生炎症因子； 复苏导致了肠道缺血再 灌注损伤，此为第二次打击，此时肠道屏障破坏； 一旦 肠道屏障破坏，细菌或内毒素穿过肠道黏膜层，刺激 肠道产生更严重的免疫反应，释放细胞因子等炎症因 子，因此产生局部或全身免疫反应，此为第三次打击， 结果产生炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰 竭。上述 Tsujimoto 等［11］ 的研究符合这个理论。此 外，Deitch 等［13］还提出了“消化道 － 淋巴理论”，该理 论认为肠道屏障受损后产生细菌移位，大部分细菌或 内毒素被肠道的免疫系统消灭，少数未被杀死的微生 物或死的细菌碎片通过肠系膜淋巴管进入乳糜池，随 后通过胸导管进入左锁骨下静脉，之后进入血流，产 生急性肺损伤甚至多器官功能衰竭。这个理论同前 面的理论相同之处在于病原微生物移位后均加重了 患者的全身炎症反应。
BT，减少术后感染，降低患者的住院病死率。选择性 肠道去污（ selective gut decontamination，SGD） 是指应 用口服非吸收抗生素等方法选择性去除肠道内致病 的细菌，包括革兰阴性肠杆菌以及共生的厌氧菌。研 究显示 SGD 可以减少患者术后 BT 的发生，降低患者 的病死率，而且经口腔（ 口服抗生素加口腔消毒） 与 经肠道去污效果相近［17，18］，但是 Silvestri 等［19］最近 的 meta 分析显示： SGD 可以减少多器官功能衰竭患 者的人数，但是却没有降低病死率。作者认为，可能 由于试验中患者数量较少的原因导致了阴性结果。 因此，需要更大规模的临床试验来回答 SGD 是否可 以降低患者病死率这个问题。补充益生菌（ probiotics） 的原理在于平衡肠道内的微生物菌群。研究显 示，补充益生菌可以减少 BT，但是对于合并器官衰竭 的患者，补充益生菌却显示了相反的效果，增加了 BT 和肠黏膜 损 伤［20，21］。 因 此，补 充 益 生 菌 应 限 于 不 合 并器官衰竭的患者。
18 Eley HL，Tisdale MJ． Skeletal muscle atrophy，a link between de-
pression of protein synthesis and increase in degradation［J］． J Biol
Chem，2007，282 （ 10） ： 7087 － 7097
除上述预防措施外，中医药对于保护肠黏膜、防 止 BT 亦有独特的疗效。陈德昌等［30］报道大黄通过 抑制毒素吸收、保护肠道内菌群微生态和促进肠黏膜 修复从而维护肠黏膜完整性，防止 BT。对于存在胃 肠功能衰竭的患者，应用大黄可以降低病死率。杨小 军等［31］ 报 道 应 用 丹 参 可 以 改 善 肠 黏 膜 血 流、减 少 BT，降低病死率。可见，中医药在维护肠黏膜完整性 和防止 BT 方面有独特的效果，但是机制的研究有待 进一步深入。
上皮性因素包括免疫营养（ 主要为谷氨酰胺等） 和增加内脏血流等。国内外研究显示，免疫营养可以 减轻炎症反应、减少重症患者的机械通气时间、减少 感染性并发症（ 包括肺感染、腹腔脓肿和菌血症等） 的发生率，但是没有降低住院病死率［22，23］，而且 meta 分析中的营 养 配 方 不 同，影 响 了 其 结 果 的 推 广 和 使 用［22，23］。谷氨酰胺一直是免疫营养中重点关注的成 分，关于谷氨酰胺的研究发现，它能保护胃肠黏膜屏 障，降 低 感 染 发 生 率，但 是 仍 不 能 降 低 住 院 病 死 率［24，25］。研究表 明，失 血 性 休 克 后 肠 黏 膜 出 现 缺 血 再灌 注 损 伤，肠 道 屏 障 严 重 受 损［26］。 多 培 沙 明 （ dopexamine） 通过扩张内脏血管而增加内脏血流，明 显减轻腹部手术后患者胃肠内的炎症反应［27］。基于 这一认识，许多研究者应用多培沙明或其他强心药物 增加高危外科患者的内脏血流，结果发现患者的术后 并发症降 低，术 后 住 院 时 间 缩 短，但 病 死 率 没 有 下 降［28，29］。
作者单位： 100078 北京中医药大学东方医院（ 王彤） ； 100035 北京积水潭医院（ 田巍）
通讯作者： 田巍，副主任医师，电子信箱： twwtdd@ 163． com
的方法普遍采用组织细菌培养法，即获取肠系膜淋巴 结等组织进行细菌培养。而造成动物实验和临床研 究中 BT 发生率差别的原因可以解释为物种不同，个 体的基础疾病和遗传素质的差别，也有研究者认为该 差别与取样的差异有关，即在人类研究中因为伦理方 面的关系，肠系膜淋巴结取样的数量少于动物实验， 因而造成了研究结果的差异。近年来，由于分子生物 学技术的发展，研究者报道，通过分离患者外周血或 体液中特定细菌的 DNA 片段，扩增后测序，来确定有 无肠道 BT［8，9］。结果发现，与血培养相比，多聚酶链 反应（ polymerase chain reaction，PCR） 检测手段更敏 感，阳性率更高，而且能特异性检测某种细菌。该方 法的缺点是，仅能检测到存在细菌碎片，无法明确细 菌的活力和数量，而且不能行药敏实验。
（ 收稿： 2011 － 02 － 25）
（ 修回： 2011 － 06 － 24）
肠道细菌移位研究进展
王彤田巍
正常情况下，肠道具有屏障作用，于晓明等［1］认 为肠道屏障包括机械、化学、免疫和生物 4 个部分， Magnotti 等［2］认为肠道屏障包括生物、机械、免疫和 肠肝轴 4 部分。肠道屏障可有效阻挡肠道内寄生菌 及其毒素向肠腔外移位，正如 Leaphart 等［3］指出，肠 道是器官功能不全的“发动机”，在创伤、感染和休克 等情况下，肠道屏障的任意部分受损，可导致肠道功 能损害，引起细菌移位（ bacterial translocation，BT） ， 继而出现炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰 竭甚至死亡。本文就近年来细菌移位的发生、危险因 素及预防措施的进展做一综述。
医学研究杂志 2011 年 9 月 第 40 卷 第 9 期
·医学前沿·
anorexia in cancer patients［J］． Support Care Cancer，1997，5 （ 2） ： 130 － 135 15 Costelli P，Llovera M，Carbo N，et al． Interleukin － 1 receptor antagonist （ IL － 1ra） is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma （ Yoshida AH － 130） ［J］． Cancer Lett，1995，95 （ 1 － 2） ： 33 － 38 16 Wyke SM，Tisdale MJ． NF － kappaB mediates proteolysis － inducing factor induced protein degradation and expression of the ubiquitin － proteasome system in skeletal muscle［J］． Br J Cancer，2005，92 （ 4） ： 711 － 721 17 Russell ST，Eley H，Tisdale MJ． Role of reactive oxygen species in protein degradation in murine myotubes induced by proteolysis － inducing factor and angiotensin II［J］． Cell Signal，2007，19 （ 8） ： 1797 － 1806
一、细菌移位概念、发生率、临床意义和发生机制 1． 概念： 细菌移位（ BT） 是 Berg 等［4］于 1979 年 提出，指胃肠道内活的寄生菌穿过黏膜，进入正常无 菌的组织如肠系膜淋巴结 （ mesenteric lymph nodes， MLN） 以及其他体内器官。Gatt 等［5］最近提出该名词 也适用于体内其他分子如脂多糖内毒素和肽聚糖穿 过肠道黏膜屏障。 2． 发生率和临床意义： 关于 BT 的发生率，动物 实验中报道肠道 BT 发生率可达 100%［6］，临床研究 报道 BT 发生率 14． 0%［7］。目前国内外检测肠道 BT
Βιβλιοθήκη Baidu
20 Bing C，Russell ST，Beckett EE，et al． Expression of uncoupling pro-
teins － 1， － 2 and － 3 mRNA is induced by an adenocarcinoma － de-
rived lipid － mobilising factor［J］． Br J Cancer，2002，86 （ 4） ： 612
MacFie 等［7］发现，BT 与患者术后脓毒症相关。 早年的研究认为，BT 在人类中存在，但发生率不高， 仅 15% 左右，不是患者病死率高的主要原因［10］。早 年的研究多基于肠系膜淋巴结培养的结果，存在上述 方法学方面的缺陷。随着近年来分子生物学技术的 发展，研究有了深入。Tsujimoto 等［11］将磷酸脱氧鸟 苷酸（ CpG 是一种寡核苷酸，存在于细菌中，通过与 Toll － like 受体结合，刺激淋巴细胞增殖，分泌细胞因 子） DNA，注入盲肠结扎穿刺后存在腹膜炎的小鼠静 脉内，结果发现，与未注射 CpG DNA 的腹膜炎小鼠相
19 Russell ST，Zimmerman TP，Domin BA，et al． Induction of lipolysis
in vitro and loss of body fat in vivo by zinc － alpha2 － glyeoprotein
［J］． Biochim Biophys Acta，2004，1636 （ 1） ： 59 － 68
－ 618
21 Islam － Ali BS，Tisdale MJ． Effect of a tumour － produced lipid － mo-
bilizing factor on protein synthesis and degradation［J］． Br J Cancer，
2001，84 （ 12） ： 1648 － 1655
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·医学前沿·
J Med Res，Sep 2011，Vol． 40 No． 9
比，注 射 组 10 天 病 死 率 高 （ 57． 1% vs 100% ，P ＜ 0. 05） 。该研究部分解释了病原微生物移位后可加重 炎症反应。
3． 发生机制： 传统的理论认为肠道内的细菌在特 定情况下移位导致脓毒症的发生，即脓毒症的“肠源 性理论”。但是临床研究中发现人类 BT 的发生率仅 15% 左右，因此有研究者对脓毒症的肠源性理论提出 了修正。Deitch 等［12］提出了“三次打击理论”，该理 论指出内脏血流减少尤其是肠道低灌注是第一次打 击，此时肠道产生炎症因子； 复苏导致了肠道缺血再 灌注损伤，此为第二次打击，此时肠道屏障破坏； 一旦 肠道屏障破坏，细菌或内毒素穿过肠道黏膜层，刺激 肠道产生更严重的免疫反应，释放细胞因子等炎症因 子，因此产生局部或全身免疫反应，此为第三次打击， 结果产生炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰 竭。上述 Tsujimoto 等［11］ 的研究符合这个理论。此 外，Deitch 等［13］还提出了“消化道 － 淋巴理论”，该理 论认为肠道屏障受损后产生细菌移位，大部分细菌或 内毒素被肠道的免疫系统消灭，少数未被杀死的微生 物或死的细菌碎片通过肠系膜淋巴管进入乳糜池，随 后通过胸导管进入左锁骨下静脉，之后进入血流，产 生急性肺损伤甚至多器官功能衰竭。这个理论同前 面的理论相同之处在于病原微生物移位后均加重了 患者的全身炎症反应。
BT，减少术后感染，降低患者的住院病死率。选择性 肠道去污（ selective gut decontamination，SGD） 是指应 用口服非吸收抗生素等方法选择性去除肠道内致病 的细菌，包括革兰阴性肠杆菌以及共生的厌氧菌。研 究显示 SGD 可以减少患者术后 BT 的发生，降低患者 的病死率，而且经口腔（ 口服抗生素加口腔消毒） 与 经肠道去污效果相近［17，18］，但是 Silvestri 等［19］最近 的 meta 分析显示： SGD 可以减少多器官功能衰竭患 者的人数，但是却没有降低病死率。作者认为，可能 由于试验中患者数量较少的原因导致了阴性结果。 因此，需要更大规模的临床试验来回答 SGD 是否可 以降低患者病死率这个问题。补充益生菌（ probiotics） 的原理在于平衡肠道内的微生物菌群。研究显 示，补充益生菌可以减少 BT，但是对于合并器官衰竭 的患者，补充益生菌却显示了相反的效果，增加了 BT 和肠黏膜 损 伤［20，21］。 因 此，补 充 益 生 菌 应 限 于 不 合 并器官衰竭的患者。
18 Eley HL，Tisdale MJ． Skeletal muscle atrophy，a link between de-
pression of protein synthesis and increase in degradation［J］． J Biol
Chem，2007，282 （ 10） ： 7087 － 7097
除上述预防措施外，中医药对于保护肠黏膜、防 止 BT 亦有独特的疗效。陈德昌等［30］报道大黄通过 抑制毒素吸收、保护肠道内菌群微生态和促进肠黏膜 修复从而维护肠黏膜完整性，防止 BT。对于存在胃 肠功能衰竭的患者，应用大黄可以降低病死率。杨小 军等［31］ 报 道 应 用 丹 参 可 以 改 善 肠 黏 膜 血 流、减 少 BT，降低病死率。可见，中医药在维护肠黏膜完整性 和防止 BT 方面有独特的效果，但是机制的研究有待 进一步深入。
上皮性因素包括免疫营养（ 主要为谷氨酰胺等） 和增加内脏血流等。国内外研究显示，免疫营养可以 减轻炎症反应、减少重症患者的机械通气时间、减少 感染性并发症（ 包括肺感染、腹腔脓肿和菌血症等） 的发生率，但是没有降低住院病死率［22，23］，而且 meta 分析中的营 养 配 方 不 同，影 响 了 其 结 果 的 推 广 和 使 用［22，23］。谷氨酰胺一直是免疫营养中重点关注的成 分，关于谷氨酰胺的研究发现，它能保护胃肠黏膜屏 障，降 低 感 染 发 生 率，但 是 仍 不 能 降 低 住 院 病 死 率［24，25］。研究表 明，失 血 性 休 克 后 肠 黏 膜 出 现 缺 血 再灌 注 损 伤，肠 道 屏 障 严 重 受 损［26］。 多 培 沙 明 （ dopexamine） 通过扩张内脏血管而增加内脏血流，明 显减轻腹部手术后患者胃肠内的炎症反应［27］。基于 这一认识，许多研究者应用多培沙明或其他强心药物 增加高危外科患者的内脏血流，结果发现患者的术后 并发症降 低，术 后 住 院 时 间 缩 短，但 病 死 率 没 有 下 降［28，29］。
作者单位： 100078 北京中医药大学东方医院（ 王彤） ； 100035 北京积水潭医院（ 田巍）
通讯作者： 田巍，副主任医师，电子信箱： twwtdd@ 163． com
的方法普遍采用组织细菌培养法，即获取肠系膜淋巴 结等组织进行细菌培养。而造成动物实验和临床研 究中 BT 发生率差别的原因可以解释为物种不同，个 体的基础疾病和遗传素质的差别，也有研究者认为该 差别与取样的差异有关，即在人类研究中因为伦理方 面的关系，肠系膜淋巴结取样的数量少于动物实验， 因而造成了研究结果的差异。近年来，由于分子生物 学技术的发展，研究者报道，通过分离患者外周血或 体液中特定细菌的 DNA 片段，扩增后测序，来确定有 无肠道 BT［8，9］。结果发现，与血培养相比，多聚酶链 反应（ polymerase chain reaction，PCR） 检测手段更敏 感，阳性率更高，而且能特异性检测某种细菌。该方 法的缺点是，仅能检测到存在细菌碎片，无法明确细 菌的活力和数量，而且不能行药敏实验。
（ 收稿： 2011 － 02 － 25）
（ 修回： 2011 － 06 － 24）
肠道细菌移位研究进展
王彤田巍
正常情况下，肠道具有屏障作用，于晓明等［1］认 为肠道屏障包括机械、化学、免疫和生物 4 个部分， Magnotti 等［2］认为肠道屏障包括生物、机械、免疫和 肠肝轴 4 部分。肠道屏障可有效阻挡肠道内寄生菌 及其毒素向肠腔外移位，正如 Leaphart 等［3］指出，肠 道是器官功能不全的“发动机”，在创伤、感染和休克 等情况下，肠道屏障的任意部分受损，可导致肠道功 能损害，引起细菌移位（ bacterial translocation，BT） ， 继而出现炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰 竭甚至死亡。本文就近年来细菌移位的发生、危险因 素及预防措施的进展做一综述。