肠道细菌移位研究进展

上皮性因素包括免疫营养（ 主要为谷氨酰胺等） 和增加内脏血流等。国内外研究显示，免疫营养可以 减轻炎症反应、减少重症患者的机械通气时间、减少 感染性并发症（ 包括肺感染、腹腔脓肿和菌血症等） 的发生率，但是没有降低住院病死率［22，23］，而且 meta 分析中的营 养 配 方 不 同，影 响 了 其 结 果 的 推 广 和 使 用［22，23］。谷氨酰胺一直是免疫营养中重点关注的成 分，关于谷氨酰胺的研究发现，它能保护胃肠黏膜屏 障，降 低 感 染 发 生 率，但 是 仍 不 能 降 低 住 院 病 死 率［24，25］。研究表 明，失 血 性 休 克 后 肠 黏 膜 出 现 缺 血 再灌 注 损 伤，肠 道 屏 障 严 重 受 损［26］。 多 培 沙 明 （ dopexamine） 通过扩张内脏血管而增加内脏血流，明 显减轻腹部手术后患者胃肠内的炎症反应［27］。基于 这一认识，许多研究者应用多培沙明或其他强心药物 增加高危外科患者的内脏血流，结果发现患者的术后 并发症降 低，术 后 住 院 时 间 缩 短，但 病 死 率 没 有 下 降［28，29］。
MacFie 等［7］发现，BT 与患者术后脓毒症相关。 早年的研究认为，BT 在人类中存在，但发生率不高， 仅 15% 左右，不是患者病死率高的主要原因［10］。早 年的研究多基于肠系膜淋巴结培养的结果，存在上述 方法学方面的缺陷。随着近年来分子生物学技术的 发展，研究有了深入。Tsujimoto 等［11］将磷酸脱氧鸟 苷酸（ CpG 是一种寡核苷酸，存在于细菌中，通过与 Toll － like 受体结合，刺激淋巴细胞增殖，分泌细胞因 子） DNA，注入盲肠结扎穿刺后存在腹膜炎的小鼠静 脉内，结果发现，与未注射 CpG DNA 的腹膜炎小鼠相
19 Russell ST，Zimmerman TP，Domin BA，et al． Induction of lipolysis
in vitro and loss of body fat in vivo by zinc － alpha2 － glyeoprotein
Hale Waihona Puke ［J］． Biochim Biophys Acta，2004，1636 （ 1） ： 59 － 68
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·医学前沿·
J Med Res，Sep 2011，Vol． 40 No． 9
比，注 射 组 10 天 病 死 率 高 （ 57． 1% vs 100% ，P ＜ 0. 05） 。该研究部分解释了病原微生物移位后可加重 炎症反应。
3． 发生机制： 传统的理论认为肠道内的细菌在特 定情况下移位导致脓毒症的发生，即脓毒症的“肠源 性理论”。但是临床研究中发现人类 BT 的发生率仅 15% 左右，因此有研究者对脓毒症的肠源性理论提出 了修正。Deitch 等［12］提出了“三次打击理论”，该理 论指出内脏血流减少尤其是肠道低灌注是第一次打 击，此时肠道产生炎症因子； 复苏导致了肠道缺血再 灌注损伤，此为第二次打击，此时肠道屏障破坏； 一旦 肠道屏障破坏，细菌或内毒素穿过肠道黏膜层，刺激 肠道产生更严重的免疫反应，释放细胞因子等炎症因 子，因此产生局部或全身免疫反应，此为第三次打击， 结果产生炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰 竭。上述 Tsujimoto 等［11］ 的研究符合这个理论。此 外，Deitch 等［13］还提出了“消化道 － 淋巴理论”，该理 论认为肠道屏障受损后产生细菌移位，大部分细菌或 内毒素被肠道的免疫系统消灭，少数未被杀死的微生 物或死的细菌碎片通过肠系膜淋巴管进入乳糜池，随 后通过胸导管进入左锁骨下静脉，之后进入血流，产 生急性肺损伤甚至多器官功能衰竭。这个理论同前 面的理论相同之处在于病原微生物移位后均加重了 患者的全身炎症反应。
20 Bing C，Russell ST，Beckett EE，et al． Expression of uncoupling pro-
teins － 1， － 2 and － 3 mRNA is induced by an adenocarcinoma － de-
rived lipid － mobilising factor［J］． Br J Cancer，2002，86 （ 4） ： 612
医学研究杂志 2011 年 9 月 第 40 卷 第 9 期
·医学前沿·
anorexia in cancer patients［J］． Support Care Cancer，1997，5 （ 2） ： 130 － 135 15 Costelli P，Llovera M，Carbo N，et al． Interleukin － 1 receptor antagonist （ IL － 1ra） is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma （ Yoshida AH － 130） ［J］． Cancer Lett，1995，95 （ 1 － 2） ： 33 － 38 16 Wyke SM，Tisdale MJ． NF － kappaB mediates proteolysis － inducing factor induced protein degradation and expression of the ubiquitin － proteasome system in skeletal muscle［J］． Br J Cancer，2005，92 （ 4） ： 711 － 721 17 Russell ST，Eley H，Tisdale MJ． Role of reactive oxygen species in protein degradation in murine myotubes induced by proteolysis － inducing factor and angiotensin II［J］． Cell Signal，2007，19 （ 8） ： 1797 － 1806
18 Eley HL，Tisdale MJ． Skeletal muscle atrophy，a link between de-
pression of protein synthesis and increase in degradation［J］． J Biol
Chem，2007，282 （ 10） ： 7087 － 7097
除上述预防措施外，中医药对于保护肠黏膜、防 止 BT 亦有独特的疗效。陈德昌等［30］报道大黄通过 抑制毒素吸收、保护肠道内菌群微生态和促进肠黏膜 修复从而维护肠黏膜完整性，防止 BT。对于存在胃 肠功能衰竭的患者，应用大黄可以降低病死率。杨小 军等［31］ 报 道 应 用 丹 参 可 以 改 善 肠 黏 膜 血 流、减 少 BT，降低病死率。可见，中医药在维护肠黏膜完整性 和防止 BT 方面有独特的效果，但是机制的研究有待 进一步深入。
（ 收稿： 2011 － 02 － 25）
（ 修回： 2011 － 06 － 24）
肠道细菌移位研究进展
王彤田巍
正常情况下，肠道具有屏障作用，于晓明等［1］认 为肠道屏障包括机械、化学、免疫和生物 4 个部分， Magnotti 等［2］认为肠道屏障包括生物、机械、免疫和 肠肝轴 4 部分。肠道屏障可有效阻挡肠道内寄生菌 及其毒素向肠腔外移位，正如 Leaphart 等［3］指出，肠 道是器官功能不全的“发动机”，在创伤、感染和休克 等情况下，肠道屏障的任意部分受损，可导致肠道功 能损害，引起细菌移位（ bacterial translocation，BT） ， 继而出现炎症反应综合征、严重时导致多器官功能衰 竭甚至死亡。本文就近年来细菌移位的发生、危险因 素及预防措施的进展做一综述。
一、细菌移位概念、发生率、临床意义和发生机制 1． 概念： 细菌移位（ BT） 是 Berg 等［4］于 1979 年 提出，指胃肠道内活的寄生菌穿过黏膜，进入正常无 菌的组织如肠系膜淋巴结 （ mesenteric lymph nodes， MLN） 以及其他体内器官。Gatt 等［5］最近提出该名词 也适用于体内其他分子如脂多糖内毒素和肽聚糖穿 过肠道黏膜屏障。 2． 发生率和临床意义： 关于 BT 的发生率，动物 实验中报道肠道 BT 发生率可达 100%［6］，临床研究 报道 BT 发生率 14． 0%［7］。目前国内外检测肠道 BT
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21 Islam － Ali BS，Tisdale MJ． Effect of a tumour － produced lipid － mo-
bilizing factor on protein synthesis and degradation［J］． Br J Cancer，
2001，84 （ 12） ： 1648 － 1655
作者单位： 100078 北京中医药大学东方医院（ 王彤） ； 100035 北京积水潭医院（ 田巍）
通讯作者： 田巍，副主任医师，电子信箱： twwtdd@ 163． com
的方法普遍采用组织细菌培养法，即获取肠系膜淋巴 结等组织进行细菌培养。而造成动物实验和临床研 究中 BT 发生率差别的原因可以解释为物种不同，个 体的基础疾病和遗传素质的差别，也有研究者认为该 差别与取样的差异有关，即在人类研究中因为伦理方 面的关系，肠系膜淋巴结取样的数量少于动物实验， 因而造成了研究结果的差异。近年来，由于分子生物 学技术的发展，研究者报道，通过分离患者外周血或 体液中特定细菌的 DNA 片段，扩增后测序，来确定有 无肠道 BT［8，9］。结果发现，与血培养相比，多聚酶链 反应（ polymerase chain reaction，PCR） 检测手段更敏 感，阳性率更高，而且能特异性检测某种细菌。该方 法的缺点是，仅能检测到存在细菌碎片，无法明确细 菌的活力和数量，而且不能行药敏实验。
二、细菌移位的危险因素和预防 1． 危险因素： 研究发现 BT 的危险因素包括肠梗 阻、黄 疸、炎 性 肠 道 疾 病、恶 性 肿 瘤、全 胃 肠 外 营 养 （ total parenteral nutrition，TPN） 、急诊手术、胃内微生 物定 植、烧 伤、心 功 能 不 全 和 急 性 出 血 性 胰 腺 炎 等［5，9］。到 目 前 为 止，最 大 的 一 组 研 究 源 于 MacFie 等［7］，该研究分析了 927 例开腹手术的患者，全部患 者均接受了肠系膜淋巴结的采样并进行培养。结果 发现，BT 发生率为 14% ，与非 BT 组相比，BT 组脓毒 症发生率明显增加（ 19． 9% vs 42． 3% ，P ＜ 0． 001） 。 多因素分析发现急诊手术和术前 TPN 是发生 BT 的 独立危险因素。与既往的研究不同，该研究因为病例 数多，而且采用了多因素分析，因此结果更可靠。 2． 预防： 预防 BT 的措施包括上皮前因素、上皮 性因素和其他因素等。上皮前因素包括肠内营养、选 择性肠道去污、口腔去污和补充益生菌等。早期研究 认为［14］，与肠外营养相比，早期给予肠内营养没有优 势，患者的感染发生率没有降低。近年的众多研究认 为［15，16］，早期 肠 内 营 养 可 以 有 效 保 护 肠 黏 膜，防 止