肠黏膜屏障与肠道细菌移位
肠屏障功能概述
中药治疗
肠屏障功能概述
2013年4月15日
主要内容
一、肠屏障的相关概念 二、肠屏障的组成 三、肠屏障功能损害
四、肠粘膜屏障损害的机制
五、肠粘膜屏障损害的治疗
一、肠屏障的相关概念概念
肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如
细菌和毒素穿过肠粘膜进入人体内其他组织、 器官和血液循环的结构和功能的总和。 肠屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物 质,防止致病性抗原侵入的功能。正常情况下, 肠道具有屏障作用,可有效地阻挡肠道内500 多种、浓度高达1012个/g的肠道内寄生菌及其 毒素向肠腔外组织、器官移位,防止机体受内 源性微生物及其毒素的侵害。
应激状态：严重创伤、感染、烧伤和休克
炎性肠病、放疗、化疗及损伤黏膜药物 肠道肿瘤、肠梗阻 肠粘膜组织缺血、缺氧 肠粘膜结构再灌注损伤
肠通透性增加
四、肠粘膜屏障损害的机制
缺血-缺氧
缺血-再灌 注损伤 炎性介质
内毒素
其他
肠黏膜屏障损伤
五、肠粘膜屏障损伤的治疗
一般措施 抗氧化剂 抗内毒素单克隆抗体 抗炎性介质 调整肠道菌群 营养支持，加强免疫屏障
三、肠屏障功能损害：
在饥饿和营养不良、创伤、危重疾病、严
重感染或炎症等情况下，肠黏膜的结构和功 能可能受到损伤，导致肠黏膜屏障功能障碍
、肠道细菌移位、内毒素入侵，诱发或加重
肠道局部或全身性炎症、免疫反应，严重者 可导致多器官功能不全的发生。
肠屏障功能损伤的原因
肠粘膜支持能力下降；
肠粘膜组织结构和通透性损伤。
肠粘膜支持能力下降：群失调
正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏
肠粘膜支持能力下降：机械、化学屏障破坏
肠道粘膜屏障的构成及功能
肠道粘膜屏障的构成及功能前言人体肠道内栖息着大量的正常微生物，这些微生物在长期进化过程中和宿主形成了共生关系。
正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能。
肠道粘膜屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成，这些功能分别有相应的结构基础，是防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。
以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位。
1. 肠道屏障的构成肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带，可将肠腔与机体内环境分隔开来，防止致病性抗原侵入的功能。
肠道屏障包括机械、化学、生物及免疫屏障。
1．1 机械屏障由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成，肠上皮由吸收细胞、杯状细胞及潘氏细胞等组成，细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，尤以紧密连接最为重要。
紧密连接主要由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudin)家族、带状闭合蛋白(zonula occludens，ZO)家族、连接黏附分子(junctional adhesion molecule，JAM)等。
广义的机械屏障还包括肠道的运动功能，肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留，起到肠道自洁作用。
吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过。
潘氏细胞具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素5和人类防御素6，在抑制细菌移位、防治肠源性感染方面日益受到重视。
杯状细胞分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。
并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。
1．2 化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成了肠道的化学屏障。
肠道屏障功能障碍
肠黏膜营养缺乏的原因
外伤、感染、疲劳等严重应激状态下，肠道 粘膜上皮细胞内Gln很快耗竭。当肠道缺乏食物、 消化液等刺激或缺乏Gln时，肠道粘膜萎缩、绒 毛变稀、变短甚至脱落，隐窝变浅，肠粘膜通透 性增加，肠道免疫功能受损。
•肠道屏障功能障碍
Gln的保护作用
临床实践证明，肠外途径提供Gln均可 有效地防止肠道粘膜萎缩，保持正常肠道粘 膜重量、结构及蛋白质含量，增强肠道细胞 活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及 内毒素的易位。
内毒素血症(endotoxemia)
正如前述，肠道是人体最大的储菌库，因 此肠道内可能存在大量的内毒素，但由于有正 常的肠道屏障功能，门静脉血液中的内毒素量 很低。如果肠道屏障功能被破坏，内毒素可被 吸收入血，导致内毒素血症。内毒素具有广泛 的生物活性，引起一系列病理生理改变。
•肠道屏障功能障碍
内毒素的生物学活性
内毒素血症
内毒素是G－细菌胞壁的脂多糖部分，其致 病作用与类脂A有关。内毒素可引起 肠黏膜水 肿、糜烂、溃疡和出血，破坏肠黏膜屏障。其 作用机制可能与内毒素刺激单核吞噬细胞系统 产生、释放肿瘤坏死因子、血小板活化因子及 白介素等细胞因子有关。
•肠道屏障功能障碍
肠黏膜营养缺乏
谷氨酰胺（ Gln ）的作用 谷氨酰胺是肠道粘膜细胞代谢必需的营养 物质，对维持肠道粘膜上皮结构的完整性起着 十分重要的作用。
•肠道屏障功能障碍
缺血－再灌注损伤的机制
❖ 自由基的作用 ❖ 钙超载 ❖ 白细胞的作用
•肠道屏障功能障碍
自由基的作用
1）脂质过氧化增强损伤生物膜 改变膜的结构，降低 膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜 转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性 降低等。
肠道粘膜屏障的构成及功能
肠道粘膜屏障的构成及功能、尸■、亠前言人体肠道内栖息着大量的正常微生物，这些微生物在长期进化过程中和宿主形成了共生关系。
正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能。
肠道粘膜屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成，这些功能分别有相应的结构基础，是防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。
以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位。
1. 肠道屏障的构成肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带，可将肠腔与机体内环境分隔开来，防止致病性抗原侵入的功能。
肠道屏障包括机械、化学、生物及免疫屏障。
1．1 机械屏障由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成，肠上皮由吸收细胞、杯状细胞及潘氏细胞等组成，细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，尤以紧密连接最为重要。
紧密连接主要由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白(occludin) 、闭合蛋白(claudi n) 家族、带状闭合蛋白(zo nula occlude ns , ZO)家族、连接黏附分子(junctional adhesion molecule , JAM)等。
广义的机械屏障还包括肠道的运动功能，肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留，起到肠道自洁作用。
吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过。
潘氏细胞具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素 5 和人类防御素6，在抑制细菌移位、防治肠源性感染方面日益受到重视。
杯状细胞分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。
并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。
1．2 化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成了肠道的化学屏障。
禁食降低肠黏膜屏障的形态学观察及对肠道细菌易位的影响
第25卷第1期2003年3月 大连医科大学学报Journal of Dalian Medical U niversity V ol.25N o.1Mar.2003禁食降低肠黏膜屏障的形态学观察及对肠道细菌易位的影响ΞΞΞ张 果1,伦明辉1,刘海光1,杜 丹1,关莉莉2,宫德正2,邹 原2(1.大连医科大学医疗系2000级,辽宁大连116027;2.大连医科大学生理学教研室,辽宁大连116027)摘要:[目的]观察禁食对肠黏膜屏障功能的影响。
[方法]制备小鼠及大鼠禁食(48h)模型;取小鼠空肠和结肠肠壁组织,分别制备光镜及电镜标本,观察肠黏膜形态学变化;取大鼠肠系膜前淋巴结,细菌培养48h后观察菌落生长情况。
[结果]光镜下禁食组与对照组空肠相比,肠壁变薄,肠绒毛短细,间距变宽,肠黏膜上皮细胞严重缺损,肠组织有淤血及出血现象。
结肠无明显变化。
电镜下禁食组空肠和结肠与对照组相比均可见微绒毛缩短,数量减少,但紧密连接无明显变化。
大鼠禁食组肠系膜前淋巴结细菌易位率为7/8,较对照组2/8明显升高(P<0.05)。
[结论]禁食可降低肠黏膜机械屏障进而影响免疫屏障。
关键词:禁食;肠黏膜屏障;形态学;细菌易位中图分类号:R333.3 文献标识码:A 文章编号:1671-7295(2003)01-0025-03 肠道内有多种细菌、毒素和外源性蛋白等。
正常的肠黏膜组织具有强大的屏障功能,包括机械屏障,免疫屏障,生物屏障。
在某些情况下肠道是细菌及其毒素侵入机体的危险通道。
如创伤、手术、放疗、化疗、严重感染等应急状态下,以及长期肠外营养和某些疾病,会引起细菌和毒素进入血液循环,造成细菌和毒素移位,发展成肠源性败血症,甚至导致多脏器功能衰竭而危及生命。
本实验旨在观察禁食对肠黏膜机械屏障和免疫屏障的影响,以期在此基础上寻找肠黏膜屏障保护因素,为改善临床创伤、烧伤和严重感染患者的预后探索新的途径。
1 材料和方法1.1 动 物健康雄性昆明种小鼠(体重18～22g)10只;SD 雄性大鼠(体重180～220g)16只。
肠黏膜屏障与肠功能障碍
肠黏膜屏障与肠功能障碍吕宾【摘要】肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障所组成，能够防止肠内细菌、毒素等有害物质通过肠黏膜进入机体。
一旦肠黏膜屏障受损，肠通透性增加、肠菌群失调，可导致细菌和（或）内毒素易位，并可诱发和（或）加重全身炎症反应和多器官功能障碍，对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响。
严重创伤、休克、感染、烧伤等危重疾病，重症急性胰腺炎、重症胆管炎、炎症性肠病等消化道疾病，化疗及放疗等各种理化损伤等均可导致肠功能障碍。
积极治疗原发疾病、改善肠道微循环、合理实施营养支持治疗、促进肠黏膜修复以及维持肠道菌群平衡是防治肠功能障碍的基本措施。
【期刊名称】《现代消化及介入诊疗》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】3页(P232-234)【关键词】肠黏膜屏障;肠功能障碍;肠内营养;谷氨酰胺;肠道微生态【作者】吕宾【作者单位】310006浙江中医药大学附属第一医院消化科【正文语种】中文肠道不仅具有消化、吸收作用，而且能够阻止肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入人体、从而发挥重要的屏障功能，并且还是调控机体应激反应、生成炎症介质的重要器官，在多脏器功能障碍（Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS）的发生发展中起重要作用。
肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其它组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。
它包括：肠黏膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。
一、肠黏膜屏障的组成肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成[1]。
1.机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构；由肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接、上皮基膜及上皮表面的菌膜三者共同构成，防止肠腔内大分子物质向肠壁渗透、肠壁固有层物质进入肠腔，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液。
肠道黏膜是机体中生长最快的组织之一，肠上皮不断更新是保持黏膜屏障完整性的重要机制，当黏膜受损时，肠上皮细胞增生、迁移加快，促进黏膜修复。
第四章肠道粘膜屏障与炎症性肠病
第四章肠道粘膜屏障与炎症性肠病肠道是机体内最大的细菌贮存库，而健康人的肠道可以防止肠腔内的细菌和毒素穿过黏膜进入血液循环和其它的组织器官。
这一功能有赖于肠黏膜上皮特殊的结构及其防御机制——肠黏膜屏障。
目前普遍认为，肠道不仅仅是个消化和吸收的器官，同时也是人体内最大的免疫器官。
肠道粘膜屏障的组成肠粘膜屏障不仅可以防止病原微生物及有害物质进入肠壁和组织内，还可以避免体内的生物大分子物质漏入肠腔。
广义上的肠粘膜屏障包括：机械屏障、化学屏障、微生物屏障及免疫屏障[1]。
1.机械屏障肠粘膜组织即为肠道的机械屏障。
粘膜上皮细胞及其细胞间的各种连接结构是肠道抵御外环境中有害物质或病原体入侵粘膜组织的关键，是维持肠上皮的选择通透性及其屏障功能的结构基础。
上皮细胞本身具有多种机理防护自身免受攻击因子的损害。
正常情况下，肠粘膜上皮细胞的修复更新极快，不需要上皮细胞本身的分裂，而主要是由存在于肠绒毛隐窝处的幼稚细胞增殖和移行来完成的。
肠粘膜上皮不断地衰老、脱落，位于粘液腺颈细胞区的细胞开始向绒毛的顶端移行，伸长并覆盖粘膜基质，直到粘膜上皮完全修复。
这种修复过程中，肠粘膜突出区域的暂时缺失，可能是细菌移位的突破口。
如果局部缺血、直接或间接的损伤将使正常的肠粘膜修复难以完成，从而造成粘膜的萎缩，甚至形成溃疡。
病原菌入侵的机率也随之大大提升[2]。
肠上皮细胞之间的连接具有多样性，相邻的肠上皮细胞通过桥粒连接、缝隙连接及紧密连接形成完整的单层上皮。
其中发挥关键作用的是位于上皮细胞顶侧的紧密连接。
紧密连接的结构呈一狭长的带状，相邻的细胞相互包裹形成一系列“拉链样”结构的吻合点[3]。
多种蛋白质如桥粒蛋白、钙粘着蛋白、闭锁蛋白（occludin）等将吻合点连接起来，使相邻细胞呈咬合状态，从而将细胞顶部与基侧膜分开，并且对一些离子和大分子物质起选择性通透作用。
适当的血流灌注是所有重要细胞功能的先决条件，肠道屏障的完整性也有赖于足够的粘膜灌注。
病理生理学名词解释
1.心肌顺应性系指压力——容积曲线表达心脏内不同压力时的心容积。
曲线上容积变化数值与压力变化数值的比率(△V/△P)则称为顺应性,也称应变性。
顺应性小意味着心肌伸展阻力大,顺应性大意味着伸展阻力小。
2.脑死亡（brain death）：是指全脑机能永久性丧失，即机体作为一个整体的功能永久停止。
因此，脑死亡成了近年来判断死亡的一个重要标志。
3.低容量性高钠血症（hypovolemic hypernatremia）:称高渗性脱水，其特征是失水多于失钠，血清钠浓度>150ml/L,血浆渗透压>310mmol/L。
4.低容量性低钠血症（hypovolemic hyponatremia）又称低渗性脱水，其特征是失钠多于失水，细胞外液渗透压低于280mmol/L，血清钠浓度低于130mmol/L。
5.水中毒（water intoxication）：血清钠浓度低于130mmol/L，血浆渗透压低于280mmol/L，但体钠总量正常，患者有水潴留使体液量明显增多，故称水中毒。
6.水肿（edema）：是过多的液体在组织间隙或体腔中积聚的一种常见病理过程。
7.心房利钠多肽（atrial natriuretic polypeptide ANP）：由心房组织释放，可增加回心血量、提高心房内压。
其作用为抑制近曲小管重吸收钠，使尿钠与尿量增加，作用于肾上腺皮质球状带而抑制醛固酮分泌，减少肾小管对钠的重吸收。
8.阴离子间隙（anion gap AG）：是指血浆中未测定的阴离子量与未测定的阳离子量的差值。
9.混合型酸碱平衡紊乱（mixed acid-base disturbances）：是指同一病人有两种或两种以上酸碱平衡紊乱同时存在。
10.肾小管性酸中毒（renal tubular acidosis RTA）：是一种肾小管排酸或重吸收碱性物质障碍而产生酸中毒的疾病，有RTA-Ⅰ型和RTA-Ⅱ型等多种类型。
11.缺氧（hypoxia）：凡因氧供应不足或用氧障碍，导致组织代谢、功能及形态结构发生异常变化的病理过程称为缺氧。
病理生理学名词解释
心房利钠多肽（atrialnatriureticpolypeptideANP）：由心房组织释放，可增加回心血量、提高心房内压。
其作用为抑制近曲小管重吸收钠，使尿钠与尿量增加，作用于肾上腺皮质球状带而抑制醛固酮分泌，减少肾小管对钠的重吸收。
混合型酸碱平衡紊乱（mixedacid-basedisturbances）：是指同一病人有两种或两种以上酸碱平衡紊乱同时存在。
肾小管性酸中毒（renaltubularacidosisRTA）：是一种肾小管排酸或重吸收碱性物质障碍而产生酸中毒的疾病，有RTA-Ⅰ型和RTA-Ⅱ型等多种类型。
热惊厥（febrileconvulsion）：发热时患者可表现为不同程度的中枢神经系统功能障碍，在小儿易出现全身或局部肌肉抽搐，称为热惊厥。
内生致热源（endogenouspyrogenEP）：产EP细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称为内生致热源。
全身适应综合征（generaladaptationsyndromeGAS）：是指劣性应激原持续作用于机体，则应激可表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。
可分为警觉期、抵抗期、衰竭期。
低血容量性休克（hypovolemicshock）：由于血量减少引起的休克称为低血容量性休克，见于失血、失液或烧伤等情况。
氧反常（oxygen）：用缺氧溶液灌注组织器官或培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常。
钙超载（calciumoverload）：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载。
心肌顿抑（myocardialstunning）：是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结构、代谢和功能改变在再灌注后延迟恢复的现象，其特征为收缩功能障碍。
细胞凋亡（apoptosis）：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡。
肠黏膜屏障损害与肠道功能障碍
THANK YOU
胆汁
溶菌酶
胃酸
粘多糖
肠粘膜化学屏障
球蛋白
糖蛋白
补体
糖脂
Massey VL, Arteel GE: Acute alcohol-induced liver injury. Front Physiol 2012, 3:193.
肠粘膜的机械和化学屏障
Bischoff et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:189
应激 肠道缺血 肠道上皮损伤 通透性增加 细菌和内毒素易位 细菌或毒素进入循环系统的路径
肠道 SIRS
Chrysostomos D. Anastasilakis ,Digestion 2013;88:193–208
脂多糖导致肠屏障损伤后肠内内分泌 细胞增加GLP-1(胰高血糖素样肽)分泌
1.LPS通过TLR 4依赖机制诱导L细胞分泌GLP-1 2.肠缺血损伤与人的即时GLP-1分泌有关。 3.L细胞是肠损伤后LPs的粘膜传感器。 4.Glp-1分泌与肠道炎症密切相关。 GLP-1: 胰高血糖素样肽 LPS:脂多糖 TLR4: Toll样受体4 L cell:肠内分泌细胞
Tremellen K,Med Hypotheses 2012, 79:104–112.
肠粘膜屏障示意图
Hanne Van Spaendonk
AJ: Adherens junction; D: Desmosome; IEL: Intraepithelial lymphocyte; TJ: Tight junction .
J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013September;68(9):1045–1056
肠粘膜屏障
实验证明内毒素比细菌分子更小,更容易穿透 肠粘膜屏障,在严重创伤、休克、大手术等应 激后往往先有内毒素血症,然后有细菌易位。
血内毒素升高又加重了肠粘膜屏障功能得损害, 如此形成恶心循环。
测定血中内毒素含量可判断由早期肠粘膜屏障
损伤导致得内毒素移位,但不能判断革兰阴性 杆菌种类,且由于不同抗生素诱导菌体释放内 毒素得情况不同,准确性有一定限制,所以对肠 粘膜损伤程度和后果得判定仍不够准确,对指 导得指导意义有限。
D-乳酸就是细菌发酵得代谢产物,肠道多种细 菌均可产生。正常情况下很少被吸收,并且哺 乳动物不具备将其快速降解得酶系统。
当肠道发生急性缺血等损伤致肠粘膜绒毛顶端 上皮脱落,肠粘膜通透性增加时,肠道细菌产生 大量得大量D-乳酸通过受损粘膜入血,就是血 浆D-乳酸水平升高。故检测血浆D-乳酸水平可 及时反映肠粘膜损害程度和通透性变化。
任何造成肠粘膜缺血、破损、脱落、萎缩均可 引起肠道机械屏障功能损伤。
近十余年来,低血容量性休克、应激、肠缺血 等引起肠粘膜缺血再灌注损伤已得到大量临床 和实验研究证实。
小肠缺血后可造成再灌注损伤时产生大量氧自 由基,导致小肠粘膜损伤和肠粘膜通透性增加。
肠粘膜再灌注损伤得主要机制就是:具有毒性 得活性氧代谢产物,即氧自由基(包括超氧阴离 子、过氧化氢、羟自由基)大量产生,由此引起 核酸、蛋白质、脂质等损伤,导致细胞功能障 碍甚至细胞死亡。
4、胃肠蠕动收到抑制或肠道摄氧受损,使肠道 代谢下降,肠内菌群失调,革兰阴性菌过度繁殖, 产生大量内毒素。
严重创伤、烧伤或休克
化疗药物、恶心肿瘤得外照射或长期大量应用 糖皮质激素
1、严重创伤后肠道 sIgA得合成明显受到抑制, 主要表现在sIgA 含量减少,肠壁组织中合成sIgA 得浆细胞数目明显减少
肠道屏障和肠道菌群
肠道屏障和肠道菌群肠道是机体的消化器官，同时还具有内分泌、免疫等功能，是机体非特异性抗感染的第一道防线。
另一方面，肠道又是机体最大的细菌和内毒素贮库，为一隐匿性感染源。
在消化、吸收各种营养物质的同时，肠道又能将细菌及其代谢产物抑制于肠道内，肠道防御屏障，简称肠道屏障（gut barrier）在此过程中起有非常重要的作用肠道屏障由肠上皮细胞层、黏液层、肠道正常菌群、肠道免疫系统、肠-肝轴等组成[3]，具有机械屏障、化学屏障、微生物屏障、免疫屏障等功能，前3种功能属机体固有免疫功能，后者则属机体的适应性免疫范畴。
肠道机械屏障的构成：肠黏膜上皮细胞、上皮细胞间緊密连接和上皮细胞表面的菌膜组成了肠道机械屏障。
菌膜为存在于细胞上的肠道细菌特异性受体，使肠内常驻菌有序地嵌入上皮细胞间，构成有层次的菌膜结构。
这些结构组成了一道肠道细菌和内毒素不能自由逾越的物理屏障.此外，肠壁固有层的结缔组织细胞间质中充满凝胶状的基质成分，其中除水分外，主要是蛋白多糖。
蛋白多糖是蛋白质和糖胺多糖构成的大分子物质[8]。
糖胺多糖包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素。
透明质酸是一种长链大分子，以透明质酸链为主链，通过蛋白质连接硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素，构成具有微小空隙的分子筛。
化学屏障主要由肠道黏膜绒毛下侧的隐窝组织分泌的黏液和酶构成。
肠道被覆的黏液主要成分是杯状细胞分泌的以黏液蛋白（Muc）为主的糖蛋白。
Muc聚集在细胞表面，隔离肠道内容物和肠道黏膜;Muc可以改变致病菌及条件致病菌的进攻位点，抵抗有害物质对黏膜的损伤;Muc在抗原物质入侵时，向树突状细胞传递信号，激发肠道黏膜免疫应答。
致密的无菌内黏液层附着在肠道上皮细胞的表面，内黏液层通过蛋白水解作用转化为外黏液层，可供肠道细菌的栖息。
此外，肠道中的酸、胆汁等消化液中的溶菌酶、防御素等成分均可杀死外来病原微生物。
肠道微生物屏障的构成：正常机体肠道内栖居有大量细菌，种类至少在400种以上，其中绝大部分是厌氧菌，数量超过需氧菌（包括兼性菌）的1000倍。
肠内营养对急性胰腺炎患者肠粘膜通透性及细菌移位的影响
以进 一 步通 过 直 接 或 间 接 的 作 用来 损 伤 肠 粘 膜 屏 障 功能 ， 机制 尚待进 一步 阐 明。 但 ３ 肠内营养与肠外营养在急性胰腺炎中的应用 ． ２ 上
世纪 ６ ０年 代 将 肠 外 营养 （ Ｎ） 入 临 床 以 来 ， 改 Ｐ 导 对
善 一些 急 性 或 慢 性 疾 病 患者 的结 局 发 挥 了非 常 重
中 国现 代 普 通第 １ ２期
正 常情 况 下 ， 肠道 中含 有 的 ５ ０余 种 常驻 细 菌 ０
由于受 到 肠粘 膜屏 障功能 的阻碍 ， 以突破 肠 粘 膜 难 到达肠外 组织 。Ａ Ｐ状 态下 细菌 发生移 居 ， 明肠 粘 说
要 的作用 ， 其 是大 大 降低 了死亡 率 ［１。Ｐ 尤 ８１ Ｎ虽 不 ］
能改 善胰 腺 炎 的病程 ， 能 够 防止 相关 的营 养不 良 但 和饥 饿 。 支持 患 者度 过 疾 病 的 整 个过 程 ， 到 恢 复 直 足够 的饮食状 态 Ｄ］ Ｎ可避 免刺激 胰腺 的外分 泌 ２ 。Ｐ 功能 ，一度 是 Ａ Ｐ患 者得 到外 源性 营养支 持 的标 准 方 法 。轻度 的 Ａ Ｐ使 用 Ｐ Ｎ有 增加并 发症 的危 险 ， 但
本 研 究 通 过 检 测 外 周 血 中 Ｇ ｎ浓 度 、全 血 细 菌 ／
更 是机 体 内环 境 和全 身炎 症反 应 的重 要 调节 者 ． 故
肠 道被视 为 ＭＯ Ｆ发病 的启 动器 官 ］ Ａ 。 Ｐ患者 的预
后 与 感 染 和 Ｉ Ｔ 密 切 相 关 ， 而 ＩＴ 的 发 生 又 可 ＥＭ ＥＭ
正 常情况 下 ， 乳果糖 和甘 露醇较 少被肠 道 吸收 ， 乳 果糖 在肠 道仅 吸收 ０ ％， ． 甘露 醇则 为 １％。当应 ２ ０ 激状态 发生 时 ， 肠粘 膜细 胞 问的紧 密连接部 不完 整 ， 或出现 局灶性 的细胞 缺失 ， 肠粘 膜萎缩 ， 细胞 问 隙增 大， 乳果糖 吸 收增加 ， 而经 细胞途 径 吸收 的甘露醇 变 化 不大 ， 致从 尿 中排泄 比值 （ ／ 增 大 Ｊ 目前 导 ＬＭ） 。 认 为 ＬＭ 比值是较 理想 的肠通透 性检测方 法 。 ／
肠粘膜屏障及功能障碍
是淋巴细胞和巨嗜细胞）
49
谷氨酰胺（Gln）
肠粘膜细胞本身无法合成和储存Gln 正常情况下饮食提供少量外源性Gln Gln主要依靠肌肉和肺泡内源性合成 创伤/感染后的高分解状态，使Gln不足，与前
者的严重程度成正比。 Gln不足一方面导致肌肉蛋白质-热量营养不良，
正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏
19
肠粘膜支持能力下降：机械、化学屏障破坏
长期禁食、长期肠外营养 肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低
消化液、消化酶分泌减少，肠液化学杀菌能力下降。
肠道病菌繁殖
20
肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏
第一防线：分泌sIgA形成局部反应 第二防线：肠壁或肠系膜淋巴结、肝脾
（ L/M ）为：0.021±0.0016
34
五、肠粘膜屏障损害的治疗
35
对肠粘膜屏障损害和衰竭应注意防重于治。 一旦发生大量细菌移位，很难阻断由活性物
质激活的一系列连锁反应。
36
肠粘膜屏障损害的治疗
一般措施 抗氧化剂 抗内毒素单克隆抗体 抗炎性介质 调整肠道菌群 营养支持，加强免疫屏障 中药治疗
1
肠粘膜屏障
前言
肠粘膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素 易位是导致全身炎症应答综合征(SIRS)、多 器官功能障碍综合征(MODS)、系统器官衰 竭(MSOF)的重要因素。
2
前言
肠屏障功能已成为判断危重病人预后 的重要指标，肠道不仅是MODS的靶器 官，更是MODS的启动者。因此，对肠 屏障功能衰竭的防治研究已成为当前医 学领域研究的一个重要课题。
修复组织作用。 川芎嗪注射液作用于肠管和大网膜毛细血管网,使微血管开放,血管内静
肠屏障功能的损伤与营养素防护[1]
![肠屏障功能的损伤与营养素防护[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/90e03757ad02de80d4d840b7.png)
肠屏障功能的损伤与营养素防护于晓明,金宏,糜漫天(军事医学科学院卫生学环境医学研究所,天津300050)摘要:肠道除消化、吸收、分泌功能外,还具有重要屏障功能。
在饥饿、创伤、感染等应激状态下,肠屏障功能发生一系列的病理生理改变,导致肠粘膜细胞萎缩、通透性增加,肠道细菌移位。
为此,从肠屏障的角度,综述了机械屏障、生物屏障、化学屏障、免疫屏障等肠屏障功能的组成,饥饿和营养不良、感染、损伤等影响肠屏障功能的因素,肠粘膜缺血-再灌注损伤机制、一氧化氮机制、内毒素机制等引起肠屏障损伤的机制及氨基酸、维生素、生态营养、膳食纤维、肠内食物营养等营养因素对肠屏障功能的保护作用。
关键词: 肠屏障; 营养; 损伤; 防护中图分类号:R151.1 文献标识码:A 文章编号:1001-5248(2006)01-0068-03肠道除消化、吸收、分泌功能外,还具有重要屏障功能1!。
在饥饿和营养不良、创伤、严重感染等情况下,肠道粘膜的结构和功能可能受到损伤,导致肠屏障功能障碍,肠道细菌移位,严重者可导致多器官功能障碍的发生,因此,维护肠屏障功能有着重要的临床意义。
1 肠屏障功能的组成目前,肠屏障包含肠粘膜的机械屏障、生物屏障、化学屏障及免疫屏障等多层含义。
1.1 机械屏障 肠粘膜上皮是肠屏障中最重要的部分,它具有吸收及屏障功能2!。
肠粘膜中的杯状细胞分泌的黏液可形成一层保护性黏液胶,以阻止细菌的穿透。
组织灌注不良或较长时间肠内无营养底物,可导致肠粘膜细胞萎缩,肠细胞间紧密连接部分离,增宽与损伤,将成为细菌与内毒素从细胞旁路进入体内的通路1!。
1.2 生物屏障 肠道细菌有需氧菌、厌氧菌及兼性菌3种,他们共同寄居在肠腔内或定植于肠粘膜表面,形成相对平衡的微生态系统。
这种微生态平衡构成了肠道的生物屏障。
在正常情况下,肠粘膜表面生长着大量的厌氧菌,它们能够抵御和排斥外源性致病菌的入侵,并产生短链脂肪酸为肠粘膜细胞提供营养成分,激活肠道免疫系统,对维持肠屏障功作者简介:于晓明(1968-),女,硕士研究生。
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上 皮 ７０％ 的 营 养 供 应 来 自 肠 腔 内 的 的繁殖受到抑制。进食不洁食物后， 大 验中， 常见细菌穿透完整的肠壁； 但细
直 接 吸 收〔１５〕， 在 经 过 禁 食 及 长 期 的 肠 量致病菌进入肠道。肝炎肝硬化病人 菌移位在人类中却不常见， 肠系膜淋
外营养后， 肠黏膜处于饥饿状态， 肠道 的胆汁酸缺乏， 免疫力低下， 肠道细菌 巴结培养阳性不一定和脓毒症和器官
应 综 合 征 （ ＳＩＲＳ） ， 甚 至 多 器 官 功 能 障 通常认为肠黏膜屏障功能受损是导致 膜屏障基本保持完整， 这说明， 免疫在
碍综合征（ ＭＯＤＳ）〔２－３〕。肠道细菌 另一 细菌移位的原因， 损害上述所说的屏 肠黏膜屏障损伤中具有重要意义。一
种移位方式是向上移位， 进入胃， 进而 障， 均可导致黏膜功能的损坏。肠黏膜 氧化氮（ ＮＯ） 也是一重要的炎 性介质，
以外的组织， 如肠壁浆膜、肠系膜淋巴 义。
鼠切除脾脏后， 使其免疫活性物质的
结、门静脉以及其他远处器官， 这一过
肠道的屏障功能包含肠黏膜的机 产生减少， 而免疫活性细胞对外源性
程称为肠道细菌移位， 其结果可能引 械屏障、肠道的微生态屏障、肠道的免 刺激的敏感性下降， 炎症介质和细胞
发肠源性感染， 并且触发全身炎性反 疫屏障、肠道的化学屏障的多重含义。 因子的释放减少， 炎症反应减轻， 肠黏
生。Ｍａｃｆｉｌｅ 研究小组〔１３〕的临床研究证 膜屏障的完整性。静脉营养中添加谷 危险。
实， 人体肠黏膜形态完整或受损时都 氨酰胺有助于降低重症患者的病死率 ４．３ 肠 动 力 障 碍 肠 道 的 蠕 动 是 非
有细菌移位发生， 并且细菌移位的程 及住院费用。但使用含有 Ｇｌｎ 的肠道 免疫防御的重要机制。移行运动复合
瘤， 营养不良和肠外营养支持等情况 杆菌） 对机体的定植抗力具有重要作 位， 保护肠道的屏障作用， 防止细菌移
并不发生细菌移位， 但它们在机体遭 用。一旦肠道中菌群的数量和／或定位 位， 可能一定程度上阻止恶性循环进
受打击或应激后， 可以加重细菌移位 发 生 改 变 （ 如 葡 萄 球 菌 、大 肠 埃 希 菌 、 一步扩大， 阻止 ＳＩＲＳ 的加剧及进一步
黏膜细胞萎缩， 肠细胞间紧密连接部 过度繁殖， 且由于此类病人肠通透性 衰竭有关。肠道细菌移位与脓毒症和
分发生分离和增宽， 使细菌及其产物 增加， 肠道内胆汁酸被动吸收增加， 加 多器官衰竭两者之间的关系将有待进
通过细胞旁通路， 进入肠系膜淋巴结 上过多繁殖的细菌加强了胆汁酸的去 一步彻底阐明。
和门静脉循环， 造成细菌移位， 引发肠 结合作用， 加剧了肠道内胆汁酸的缺 参考文献：
（ １） 在肠系膜淋巴结或门静脉血 胞损伤。电镜下可见肠黏膜绒毛缩短
倍的 细菌〔１〕、毒 素、废物等 有害物 质局 中可找到肠源性细菌；
变细， 绒毛间距变宽， 导致肠黏膜屏障
限于肠腔内， 以保持机体内环境的稳
（ ２） 在肠系膜淋巴结或门静脉血 损伤。各种原始打击降低肠摄取和利
定。这一肠道微生态表面体系主要由 中可找到内毒素；
进入血循环， 甚至在婴儿中由于食管 屏 障 损 伤 的 机 制 存 在 不 同 的 学 说 ， 而 在 应 激 刺 激 下 机 体 产 生 大 量 ＮＯ， 破
反流反复吸入导致肺炎。
对于导致肠黏膜损伤原因的也有多种 坏了肠黏膜上皮线粒体氧化代谢， 从
认识。
而导致黏膜上皮功能障碍和结构损
作者单位： 上海市浦东新区公利医院， ３ 肠屏障功能损害的机制
用氧的功能， 减少肠上皮细胞能量供
机 械 、免 疫 、化 学 和 生 物 屏 障 四 大 部 分
（ ３） 在肠系膜淋巴结、门静脉血或 给， 则可引起肠黏膜修复功能下降， 黏
组成。各种原因引起的肠道屏蔽功能 全 身 血 循 环 中 可 发 现 细 菌 ＤＮＡ 或 蛋 膜损伤导致细菌移位。同时在应激状
损坏可导致细菌移位， 引起肠道微生 白；
多 为 Ｔ 细 胞 ， 能 分 泌 ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－６ 平衡。肠道的正常菌群由高密度的原 汁的分泌， 胆汁酸的减少影响肠道微
和干扰素（ ＩＮＦ－γ） 等细胞因子。黏膜层 籍菌和部分低密度的外籍菌群及环境 生态的稳定。而反之， Ｃｏｕｃｏ 等〔２２〕的研
含有浆细 胞， 主要 分 泌 ＩｇＡ， 他 们 维 持 群 构 成〔１９〕， 并 按 一 定 数 量 和 比 例 分 布 究发现， 细菌过度生长， 可以减慢小肠
除移位的细菌和内毒素， 是促发细菌 杆菌量。肠道菌群具有定植性和繁殖
以上所述是细菌移位可能的原
移位的最重要因素。大量的动物实验 性， 可阻止外菌群在肠道内的定植和 因， 同样也可以是细菌移位造成的结
和临床研究证实， 单纯的胆道梗阻， 肿 繁 殖 ， 其 中 厌 氧 菌 （ 如 双 歧 杆 菌 、乳 酸 果， 相互形成恶性循环。阻止细菌移
膜低灌注、氧自由基损伤、细胞因子的 现〔１１〕。
·９２６·
Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００６， Ｖｏｌ． １８， Ｎｏ． １２
肠道黏膜屏障功能受损是细菌移 利用及 Ｇｌｎ 主要水解酶活性均明显下 人类和环境中的一些非致病大肠埃希
位的因素之一， 但肠黏膜形态学的完 降， 影响了肠黏膜的修复。针对以上情 菌分离群的生长明显增加。以上种种
度和肠黏膜的形态学改变， 以及肠黏 营养制剂， 并不能显著降低重症患者 波 （ ＭＭＣ） 被 认 为 是 阻 止 小 肠 细 菌 过
膜通透性的改变缺乏相关性。
的病死率， 也不能显著降低感染并发 度生长的一种调控机制。ＭＭＣⅢ相具
３．３ 肠 道 免 疫 功 能 受 损 肠 道 是 人 症。
有清除肠内容物和细菌的作用。有研
现代实用医学 ２００６ 年 １２ 月 第 １８ 卷 第 １２ 期
肠黏膜屏障与肠道细菌移位
·９２５·
·讲座与综述·
姚峪岚， 惠小平
【中图分类号】 Ｒ５７４ 【文献标识码】 Ｃ 【文章编号】 １６７１－ ０８００（ ２００６） １２－ ０９２５－ ０３
肠道的面积高达数百平方米， 是 ２ 诊断
正常微生物在其宿主体内栖居的巨大
的发 生〔１４〕。
变形杆菌、白色念珠菌大量繁殖） ， 即 出现 ＭＯＤＳ。
４ 肠黏膜屏障损伤的原因
可抑制双歧杆菌、乳酸杆菌等厌氧菌
也有研究认为， 肠道细菌移位是
的正常繁殖， 从而引起菌群失调。
脓毒症和多器官衰竭的重要机制这一
４．１ 肠 内 营 养 物 质 的 影 响 由 于 肠
抗生素的滥用导致肠道正常菌群 结论并不完全恰当。在啮齿类动物试
肠道免疫监视、清除病菌及阻止细菌 在胃肠道的不同节段和部位， 从而发 的转运， 口－ 盲转运时间延长。细菌过
对黏膜的粘附。创伤、应激和使用免疫 挥其作用。王忠堂等〔２０〕提出， 促进肠源 度生长的根除可能使小肠运动正常。
抑制剂等会损害全身和肠道的免疫防 性细菌移位的独立因素是回肠损伤评 ５ 结语
御功能， 使机体不能有效地遏制和消 分， 而抑制其发生的独立因素是双歧
直接作用于肠腔源性物质。其免疫功 １ｋｇ， 活 菌 多 达 １０１２～１０１３ 个 ， 这 些 正 常 滞留压迫肠壁， 影响血液供应， 加剧上
能由上皮淋巴细胞、肠黏膜固有层及 菌参与宿主的代谢、免疫、生化和生物 皮缺血缺氧。ＭＭＣ 也有协调幽门、肠、
小肠黏膜与黏膜下淋巴组织构成。大 拮抗等多方面的作用， 以维持微生态 胆囊运动的作用， ＭＭＣ 的改变影响胆
源性感染〔１６〕。动物实 验显 示 ： 禁 食 ４８ 乏， 形成了进一步加剧肠道内细菌繁
小时， 可导致肠黏膜屏障的损伤〔１７〕。禁 殖的恶性循环。在应激状况下， 引起与 ［ １］ 食组小鼠的肠道黏膜发生了明显的形 应激有关的儿茶酚胺的释放， 也能直 态学改变， 同时禁食组的大鼠肠系膜 接刺激大量致病菌的生长， 这是因为 前淋巴结细菌培养阳性率较对照组显 儿茶酚胺的儿茶酚结构在细菌获取铁 著升高。谷氨酰胺（ Ｇｌｎ） 作为肠上皮细 的过程中起关键作用。Ｆｒｅｅｓｔｏｎｅ 等〔２１〕 胞的主要能量来源， 创伤后， 其摄取、 研究发现， 在儿茶酚胺存在的情况下， ［ ２］
整并不代表其屏障功能的完整。在 况， 重症患者在情况允许时（ 血流动力 因素， 均导致肠道微生态的改变。另
Ｈｅｌｔｏｎ 等〔１２〕的肠外营养动物模型试 验 学 稳 定 ， 无 肠 梗 阻 、肠 道 缺 血 、严 重 腹 外， 肠腔中细菌过度繁殖， 定植机会增
中， 应用前列腺素 Ｅ２ 防止了肠黏 膜萎 胀及腹腔间室综合征等禁忌证） ， 尽早 加， 产生大量代谢产物和毒素， 破坏肠 缩的发生， 却未能减少细菌移位的发 采取肠内营养有利于更好地维护肠黏 黏膜结构， 进一步增加了细菌移位的
体最大的免疫器官之一， 人体分泌免 ４．２ 肠 道 微 生 态 平 衡 失 调 肠 道 微 究发现， 应激使空腹状态下周期性消
疫 球 蛋 白 的 细 胞 ７０％～９０％分 布 在 肠 生 态系统 占人体 微生物 总量的 ７８％， 化间期 ＭＭＣ 消 失 ， 因此 肠内容 物滞
道 ， 并 且 全 身 ９０％的 循 环 免 疫 球 蛋 白 数 量 大 ， 品 种 多〔１８〕， 人 类 肠 道 细 菌 有 留导致细菌过度繁殖。同时， 肠内容物
态 下 ， 由 于 ＳＩＲＳ、脓 毒 血 症 引 起 组 织
态体系的失调， 致病菌和肠毒素穿过
（ ４） 肠源性细菌存在于无菌组织 的高代谢状态使组织需氧增加， 加剧
肠壁， 入侵肠外组织， 激发全身炎症反 中， 例如胰腺蜂窝织炎；
组织缺氧， 也可损伤黏膜屏障。
应， 甚至引起脓毒症、多器官功能不全
（ ５） 发生源自肠道细菌的感染并 ３．２ 细 胞 因 子 的 损 伤 机 体 在 遭 受
是指肠道内活的细菌穿过肠道黏膜层 与细菌移位之间存在密切关系。有研 生 损 伤 作 用 ； ＴＮＦ 增 强 炎 症 的 自 我 破