内源性硫化氢对呼吸系统疾病作用的研究进展
内源性硫化氢的研究进展
Ｃ Ｓ具有 胱硫 醚合 成酶 的活性 和丝 是通过 Ｃ ＭＰ Ｐ Ａ信号通路 引起 胞 内钙 导 白细胞 黏附作 用 ． Ｂ Ａ ／Ｋ 抑制炎 症水 肿 ． 且效 氨 酸转硫 酶 的活性 ．既 可使 同型 半胱 氨 升高 的 ，而不是 常见 的Ｐ Ｃ Ｐ Ｃ Ｐ Ｌ ／ Ｋ ／Ｉ３通 果与双氯灭痛相似 ． 这种 抑制炎症机制是 通 过 激 活 Ｉ 离 子 通 道 实 现 的 另 一 观 （ ＋ 酸 与 丝 氨 酸 缩 合 成 胱 硫 醚 ，又可 使 丝 路 －］以上揭 示 Ｈ２也通 过提 高细胞 内 １１， ７８ ｓ 氨 酸 与 胱 硫 醚 缩 合 为 半 胱 氨 酸 。 Ｃ Ｓ 的钙离子浓度来 松弛平滑 肌。但是 ． Ｂ 通常 点恰 好相反 ， ＨＳ是炎症 因子 。ＨＳ在 即 ： ： 是 一 个 具 有 ５ １氨 基 酸 的 血 红 素 蛋 钙离 子 浓度 增 加导 致血 管 平滑 肌 收缩 ， ５
功能方 面相 同或相似 ，因此它被 看作 体 究 。 内第三种 的气体 信号分子 …。 而对疾病 ２ Ｈ２ 生 理 和 病 理 生 理 然 ｓ的 情况 下 的 ＨＳ作 用 的认 识 则 刚 刚起 步 。 ２１ 参 与神经活动 ．
来 降低 Ｉ、 Ⅲ型 胶原 蛋 白的含 量 。 当 然， ２ Ｈ Ｓ也抑制 了弹性蛋 白的合成 【Ｊ凡 ２。 ６
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实用医学 杂志 ２０ ０ ７年第 ２ 卷第 １ 期 ３ １
１６ ７５
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综
述 ・
内源性硫化氢 的研 究进展
王新国 袁 建 国
如 Ｏｉ 高血流量 胞 肿胀 、 落 和平 滑 肌 细胞 增 殖 ［－］ 脱 １２ ； ９ ４ 近年来 研究 发现 ，生理 浓度 的硫 化 响它 活性 的 因素较多 ， Ｎ 、 Ｓ— Ｎ Ｓ 、 氢 （ ｙｒｇｎｓｌｄ ， ：） ｈ ｄｏｅ ｕ ｅ Ｈｓ 具有多种 的生理 等可 致 Ｃ Ｅ ｍＲ Ａ表达 上调 和提 高 Ｃ Ｅ 通过 抑制肺小 型 、中型肌性 动脉 中 Ｉ Ⅲ ｉ ｆ 功能， 与气 体分子 Ｎ Ｃ Ｏ、 Ｏ在部 分生物 学 的活性［． 是具体机 制有待 于进一步研 型 前 胶 原 ｍ Ｎ 和 Ｔ Ｍ ． Ｎ 表 达 ６但 ］ Ｒ Ａ Ｉ Ｐ １ｍＲ Ａ
硫化氢对炎症和急危重症作用机制的研究进展
体 内 Ｈ Ｓ主要 由蛋氨酸等含硫 氨基酸 以 Ｌ半胱氨 酸为 ｚ －
血性） 胰腺炎、 、 菌血症 等模 型 中， Ｓ或其 供体促 进炎性 细 Ｈｚ
胞浸润 ， 促进促炎 因子释放 及相 应组织 酶类 生成 ， 加重炎症
出血性休克和 内毒 素休 克炎症 反应 及器 官损伤 。但 Ｍｏｒ ｏｅ 等［ 应用 Ｇ Ｙ １７ 】 ］ Ｙ ４３ 抑制促炎因子和促进抗炎 因子的释放 ，
许 菲， 邓立普 一
４ １０ ） ２ ０ ０ （ 南华大学 附属南华医院 ， 湖南衡 阳
［ 关键词］ 硫化氢 ； ； 炎症 急危重症 ； 休克 ； 败血症
［ 中图分类号］ Ｒ３ ４ ５ ［ ６． 文献标识码］ Ａ ［ 文章 编号］
ｄ ｉ１ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １ ０ － ５ ３ ． ０ １ ０ ． １ ｏ ： ０ ３ ６ ／．ｓ ． ０ １ ６ ９ ２ １ ． ４ ０ ６ ｓ
一
直以来硫化氢 （ ｄｏ ｅ ｕｆ ｅ Ｈｚ ） Ｈｙ ｒｇ ｎｓ ｌｄ ， Ｓ 被认为是具有 ｉ
与模型不 同、 同一模 型 干 预 因素 不 同、Ｈｚ 体不 同而致 ｓ供 Ｈｓ 生成 和释放速率不 同， 及酶抑制剂并 非完全特异性等方
面有关 。 ３ Ｈ Ｓ与 急 危 重 症 炎 症 反 应 ２ ３ １ Ｈ２ ． Ｓ与 败 血 症 （ ｅｓ ） Ｓ ｉｅ Ｓ ｐｉ ｐｌｒＦ等 ［Ｉ 研 究 发 现 ， ｓ ｌ １］ １
臭鸡蛋气味的有 毒气体 。关 于 Ｈｚ Ｓ的研 究 主要 集 中在毒性 方面 ， 人接触 Ｈｚ Ｓ可导致如眼炎 、 化学 性肺炎 、 肺水肿 、 消 上
氢分子在治疗呼吸系统疾病中的应用进展
氢分子在治疗呼吸系统疾病中的应用进展摘要：经过多年研究，临床医学对气体分子的探索有了明显提升。
在治疗疾病过程中，通常采用气体吸入方式。
氢分子对多种疾病均具有治疗作用，包含心血管疾病以及消化系统疾病等，同时对于治疗一些类风湿性关节炎以及糖尿病等均有疗效，现如今在临床得到广泛应用。
文章通过分析氢分子在呼吸系统疾病治疗方面的研究，作如下综述，为临床治疗奠定基础。
关键词：氢分子；呼吸系统；治疗效果前言：现如今有大量关于氢分子的研究结果显示，氢气不仅可以通过与强氧化剂的直接反应，促使氧化应激水平降低，同时也能够调节患者各种基因表达。
促使患者氧化应激水平得以降低，还能够在患者组织和细胞中迅速扩散，具有起效快、强等优势[1-2]。
不会对患者正常代谢产生干扰，同时也不会对活性氧的信号传递产生不良影响。
因此氢气具有抵抗凋亡、炎症，刺激能量代谢等优势，对患者产生的不良反应较少，因此氢气在治疗多种疾病中得到广泛应用[3-4]。
1氢分子与急性肺损伤急性肺损伤主要与休克、创伤、以及吸入不良气体等因素相关，导致患者血管内皮屏障受到损伤，引起血管通透性提升。
从而会导致患者出现急性呼吸衰竭等症状。
在临床显示，富氢水具有抵抗凋亡以及抗氧化和抗炎等优势，能够改善患者出现急性肺损伤症状[5]。
由于吸入大量烟雾，患者出现急性吸入性肺损伤，给予患者腹腔生理盐水治疗，能够促使血液及组织标本中损伤标志物降底[6-7]。
因此，富氢盐水对患者的肺损伤具有保护作用。
通过采用氢气治疗，能够在一定程度上促使高氧导致的肺氧化损伤降低，同时也能够减少纤维化。
除此之外，如果患者出现出血性休克，在给予患者心肺复苏手术之后，为患者注入2%的氢气，可以促使患者氧化物酶的活性降低，减少对患者肺组织的炎性细胞浸润，有利于减少肺损伤程度[8-9]。
在治疗多种因素导致患者出现急性肺损伤过程中，通过采用氢分子治疗，可以提升治疗效果。
但是在临床显示，都反映出采用氢分子治疗只能作为辅助治疗效果，不能作为主治方法。
硫化氢在肺部炎症性疾病中的作用及机制进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.020.007基金项目:国家自然科学基金面上项目(81270397)作者单位:200233上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病临床医学中心 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重点实验室硫化氢在肺部炎症性疾病中的作用及机制进展胡艳云 刘芳ʌ摘要ɔ 硫化氢是继一氧化氮㊁一氧化碳之后发现的一种新型气体介质,哺乳动物和人主要利用胱硫醚-γ裂解酶㊁胱硫醚-β合成酶以及3-巯基丙酮酸转硫酶合成内源性的硫化氢㊂研究表明体内硫化氢在肺部急慢性炎症性疾病如肺部感染㊁急性肺损伤㊁慢性阻塞性肺疾病㊁哮喘中发挥重要作用,并通过调节炎症细胞功能㊁抑制氧化应激㊁减少细胞凋亡等影响炎症反应进程㊂ʌ关键词ɔ 硫化氢;肺部炎症性疾病;炎症细胞;氧化应激;细胞凋亡E n d o g e n o u s h y d r o ge n s u lf i d e a n d i n f l a m m a t i o n HUY a n -y u n ,L I UF a ng .D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y &M e t a b o l i s m ,th eSi x t h P e o p l e s H o s p i t a la f f i l i a t e dt o S h a n g h a iJ i a o t o n g U n i v e r s i t y ,S h a n gh a i C l i n i c a lC e n t e r f o r D i a b e t e s ,S h a n g h a i D i a b e t e s I n s t i t u t e ,S h a n g h a i K e y L a b o r a t o r y o f D i a b e t e s M e l l i t u s ,S h a n gh a i 200233,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ H y d r o g e n s u l f i d e i se m e r g i n g asa t h i r d g a s e o u sm e d i a t o r a f t e rn i t r i co x i d ea n dc a r b o n m o n o x i d e .I nm a mm a l s a n dh u m a nb e i n g s ,i t i sm a i n l y s y n t h e t i z e db y c y s t a t h i o n i n e -γ-l y a s e ,c y s t a t h i o n i n e -β-s y n t h a s e ,a n d3-m e r c a p t o p y r u v a t e s u l f u r t r a n s f e r a s e .A c c u m u l a t i n g e v i d e n c e s d e m o n s t r a t e t h a t h y d r o g e n s u l f i d e p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i na c u t e a n d c h r o n i c i n f l a mm a t o r yp u l m o n a r y d i s e a s e s ,s u c ha s p u l m o n a r yi n f e c t i o n ,a c u t el u n g i n j u r y ,c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ,a n da s t h m ae t c .I t m a y a f f e c tt h e p r o c e s so fi n f l a mm a t i o n v i a m o d u l a t i n g i n f l a mm a t o r y c e l lf u n c t i o n ,i n h i b i t i n g ox i d a t i v e s t r e s s ,a n d r e d u c i n g a p o pt o s i s .ʌK e y wo r d s ɔ H y d r o g e ns u l f i d e ;I n f l a mm a t o r yp u l m o n a r y d i s e a s e s ;I n f l a mm a t o r y c e l l ;O x i d a t i v e s t r e s s ;A p o pt o s i s 硫化氢(h y d r o g e ns u l f i d e ,H 2S )作为自然界中广泛存在的一种气体,一直被认为仅仅是含硫化合物代谢时所产生的无用甚至有毒的副产品㊂然而近年来的研究表明,动物和人体内的内源性H 2S 在信号转导㊁血管新生㊁炎症反应及细胞凋亡等方面具有重要的病理生理作用,它可能是继一氧化氮(n i t r i co x i d e ,N O )㊁一氧化碳(c a r b o n m o n o x i d e ,C O )之后发现的第3种新型气体介质㊂哺乳动物和人主要利用胱硫醚-γ裂解酶(c y s t a t h i o n i n e -γ-l y a s e ,C S E )㊁胱硫醚-β合成酶(c y s t a t h i o n i n e -β-s y n t h a s e ,C B S )和3-巯基丙酮酸转硫酶(3-m e r c a p t o p yr u v a t e s u l f u r t r a n s f e r a s e ,3M S T )以L -半胱氨酸为底物合成H 2S ,上述合成酶在哺乳动物及人的中枢神经系统㊁呼吸系统㊁肝脏㊁胰腺以及血管内皮等都有表达[1]㊂而各种H 2S 合成酶在动物和人类呼吸系统的分布不尽相同,人肺血管平滑肌细胞㊁成纤维细胞以及小鼠肺血管平滑肌细胞㊁血管内皮细胞同时表达C S E 和C B S ,而大鼠气道平滑肌细胞和血管平滑肌细胞则主要表达C S E ㊂相关研究表明,内源性H 2S 对体内多种炎症性疾病如内毒素性休克㊁急性胰腺炎㊁急慢性呼吸系统疾病等都具有调节作用,本文将主要论述H 2S 在肺部炎症性疾病中的作用及机制㊂1 H 2S 在肺部炎症性疾病中的作用1.1 H 2S 与肺部感染 社区获得性下呼吸道感染如慢性阻塞性肺疾病急性加重(a c u t ee x a c e r b a t i o no f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e ,A E C O P D )和肺炎在临床极为常见,而细菌㊁病毒感染则是其最主要的诱因㊂C h e n 等研究发现,社区获得性肺炎患者血H 2S 水平比健康对照组低36%;在A E C O P D 患者中,A n t h o n i s e n1型患者血H 2S 水平低于健康对照组,A n t h o n i s e n3型患者血H 2S 水平高于健康对照组,而A n t h o n i s e n2型患者血H 2S水平与健康对照组无明显差异㊂而且在A E C O P D ㊃0451㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期 I n t JR e s pi r ,O c t o b e r 2013,V o l .33,N o .20和肺炎患者中,有使用抗生素指征(根据病情及微生物学证据判定)的患者血H2S水平较对照组低41%,并且血H2S水平与C反应蛋白呈负相关㊂因此血H2S水平不仅能够反映下呼吸道感染的严重程度,而且可能是使用抗生素的指征之一[2]㊂1.2 H2S与急性肺损伤多种肺内/肺外因素都能导致急性肺损伤,严重时可发展为急性呼吸窘迫综合征,而损伤后急慢性炎症反应伴随的炎症细胞浸润㊁炎症因子释放及组织水肿是肺损伤发展的重要因素㊂在脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠及小鼠模型中,血和肺组织中的H2S以及H2S合成酶C S E 的活性都明显下降,P a O2显著降低,肺泡壁明显增厚,肺组织及血中的多形核白细胞也有所增加,同时伴有白介素6(I L-6)㊁I L-8水平升高㊂而给予H2S 供体硫氢化钠(s o d i u mh y d r o s u l f i d e,N a H S)或吸入H2S能够明显改善肺组织损伤,主要表现为肺内P a O2升高,光镜下半定量肺损伤评分降低以及肺湿/干重比值下降,同时组织学研究表明炎症细胞浸润及肺泡壁增厚也明显减少[3-4]㊂在高氧暴露所导致的肺损伤中,预防性给予N a H S能够减少活性氧簇生成以及肺组织中炎症细胞的浸润和肺泡蛋白渗出,从而减轻肺损伤[5]㊂在烧伤和烟雾吸入引起的急性肺损伤中,N a H S也能够明显缓解气道高反应性,改善肺内气体交换,最终降低病死率[6]㊂在机械通气所导致的急性肺损伤中,H2S能够呈剂量依赖性并可逆性地降低体温㊁心率㊁C O2呼出量,同时肺部炎症标志物水平也有所下降,氧合明显改善,这些效应与低温对机械通气所致肺损伤的保护作用类似[7]㊂由此可见,H2S对各种原因导致的急性肺损伤相关炎症反应均有抑制作用㊂1.3 H2S与慢性阻塞性肺疾病(C O P D) C O P D 是以气流受限为主要特征的慢性肺部疾病,通气受限往往进行性不可逆加重,而持续炎症反应所导致的气道破坏与重建是其主要特点㊂研究发现,处于C O P D稳定期的患者血H2S水平显著高于健康对照者及A E C O P D患者㊂而在C O P D稳定期患者中,气道阻塞程度较严重的患者血H2S水平明显低于阻塞程度较轻的患者,且H2S水平与一秒用力呼气容积㊁血N O水平㊁血淋巴细胞和巨噬细胞百分比呈正比㊂说明血H2S水平与C O P D病情严重程度密切相关[8]㊂而在慢性香烟烟雾吸入诱发的C O P D 大鼠模型中发现,内源性H2S具有抗炎和扩张支气管的作用㊂C S E的抑制剂炔丙基甘氨酸能够使C O P D大鼠气道反应性进一步增加,肺组织病理评分增加;而腹腔内注射N a H S明显降低C O P D大鼠气道高反应性,并使肺组织病理评分下降,同时肺组织中I L-8㊁肿瘤坏死因子α(T N F-α)水平也明显下降[9]㊂而H a n等的研究发现,腹腔内注射N a H S能够明显改善香烟烟雾所导致的肺气肿小鼠支气管壁增厚,同时支气管肺泡灌洗液中总细胞数包括中性粒细胞㊁单核细胞及T N F-α的水平均明显降低㊂不仅如此,实验还观察到N a H S处理后的小鼠右心室收缩压㊁肺血管壁厚度及右心室/左心室比值较对照组均有下降,说明N a H S对C O P D引起的肺动脉高压㊁肺心病也有一定缓解作用[10]㊂1.4 H2S与哮喘哮喘主要表现为慢性炎症导致的气道高反应性及气道狭窄㊂流行病学调查显示,支气管哮喘患儿肺功能指标及血H2S水平均明显低于健康对照儿童,而且H2S水平与肺功能指标呈正相关[11]㊂动物实验研究也发现,卵清蛋白诱导的支气管哮喘大鼠血及肺组织中的H2S水平低于正常对照组,而给予N a H S能够减轻气道炎症及气道重建,表现为呼气峰流速增加,杯状细胞增生及胶原沉积减少,支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞也明显减少㊂而且大鼠血及肺组织中的H2S水平与呼气峰流速呈正相关,与支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞数以及肺组织病理评分呈负相关[12]㊂由此可见血H2S浓度能够间接反映哮喘患者肺功能,并且H2S具有减少炎性细胞浸润㊁改善气道高反应性及气道重建等作用㊂2H2S在肺部炎症反应中的作用机制2.1 H2S与炎症细胞及炎症因子肺部炎症性疾病常伴随有肺组织中各种炎症细胞的活化与炎症因子的合成增加,是造成肺损伤的重要因素㊂在内毒素性休克合并肺损伤的大鼠模型中,腹腔内注射缓慢释放H2S的供体 G Y Y4137能够抑制脂多糖诱导的多种促炎性细胞因子(T N F-α㊁I L-1β㊁I L-6)合成,而且血及肺组织中C反应蛋白和L-选择素的水平也都明显下降[13]㊂此外,在体外培养的R AW 264.7单核细胞中,G Y Y4137能够明显减少脂多糖所引起的核因子κB(N F-κB)活化㊁一氧化氮合酶/环氧合酶-2表达上调㊂W h i t e m a n等的研究也发现,G Y Y4137能够通过N F-κB/A T F-2/H S P-27途径显著抑制脂多糖诱导的单核巨噬细胞促炎性细胞因子T N F-α㊁I L-1β和N O㊁前列腺素E2的合成,并增加抗炎性细胞因子I L-10的合成,而且这一作用与血H2S水平呈正相关[14]㊂炎症部位中性粒细胞的存活时间与中性粒细胞的杀菌效力密切相关,然而中性粒细胞的及时凋亡与清除也是炎症消退的重要因素㊂M a r i g g iò等早㊃1451㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2013,V o l.33,N o.20期的研究发现,硫化钠能够促进人类中性粒细胞凋亡,主要表现为核固缩㊁核染色体裂解增加[15]㊂M i r a n d o l a等在研究中也发现外源性的H2S能够通过c a s p a s e途径促进外周血淋巴细胞(主要是C D8+ T细胞和自然杀伤细胞)凋亡,并且这一作用与细胞内谷胱甘肽水平变化有关[16]㊂然而R i n a l d i等的研究却发现无血清培养基中生长的中性粒细胞加入N a H S后,细胞凋亡明显减少,并且认为细胞凋亡减少可能与c a s p a s e-3裂解和MA P K p38磷酸化受到抑制有关[17]㊂H2S对不同种类炎症细胞凋亡的影响是否存在差异目前仍不明确,尚需要进一步的研究㊂白细胞在血管内滚动㊁黏附并逸出血管向炎症部位聚集是炎症反应的重要特征,在这一过程中白细胞与血管内皮细胞及黏附分子之间的相互作用十分重要㊂H2S在白细胞与血管内皮细胞的相互作用中同样具有调节作用㊂Z a n a r d o等的研究发现H2S能够通过激活A T P敏感性钾离子通道而抑制阿司匹林诱导的白细胞黏附[18]㊂在非甾体类抗炎药所导致的胃溃疡模型中,H2S也可以抑制非甾体类抗炎药引起的胃黏膜中性粒细胞浸润,并使内皮细胞㊁淋巴细胞相关黏附分子的表达明显减少[19]㊂2.2 H2S与氧化应激氧化应激对中性粒细胞的炎性浸润有促进作用,而氧化应激的多种产物如活性氧簇都能对组织产生损伤㊂不仅如此,氧化应激还可以导致细胞凋亡㊂急性肺损伤时由于肺泡塌陷㊁水肿㊁组织液渗出,肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的凋亡均明显增加㊂在高氧诱导的急性肺损伤小鼠模型中,N a H S能够减少肺组织中的炎症细胞浸润㊁肺泡蛋白漏出㊁活性氧簇产生以及血管紧张素-2过表达[5]㊂而在油酸诱导的急性肺损伤模型中,给予N a H S后血及肺组织中的丙二醛水平明显降低,而超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的含量显著增加;同时,给予N a H S后肺泡上皮细胞中的F a s蛋白表达显著降低,而肺泡上皮细胞凋亡明显减少[20-21]㊂由此可见H2S在急性肺损伤时能够抑制氧化应激,并且减少肺泡上皮细胞凋亡㊂在吸入香烟烟雾导致肺气肿的小鼠中,给予N a H S后肺组织中磷酸化蛋白激酶B[p-A k t(S e r473)]水平明显升高,而吸入香烟烟雾所导致的核转录因子N r f2㊁谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值下降也明显改善,活化的c a s p a s e-3水平显著降低,而肺血管内皮细胞凋亡明显减少㊂敲除A k t蛋白合成基因后,N a H S不再表现抑制氧化应激及减少细胞凋亡的作用㊂这提示H2S可能通过P I3K-A k t信号途径抑制肺血管内皮细胞凋亡[10]㊂2.3 H2S与气道平滑肌细胞增殖气道平滑肌细胞增殖与C O P D和哮喘时的气道重建密切相关㊂研究表明H2S供体N a H S和G Y Y4137都能够抑制人类气道平滑肌细胞增殖以及促炎性细胞因子I L-1β㊁I L-8的合成,这一作用主要与H2S抑制E R K1/2磷酸化和p38MA P K活化有关㊂而C B S 抑制剂能够逆转H2S对气道平滑肌增殖以及I L-8合成的抑制作用㊂因此调节肺组织中H2S的合成有可能成为抑制C O P D和哮喘时气道重建的有效途径[22]㊂2.4 H2S与气道反应性气道高反应性是哮喘及C O P D患者的重要临床特征,也是肺功能下降的预示指标之一,它与气道炎症和气道重建均有关㊂在吸入香烟烟雾导致的气道高反应性模型中,N a H S 能够明显缓解气道高反应性[9]㊂而且N a H S对乙酰胆碱或氯化钾引起的离体大鼠气管环收缩也有扩张效应,且这一效应不能被钾离子通道阻断剂或者速激肽受体抗体所阻断[23]㊂有关H2S改善气道反应性的机制还有待进一步研究㊂2.5 H2S与N O的交叉作用已有研究表明,H2S 在体内的多种病理生理效应如扩张血管㊁抑制氧化应激等都与N O存在交叉作用㊂而O h等的研究也发现在R AW264.7单核细胞中,H2S能够通过血红素氧合酶-1/C O途径抑制脂多糖诱导的N O生成与诱导性一氧化氮合酶(i n d u c e d n i t r i c o x i d e s y n t h a s e,i N O S)表达及N F-κB活化㊂无论H2S气体还是H2S供体N a H S都能够通过活化E R K而诱导血红素氧合酶-1的表达,并且抑制脂多糖诱导的i N O S表达和N O合成㊂而抑制血红素氧合酶-1能够逆转H2S对N F-κB活化的抑制作用,同样地,C O 也能够通过抑制N F-κB活性而抑制脂多糖诱导的N O合成及i N O S表达[24]㊂综上所述,多项研究显示H2S在各种急慢性肺部炎症性疾病中都有抗炎作用,而其中的具体机制目前尚未完全明确,进一步研究探索H2S在肺部炎症性疾病中的作用及机制有可能为相关疾病的治疗提供新的思路,具有广阔的研究前景和较高的应用价值㊂参考文献[1] D o e l l e rJ E,I s b e l l T S,B e n a v i d e s G,e ta l.P o l a r o g r a p h i cm e a s u r e m e n t o f h y d r o g e n s u l f i d e p r o d u c t i o n a n d c o n 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g i n j u r y i nm i c e.M e dG a sR e s,2012,2:26.[5] F a l l e rS,S p a s s o v S G,Z i mm e r m a n n K K,e ta l.H y d r o g e ns u l f i d e p r e v e n t s h y p e r o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r y b yd o w n re g u l a t i n g r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e sf o r m a t i o n a n da n g i o p o i e t i n-2r e l e a s e.C u r rP h a r m D e s,2013,19:2715-2721.[6] E s e c h i eA,E n k h b a a t a rP,T r a b e rD L,e t a l.B e n e f i c i a l e f f e c to f ah y d r o g e ns u l p h i d ed o n o r(s o d i u ms u l p h i d e)i na no v i n em o d e lo fb u r n-a n d s m o k e-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y.B rJP h a r m a c o l,2009,158:1442-1453.[7] A s l a m iH,H e i n e nA,R o e l o f s J J,e t a l.S u s p e n d e da n i m a t i o ni n d u c e r h y d r o g e n s u l f i d e i s p r o t e c t i v e i na n i nv i v o m o d e l o fv e n t i l a t o r-i n d u c e d l u n g i n j u r y.I n t e n s i v eC a r e M e d,2010,36: 1946-1952.[8] C h e nY H,Y a 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co x i d e p r o d u c t i o na n dn u c l e a rf a c t o r-k a p p a B v i ah e m eo x y g e n a s e-1e x p r e s s i o n i n R AW264.7m a c r o p h a g e ss t i m u l a t e d w i t h l i p o p o l y s a c c h a r i d e.F r e e R a d i c B i o l M e d, 2006,41:106-119.(收稿日期:2012-11-08)㊃3451㊃国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2013,V o l.33,N o.20。
内源性硫化氢的研究进展
活性 。影 响 Ｃ Ｅ的 因素较 多 ， Ｎ 高血 流量 等 可 Ｓ 如 Ｏ、 致 Ｃ Ｅ ｍＲ Ａ表 达上 调和 提高 Ｃ Ｅ的活性 【 Ｓ— Ｎ Ｓ ３ Ｉ 。
些 疾 病 的病 理 生 理 过 程 ，被 认 为 是 继 一 氧化 氮
一
（Ｏ 和一 氧 化碳 （Ｏ之 后 的第 三 类 气 体 信 号 分 子 。 Ｎ ） Ｃ ） 以下就 其在各 个 系统 的合成 与调 节 、生理 功 能及其 与各 个 系统疾 病 的关 系 进行 简要综 述 。
第１ ５卷 第 ４期
口岸卫生控制
内源性硫化氢 的研究进展
史 军 天津 市第 三 医院（ 津 ，０ ２ ０ 天 ３ ０５ ） Ｒ 文 献标识 码 ３ Ｂ ｄ ｉ １．９ ９ ．ｓ ． ０ — ７ ７２ １．４０ ５ ｏ ０３ ６ ６ｉ ｎ１ ８ ５ ７ ． ００ ．１ ｓ ０ ０ 中 图分 类号
盐 的速度 最 快［ ５ 】 。 ２ 内源 性 Ｈ Ｓ的生 理作 用 ２
产 生能力 是 Ｌ Ｃ ｓ 径 ３ 倍 ， 明 ＭＰ Ｔ是红 细胞 — ｙ途 ８ 说 Ｓ 内源性 Ｈｓ产生 的关 键 酶 。但 机 体 内产 生 ＨＳ的 主
要是 Ｌ 半胱 氨酸 （— ｙ） 一 Ｌ Ｃｓ 途径 。 由于 内源 性 Ｈ Ｓ主要 ：
高 浓度 的 内源 性 Ｈ２，提 示 了 Ｈｓ可 能有 较 重要 的 ｓ
生理 作 用 。 １９ ９ ６年 ， ｂ 等 首 次 通过 实 验 证 明人 体 Ａｅ
合使 Ｃ Ｓ Ｂ 活性丧失 。Ｃ Ｏ替换含硫的配体而使 Ｃ Ｓ Ｂ
沿 ｌ丧 失 ，但是 其 又可 上调 Ｃ Ｓ的表达 而促 进 Ｈｓ 生 Ｂ
ＨＳ 水平显著降低 ， 心肌 Ｃ Ｅ活性下调 ， Ｓ Ｓ Ｃ Ｅ基因表 达则显著增多。表明 Ｈ ｓ 水平的降低参与了心肌缺 血 损伤 的病 理生 理过 程 。Ｈｓ对 血管有 再生作 用 ， ２ 从
植物内源性H2S信号通路及其生物学功能研究
植物内源性H2S信号通路及其生物学功能研究硫化氢，通常被认为是一种有毒、难闻和腐蚀性强的气体。
然而，近年来研究表明硫化氢在生命体系中发挥了重要的作用，包括植物生长发育、叶绿体功能、抗氧化防御以及植物对逆境的响应等。
其中，植物内源性H2S信号通路及其生物学功能的研究备受关注。
一、植物内源性H2S的产生与释放H2S是植物体内的一种内源性小分子信号分子，它能够引起细胞内一系列的反应，从而改变植物的生长发育及逆境反应等。
H2S的产生主要来源于L-半胱氨酸和D-半胱氨酸经过一系列酶催化产生的。
目前已经鉴定了多个参与植物H2S产生的酶类，如L-半胱氨酸介导的半胱氨酸脱水酶(CDes)、半胱氨酸酰化酶(CS)和硫氧化酶(SO)等。
此外，H2S还会由植物的低分子量硫化物(SM)释放而来。
H2S的释放受到植物下游信号通路的调控，从而形成了一个动态平衡，保持合适的H2S浓度和信号传导。
二、植物H2S信号通路的研究进展H2S作为一种新陈代谢产物，相关研究发展较晚。
在动物学领域中，H2S作为一种气体信号分子，其内源性生物学特性和作用机制得到了全面的研究。
而在植物学领域中，关于H2S信号通路的研究还处于起步阶段。
研究表明，H2S主要通过改变植物细胞膜离子通道的通透性，从而改变细胞的基础代谢和膜电位，从而产生一系列的逆境响应。
具体而言，植物中的H2S可以在一定程度上参与ROS信号途径、Ca2+信号途径、NO信号途径、激素信号途径等多个信号通路，从而产生多重的效应作用。
此外，H2S还能够调控蛋白翻译后修饰的过程，影响蛋白的降解和合成。
三、植物H2S在生长发育与逆境应答中的生物学功能1.植物生长发育中的生物学功能植物生长发育是由内部信息交换和外部信号刺激的复杂过程。
H2S参与了植物生长发育的调控，如花芽分化、花开、花落、果实成熟以及幼苗的生长等。
研究表明，利用H2S供体外源性氢硫酸钙处理植物，能够促进植物的种子萌发及幼苗生长，同时还能提高植物产量和品质。
血清内源性硫化氢在支气管哮喘患儿中的表达及与呼吸功能的相关性分析
血清内源性硫化氢在支气管哮喘患儿中的表达及与呼吸功能的相关性分析目的探讨气体信号分子内源性硫化氢在支气管哮喘患儿血清中的表达情况及其与呼吸功能的相关性。
方法选取2013年12月～2014年12月本院收治的50例支气管哮喘急性发作期患儿作为急性发作组，50例支气管哮喘缓解期患儿作为缓解组，选取同期的50例健康小儿作为对照组，采用敏感硫电极法检测血清硫化氢表达水平，采用肺功能检测仪检测各组呼吸功能，比较3组的内源性硫化氢表达水平及用力肺活量（FVC）、第一秒最大呼气率（FEV1%）、最大呼气中期流速（MMEF）等指标，分析急性发作期患儿FVC、FEV1%、MMEF与内源性硫化氢表达水平的相关性。
结果急性发作组和缓解组的血清内源性硫化氢水平显著低于对照组，急性发作组的血清内源性硫化氢水平显著低于缓解组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
急性发作组和缓解組的FVC、FEV1%及MMEF 水平显著低于对照组，急性发作组的FVC、FEV1%及MMEF水平低于缓解组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
急性发作组内源性硫化氢表达水平同用力肺活量、第一秒最大呼气率、最大呼气中期流速呈现正相关。
结论内源性硫化氢在支气管哮喘患儿中的表达水平降低，并且和呼吸功能相关，检测内源性硫化氢水平对于预测肺功能具有一定的临床意义。
[Abstract] Objective To explore expressive level of endogenous hydrogen sulfide （H2S）in serum in children with bronchial asthma and its correlativity with respiratory function. Methods 50 children with bronchial asthma in acute attack stage from December 2013 to December 2014 in our hospital was selected as the acute attack group，50 children with bronchial asthma in remission stage were selected as the remission group and 50 cases of healthy children were selected as the control group during the same period.Endogenous H2S was detected with sensitive sulphur electrode and respiratory function was detected with lung function diagnostic system in every groups.The expression level of endogenous H2S，the index of forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in 1 second （FEV1%），maximal mid-expiratory flow （MMEF）among three groups was compared respectiveiy，and relativity of H2S with FVC，FEV1% and MMEF was analyzed in acute attack group. Results The level of H2S in the acute attack group and the remission group was lower than that in the control groups，with significant difference（P＜0.05）.The level of H2S in the acute attack group was lower than that in the remission group，with significant difference（P＜0.05）.The level of FVC，FEV1% and MMEF in the acute attack group and the remission group was lower than that in the control groups，with significant difference（P＜0.05）.The level of FVC，FEV1% and MMEF in the acute attack group was lower than that in the remission group，with significant difference（P＜0.05）.The level of H2S in serum was positive correlation with FVC，FEV1% and MMEF in acute attack group. Conclusion Expressive level of endogenous hydrogen sulfide in children with bronchial asthma is decreased，and which has correlative with respiratory function，detection of endogenous hydrogen sulfide has certain clinicalsignificance for predicting lung function.[Key words] Endogenous hydrogen sulfide；Bronchial asthma；Forced vital capacity；Forced expiratory volume in 1 second；Maximal mid-expiratory flow支气管哮喘是儿童期最常见的呼吸系统疾病之一，全球每年大约有670万儿童被诊断为哮喘，我国近年来的调查资料也显示[1]，国内小儿哮喘发病率呈上升趋势，哮喘已成为影响全球儿童健康的主要疾病之一。
内源性硫化氢的合成代谢过程以及与人类重大疾病的关系的研究进展
□ 综述/SummaryModern Medicine and Health Research 2019 Vol.3 No.9现代医学与健康研究2019年第3卷第9期·14·内源性硫化氢的合成代谢过程以及与人类重大疾病的关系的研究进展赵方诺（中国药科大学药学院，江苏 南京 210009）摘要：硫化氢（H 2S）是一种具有臭鸡蛋味的剧毒气体，多年以来人们一直把它当作废气，避之不及。
但是近些年来研究发现机体内的内源性硫化氢在多种生理和病理过程中都扮演了举足轻重的角色。
随着研究的进展，越来越多的证据表明硫化氢是机体内继一氧化碳和二氧化氮后的第3种重要的气体信号分子。
本文着重介绍硫化氢气体信号分子与人类的一些重大疾病，如心血管疾病、中枢神经系统疾病、肿瘤等的关系，以及内源性硫化氢产生、代谢过程。
关键词：硫化氢；代谢过程；气体信号分子；心血管疾病；中枢神经系统疾病；肿瘤中图分类号：R114 文献标志码：A 文章编号：2096-3718.2019.10.0014.03作者简介：赵方诺，在读本科生，研究方向：药物化学。
E-mail：1441687698@硫化氢是一种无色、有臭鸡蛋味，易燃，有剧毒的酸性气体。
长期以来，硫化氢在人类活动中扮演着“恶魔”的角色，人们谈之色变。
直到1989年，科学家Warenycia 首次在鼠、牛、及人的大脑中发现有相对较高浓度的硫化氢存在[1]，并提出了硫化氢可能有较重要的生理作用。
20年后，科学家最终确认，硫化氢是继一氧化碳、二氧化氮后的第3种气体信号分子。
从那以后，科学家们对这个小小的分子展开了大量的研究，最终阐明了内源性硫化氢的生理过程，并且硫化氢与多种疾病的关系也浮出水面，伴随产生了硫化氢供体药物，检测荧光探针等诸多领域。
1 内源性硫化氢的来源、存在形式及代谢途径机体内的硫化氢来源有很多途径，最主要的有两条：一条是以无机物分解为主的非酶催化途径；另一条是以5 -磷酸吡多醛依赖性酶为主要酶系的酶催化途径[2]。
内源性H2S与消化系统疾病
Ｅｎ ｏ ｅ ｏ ｓＨ２ ｎ ｇ ｓｉｅＳ ｓｅ Ｄｉｅ ｓｓ Ｓ Ｎ ｉｎ Ｃ ｄ ｇ ｎ ｕ ｓａ ｄ Ｄｉｅ ｔ ｙ ｔｍ ｓ ａｅ ＨＥ Ｗｅｌ ， ＨＥＮ ｗ ｉ Ｄ ｐａｔ ｎ Ｇ￣ｔ ｅ ｔｒｌｇ ， Ｔ ｅ ｖ ｉ Ｎｉｅ． ｅ ｒ ｍｅ ｔ ｔ ｒ ｎｅｏｏ ３ ｓｏ ｈ
一Hale Waihona Puke １ Ｈ Ｓ与 胃肠 黏 膜 损 伤 ： 用 非 甾体 抗 炎 药 （ Ｓ Ｉ ｓ 易 ． ， 服 Ｎ ＡＤ ） 引起 胃黏 膜 损 伤 ， 主要 是 为环 氧 合 酶 （ Ｏ 同 工 酶 受 到 抑 Ｃ Ｘ） 制 后 可 使 胃黏 膜 血 流减 少并 促 进 胃做循 环 中 自细 胞与 内皮 细 胞 间 的黏 附 。 ｉ ｕ ｃ 等 Ｆｏ ｅ ｉ 的研 究 发 现 ， ｒ 同时 使用 １ ０ｌ ｏ ｋ ０ ｍ ｌｇ ￣ ／ Ｎ ｒＳ Ｈ Ｓ供体 ）可 使 Ｎ Ａ Ｄ 引 起 的 胃黏 膜损 伤 减 轻 ６ ％～ ａ （， ｉ ． Ｓ Ｉｓ ０ ７ ％ 。 研 究 指 ， 用 Ｎ ｒ Ｏ 该 使 ａ Ｓ可 预 防 乙 酰 水 杨 酸 造 成 的 胃 ｉ
ｍｏｅ ｕ ｅ ｗｉ ｉｌ ｇｅ ｌ ｆ ｃ ｓｗａ ｄ ｌ ｎ ｏ ｖ ｄ ｉ ｎ ａ ｈ ｐ ｙ ｉ１ｇ ｃ ｌｐ ｏ ｅ ｓ ｓ ｏ ａ ｔ ｉ ｔｓｉ ａ ｄｓ ａ ｅ ． Ｉ ｌｃ ｌ ｔ ｈ ｏｏ ｉａ ｆ ｔ ｓｗｉ ｅｙ ｉｖ ｌ ｅ ｎ ｍａ ｙ ｐ ｔｏ ｈ ｓｏｏ ｉ ａ ｒ ｃ ｓ ｅ ｆｇ ｓｒ ｎ ｅ ｔ ｌ ｉｅ ｓ ｓ ｈ ｅｅ ｏ ｎ ｔ
ＳｘｈＰ ｏ ｌ ’ Ｈｏｐｉ１ Ｓ ａ ｇ ａ ｉｏｏ ｇ Ｕ ｉｅｓｔ，Ｓ ａ ｇ ｄ ￣０ ２ ３ ｉｔ ｅｐ ｅ Ｓ ｓ ｔ ． ｈ ｎ ｈ ｉ ａ ｔｎ ｎｖ ｒｉ ａ Ｊ ｙ ｈｎ ｈ ０３）
新型气体信号分子 硫化氢与肺部病变的研究进展
新型气体信号分子硫化氢与肺部病变的研究进展硫化氢(Hydrogen sulfide ，H2S)是一种无色，带有“臭鸡蛋”气味的水溶性易燃有毒气体。
人们对其毒性的研究早在几十年前就已经开始[1,2]。
其对机体的毒性主要是通过抑制细胞色素 C 氧化酶导致抑制线粒体呼吸链而产生[3,4]。
而近来的研究表明：硫化氢是继一氧化氮（nitric oxide, NO）和一氧化碳（carbon monoxide，CO）的第三种内源性气体信号分子（endogenous gaseotransmitter）[5,6]。
近年来多项动物实验证实，内源性硫化氢在哺乳动物体中发挥广泛的生物学效应，在神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统均有重要生理和病理生理作用。
本文就硫化氢在肺部病变发生发展中的病理生理作用及其机制作一综述。
1 H2S 的生物学特性1.1 内源性H2S 的生成在哺乳动物中，内源性H2S 是以含硫氨基酸L-半胱氨酸通过 3 条途径产生：胱硫醚-B-合成酶(cystathionine-B-synthase，CBS)途径、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)途径和半胱氨酸转移酶途径。
前两种途径是5'-磷酸吡哆醛（5'-phosphate）的酶依赖调节途径[7-9]。
L-半胱氨酸是H2S 生成的唯一底物[10]，H2S 对CBS 和CSE 活性有负反馈调节作用[11]。
CBS/H2S 系统和CSE/H2S 系统的体内分布存在组织差异。
神经系统和肺内的H2S 主要由CBS 催化产生；心血管的H2S 主要由CSE 催化产生，在回肠、肝脏以及肾脏中则同时存在CBS 和CES[12]。
1.2 内源性H2S 的存在形式及含量内源性H2S 通常以两种形式存在：1/3 以气体形式存在，2/3 以硫氢化钠(sodium hydrogen sulfide ，NaHS) 形式存在。
内源性硫化氢在慢性呼吸系统疾病中的作用及机制研究进展
【摘要】 内源性硫化氢参与重要的生理过程，是机体重要的气体信号分子。
近年研究发现，内源性硫化氢在慢性呼吸系统疾病中发挥重要作用。
随着研究的不断深入，内源性硫化氢的作用也备受关注。
本文将对内源性硫化氢在慢性呼吸系统疾病中的作用及机制的研究进展进行系统性综述。
【关键词】 内源性硫化氢；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；机制Research progress in the effects and mechanism of endogenous hydrogen sulfide in chronic respiratory diseaseJIA Guo-hua, CHEN Ya-hong (Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)Corresponding author: CHEN Ya-hong, E-mail: chenyahong@ 【Abstract 】 Endogenous hydrogen sulfide plays an important role in physiological processes and is an important gas signal molecule. Recent studies found that endogenous hydrogen sulfide played an important role in chronic respiratory diseases. With the developing of further researches, the effects of endogenous hydrogen sulfide attracted more and more attention. This paper will systematically review the research progress of the effects and mechanism of endogenous hydrogen sulfide in chronic respiratory diseases.【Key words 】 Endogenous hydrogen sulfide; Chronic obstructive pulmonary disease; Asthma; Mechanism内源性硫化氢在慢性呼吸系统疾病中的作用及机制研究进展贾国华，陈亚红（北京大学第三医院 呼吸与危重症医学科，北京 100191）基金项目：国家自然科学基金（81370141，81170012）通讯作者：陈亚红 E-mail ：chenyahong@硫化氢（hydrogen sulfide ，H 2S ）既往被认为是一种对人体有害的气体，后来人们发现H 2S 在人体中自然存在，并参与重要的生理过程，是重要的气体信号分子。
硫化氢在炎症和自噬等病理中作用与机制的研究进展
收稿日期:２０１９－０５－０８㊀㊀㊀㊀修回日期:２０１９－０５－３０作者简介:周骊(１９９４－)ꎬ男ꎬ兰州大学生命科学学院２０１７年级硕士研究生.Ｅ￣ｍａｉｌ:５９５９２９１１３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:林昌俊(１９７６－)ꎬ男ꎬ副教授ꎬ硕士生导师.研究方向:细胞生物学与细胞生物物理学.Ｅ￣ｍａｉｌ:ｌｉｎｃ＠ｌｚｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ周鹏(１９６３－)ꎬ男ꎬ研究员ꎬ博士生导师.研究方向:分子生物学及抗病基因工程.Ｅ￣ｍａｉｌ:ｚｈｐ６３０１＠１２６.ｃｏｍ第１０卷第２期热带生物学报Ｖｏｌ.１０Ｎｏ.２２０１９年６月ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＴＲＯＰＩＣＡＬＢＩＯＬＯＧＹＪｕｎ ２０１９㊀㊀文章编号:１６７４－７０５４(２０１９)０２－０２０８－０７硫化氢在炎症和自噬等病理中作用与机制的研究进展周㊀骊１ꎬ林昌俊１ꎬ周㊀鹏２(１.兰州大学生命科学学院生物物理研究所ꎬ兰州７３００００ꎻ２.中国热带农业科学院热带生物技术研究所ꎬ海口５７１１０１)摘㊀要:硫化氢(Ｈ２Ｓ)是一种内源性气体信号分子ꎬ常常与一氧化碳和一氧化氮协同作用ꎬ在血管生成㊁神经活动㊁葡萄糖代谢㊁抗氧化和炎症反应等调节功能中发挥着重要作用ꎮ由于内源Ｈ２Ｓ代谢异常与许多疾病如癌症㊁高血压㊁糖尿病和神经退行性疾病等有关ꎬ因此ꎬ调控内源Ｈ２Ｓ的量对于治疗Ｈ２Ｓ相关的疾病以及临床上的研究具有重要意义ꎮ笔者重点综述了近年来Ｈ２Ｓ供体来源和Ｈ２Ｓ在炎症㊁自噬等相关病理方面的研究进展ꎬ以及内源Ｈ２Ｓ量精确化潜在的研究方式ꎬ同时对Ｈ２Ｓ研究前景和发展方向作了展望ꎮ关键词:硫化氢(Ｈ２Ｓ)ꎻ硫化氢供体ꎻ炎症ꎻ自噬ꎻ近红外荧光探针中图分类号:Ｒ３６㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀ＤＯＩ:１０.１５８８６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｒｄｓｗｘｂ.２０１９.０２.０１８硫化氢(ＨｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅꎬＨ２Ｓ)最初被认为是一种有毒气体ꎬ因此ꎬ人们忽视了其所发挥的细胞保护作用[１]ꎮ近年来的研究认为ꎬＨ２Ｓ是一种普遍存在的小气体信号分子ꎬ并与一氧化氮(ＮＯ)和一氧化碳(ＣＯ)一起加入到被称为气体传递的信号分子群中ꎬ在许多生理过程中发挥着重要作用ꎬ如具有舒张血管㊁降压㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗氧化应激等多种生理功能ꎬ尤其对细胞的保护作用越来越受到重视[２]ꎮ目前ꎬＨ２Ｓ的抗炎和自噬中作用是研究热点ꎮ笔者在前人研究的基础上ꎬ综述了内源Ｈ２Ｓ及其供体在炎症和自噬作用方面的最新进展ꎬ并进一步讨论了内源Ｈ２Ｓ检测的精确化方式ꎮ１㊀内源性Ｈ２Ｓ及其供体Ｈ２Ｓ存在于哺乳动物的各种组织中ꎬ包括心血管系统㊁消化系统㊁大脑等ꎮ半胱氨酸的脱硫水合作用被认为是哺乳动物Ｈ２Ｓ的主要来源ꎮ哺乳动物组织中的胱硫醚－γ－裂解酶(ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ￣γ￣ｌｙａｓｅꎬＣＳＥ)㊁胱硫醚－β－合酶(ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ￣β￣ｓｙｎｔｈａｓｅꎬＣＢＳ)和３－巯基丙酮酸硫基转移酶/半胱氨酸氨基转移酶(３￣ｍｅｒｃａｐｔｏｐｙｒｕｖａｔｅｓｕｌｆｕｒｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｗｉｔｈｃｙｓｔｅｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬ３￣ＭＳＴ/ＣＡＴ)催化产生了大部分的内源性Ｈ２ＳꎮＣＢＳ主要存在于中枢神经系统和肝脏中ꎬＣＳＥ主要负责心血管系统Ｈ２Ｓ的生成ꎮ内源性Ｈ２Ｓ产生的途径如图１所示ꎮ３￣ＭＳＴ主要位于线粒体中ꎬ与半胱氨酸氨基转移酶(ＣｙｓｔｅｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬＣＡＴ)协同产生[３]ꎮ这些内源产生的Ｈ２Ｓ酶浓度普遍较低ꎬ其生物学功能难以被准确识别ꎮ因此ꎬ在细胞和动物研究中ꎬＨ２Ｓ的外源性传递有助于探索其生理作用ꎮ在研究中通常通过外源的Ｈ２Ｓ供体提供底物从而产生内源Ｈ２Ｓ来发挥其作用ꎬ因此ꎬ寻找一种适用于实验研究的Ｈ２Ｓ供体是目前的研究热点ꎮ当前最常使用的外源Ｈ２Ｓ供体是硫化氢钠(ＳｏｄｉｕｍｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅꎬＮａＨＳ)ꎬ这是一种方便使用和容易获得的Ｈ２Ｓ供体ꎬ价格也十分便宜ꎬＮａＨＳ溶于水就能快速地释放Ｈ２Ｓꎬ在抗炎㊁抗氧化㊁神经保护等方面发挥重要作用ꎮ图１㊀哺乳动物细胞内源性Ｈ２Ｓ生成途经Ｆｉｇ.１㊀ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨ２ＳｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓＹＵ等[４]报道了将ＮａＨＳ作为Ｈ２Ｓ的外源供体对模拟局灶性脑缺血/再灌注(Ｉ/Ｒ)诱导的脑损伤的氧和葡萄糖剥夺(ＯｘｙｇｅｎｇｌｕｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎꎬＯＧＤ)损伤神经元的影响ꎬ其结果显示ꎬＮａＨＳ对早期和老年海马神经元ＯＧＤ诱导的神经元损伤具有明显的保护作用ꎮＬＩＮ等[５]也使用ＮａＨＳ作为Ｈ２Ｓ的供体对处在高糖(ＨＧ)情况下的人脐静脉内皮细胞(ＨｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌｖｅｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎬＨＵＶＥＣｓ)进行处理ꎬ结果显示ꎬ外源性Ｈ２Ｓ通过抑制坏死ꎬ保护ＨＵＶＥＣｓ免受ＨＧ诱导损伤ꎮＺＨＥＮ等[６]的研究中同样使用了ＮａＨＳ作为Ｈ２Ｓ的供体来促进肝细胞癌细胞生长ꎬ为外源性Ｈ２Ｓ通过激活转录３(ＳＴＡＴ３)－环氧合酶－２(ＣＯＸ￣２)信号通路ꎬ促进ＰＬＣ/ＰＲＦ/５细胞增殖和迁移ꎬ起到抑制细胞凋亡的作用ꎮ但由于其释放速度快和稳定性差ꎬ对实验结果可能会有所影响ꎬ而且配置完成也不能长期保存ꎮ对于ＮａＨＳ上的这些缺陷ꎬ许多研究者使用了ＧＹＹ４１３７这种较稳定的Ｈ２Ｓ供体ꎬ虽然价格比ＮａＨＳ昂贵ꎬ但可以缓慢㊁稳定地释放Ｈ２Ｓꎬ并且持续时间很长ꎬ实验数据较稳定ꎬ而且可重复性较高ꎮＺＨＯＵ等[７]的研究发现ꎬＨ２Ｓ供体ＧＹＹ４１３７可以通过下丘脑弓状核硫酰化ꎬ来增加小鼠摄食量ꎬ从而增加神经肽的产生ꎬ提高ＡＲＣ中蛋白硫氢化水平㊁ＡＭＰＫ和ＣａＭＫＫｂ的活化ꎮＳＩＭＯＮＥ等[８]的研究结果表明ꎬＣ５７ＢＬ/６Ｎ小鼠提前接受ＧＹＹ４１３７ꎬ能减轻ＬＰＳ刺激下的急性肺损伤ꎬ并抑制了Ｈｏｘｂ８中性粒细胞中ＭＩＰ￣２和活性氧的释放ꎮＭｉｌｉｃａＬａｚａｒｅｖｉᶄｃ[９]用干扰素和脂多糖刺激ＢＶ２小胶质细胞ꎬＧＹＹ４１３７预处理能抑制肿瘤坏死因子ꎬ但不影响白介素－６的产生ꎬ同时还下调了ＢＶ２细胞的炎症特性ꎬ但增加了它们产生ＲＯＳ的能力ꎮ虽然ＧＹＹ４１３７实验数据稳定性明显优于快速释放的Ｈ２Ｓ供体ꎬ但根据自身实验的需求来选择使用Ｈ２Ｓ供体十分的重要ꎬ相同的实验条件下ꎬ不同的Ｈ２Ｓ供体产生的效果也不尽相同ꎮ快速释放的Ｈ２Ｓ供体Ｎａ２Ｓ能降低大鼠血压ꎬ而缓慢释放的Ｈ２Ｓ供体ＧＹＹ４１３７不会降低大鼠血压ꎬ在血浆生理ｐＨ下ꎬ供体Ｎａ２Ｓ能快速生成Ｈ２Ｓ来产生降低血压的功能ꎬ而供体ＧＹＹ４１３７则无法正常产生Ｈ２Ｓ[１０]ꎮ除了最常见的几种Ｈ２Ｓ供体外ꎬ也有不少研究者选择使用新型合成的Ｈ２Ｓ供体ꎬ它们是一个含硫结构(ＡＤＴ￣ＯＨ)与不同药物的母体相连接组成的复合物(图２)ꎬ以尝试满足实验上的需要ꎮＪＫ￣１是一种新型的ｐＨ控制Ｈ２Ｓ供体ꎬ它可以在弱酸性ｐＨ下释放Ｈ２Ｓꎬ从而抑制胃内的炎症及病变ꎬ减少氧化损伤ꎬ保护胃粘膜免受阿司匹林引起的损伤[１１]ꎮ植物中也存在能提９０２㊀第２期㊀㊀㊀㊀周㊀骊等:硫化氢在炎症和自噬等病理中作用与机制的研究进展图２㊀ＧＹＹ４１３７和新型合成Ｈ２Ｓ供体的含硫结构Ｆｉｇ.２㊀Ｓｕｌｆｕｒ￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＧＹＹ４１３７ａｎｄｎｅｗｓｙｎｔｈｅｔｉｃＨ２Ｓｄｏｎｏｒ供Ｈ２Ｓ的天然供体ꎬＪＵＲＫＯＷＳＫＡＨ等[１２]发现了白芥菜种子(Ｓｉｎａｐｉｓａｌｂａ)中存在一种天然Ｈ２Ｓ供体 ４－羟基苄基异硫氰酸酯(４￣ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅꎬＨＢＩＴＣ)ꎬ它能影响人神经母细胞瘤(ＳＨ￣ＳＹ５Ｙ)和胶质母细胞瘤(Ｕ８７ＭＧ)细胞的增殖ꎬ具有抑制瘤细胞增殖的作用ꎮ在Ｈ２Ｓ供体的研究中ꎬ还需将内源硫化氢与外源的硫化氢的研究相结合ꎮ通常情况下ꎬ内源的Ｈ２Ｓ缺乏时ꎬ可以补充外源的Ｈ２Ｓ供体ꎬ再通过内源Ｈ２Ｓ生成酶合成内源的Ｈ２ＳꎮＷＵ[１３]研究发现ꎬ在ｄ－半乳糖诱导的小鼠衰老模型中ꎬ肝脏和肾脏内源性Ｈ２Ｓ出现缺乏时ꎬ在给予ＮａＨＳ(外源Ｈ２Ｓ供体)的条件下ꎬ产生内源Ｈ２Ｓ的酶表达量增加ꎬ结果表明ꎬ外源性Ｈ２Ｓ通过诱导内源性Ｈ２Ｓ和ＮＯ生成以及降低氧化应激ꎬ可部分挽救衰老相关的功能障碍ꎮＺＨＡＮＧ[１４]的研究表明ꎬ外源的Ｈ２Ｓ供体恢复了野百合碱诱导的内源性Ｈ２Ｓ产生的不足ꎬ通过亚硫化氢ＡＡＴ１和ＡＡＴ２逆转了内源性ＳＯ２/ＡＡＴ通路的上调ꎬ减轻了内皮细胞的炎症ꎮＨ２Ｓ与细胞毒性增加㊁线粒体损伤和抗氧化能力等相关联ꎬ还对炎症㊁自噬㊁衰老㊁癌症等症状起着调节作用[１５]ꎬ这些都有可能成为研究Ｈ２Ｓ的方向ꎮ综上所述ꎬＨ２Ｓ具有抗炎症㊁抗氧化㊁促进血管生成㊁通路调节等诸多方面的作用ꎬ故众多学者将Ｈ２Ｓ作为治疗靶点来研究ꎬ以期挖掘Ｈ２Ｓ在病理及临床上的作用ꎬ以及进一步将Ｈ２Ｓ作为改善的治疗药物来考虑临床应用ꎮ２㊀Ｈ２Ｓ与炎症大量的研究表明:Ｈ２Ｓ在不同情况下可以具有抗炎症或者促炎症的作用ꎬ通常情况下是低浓度下抑制炎症ꎬ而高浓度下促进炎症ꎮ根据Ｈ２Ｓ作用的部位不同效果也不尽相同ꎬＨ２Ｓ生成的速率的快慢也同样会影响其效果ꎮ目前ꎬ对于Ｈ２Ｓ的研究大多集中于Ｈ２Ｓ的抗炎症的作用上ꎬＭＡＲＫ[１６]将２种不同的外源Ｈ２Ｓ供体(快速释放Ｈ２Ｓ的供体ＮａＳＨꎬ缓慢释放Ｈ２Ｓ的供体ＧＹＹ４１３７)作用于慢性阻塞性肺病种质细胞ꎬ结果显示ꎬ内源性和外源性Ｈ２Ｓ都可以抑制ＦＣＳ诱导的人种质细胞的增殖和细胞因子的释放ꎬ并抑制了ＥＲＫ－１/２和ｐ３８有丝分裂原激活蛋白激酶(ＭｉｔｏｔｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫｓ)的ＦＣＳ刺激磷酸化ꎬ从而表现出明显的抗炎反应ꎮＳＩＭＯＮＥ[１７]用Ｈ２Ｓ预处理限制炎症的方式来防止呼吸机诱导的肺损伤ꎬＨ２Ｓ不影响细胞因子和中性粒细胞的积累ꎬ而活性氧(ＲｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的形成被阻止ꎬ证明了Ｈ２Ｓ预处理可以通过抑制ＲＯＳ的形成从而改善炎症ꎬ以时间依赖性的方式防止肺损伤ꎮＺＨＡＯ[１８]等的研究表明ꎬ颅内出血后大脑内源性Ｈ２Ｓ的生成明显下降ꎬ这可能是脑Ｈ２Ｓ生成酶ＣＢＳ减少的结果ꎬ通过外注入ＮａＨＳ抑制Ｐ２Ｘ７Ｒ/ＮＬＲＰ３的炎性小体信号级联ꎬ减轻了脑内的炎症反应ꎮＨＡＳＳＡＮ[１９]通过切除５/６的肾来引起严重的肾损伤模拟肾脏功能障碍ꎬ然后使用ＮａＨＳ来治疗改善肾脏中的抗氧化平衡并减少炎症的发生ꎮ近年来ꎬ也有大量的研究将Ｈ２Ｓ与不同产生炎症的通路联系起来ꎬ通过Ｈ２Ｓ作为气体信号分子来研究通路对病理上的作用ꎮ研究较多的是炎症中Ｈ２Ｓ通过Ｎｒｆ２和ＮＦ￣ｋＢ这２条通路来抑制炎症反应(图３)ꎮＭＡＧＩＥＲＯＷＳＫＩＭ[２０]已经证明了Ｈ２Ｓ通过Ｎｒｆ￣２/ＨＯ￣１通路减轻了萘普生药物的副作用ꎬ降低了其对胃部的毒性和减轻了胃黏膜的损伤ꎬ并调节了全身的炎症ꎮＺＨＡＮＧ等[２１]报道了脂多糖(ＬＰＳ)处理后大鼠的Ｌ６０１２热带生物学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０１９年㊀图３㊀Ｈ２Ｓ通过ＮＦ￣ＫＢ和Ｎｒｆ２途径来抑制炎症反应Ｆｉｇ.３㊀Ｈ２ＳｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｈｒｏｕｇｈＮＦ￣ＫＢａｎｄＮｒｆ２ｐａｔｈｗａｙｓ细胞Ｈ２Ｓ水平下降并产生了炎症和凋亡ꎬ在使用Ｈ２Ｓ后ꎬ提高了ＬＰＳ处理的Ｌ６细胞的增殖和存活能力ꎬＨ２Ｓ通过丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫｓ)信号通路降低ＲＯＳ诱导细胞凋亡和Ｈ２Ｓ通过ＮＦ￣ＫＢ信号通路缓解了ＬＰＳ介导的炎症ꎮＣＨＥＮ等[２２]的研究表明ꎬＮａＨＳ可改善肾功能和肾组织病理改变ꎬ减轻ＬＰＳ诱导的炎症和氧化应激ꎬ抑制ＴＬＲ４ꎬＮＬＲＰ３和ｃａｓｐａｓｅ￣１的表达ꎬ认为内源性Ｈ２Ｓ参与了急性肾损伤的发病机制ꎬ外源性Ｈ２Ｓ通过ＴＬＲ４/ＮＬＲＰ３信号通路抑制炎症和氧化应激ꎬ对脂多糖诱导的急性肾损伤起到保护作用ꎮＬＩＵ等[２３]的研究结果表明ꎬＨ２Ｓ的扩增释放不仅与抑制肠道运动有关ꎬ还与促进炎症有关ꎬ并证明了ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/Ｓｐ１信号在重症急性胰腺炎中起促进炎症作用ꎬ通过ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/Ｓｐ１信号通路的活化促进了Ｈ２Ｓ的产生ꎬ进一步加重重症急性胰腺炎ꎮＨ２Ｓ主要作用于胰腺ꎬ而影响了整个肠道生理功能ꎬ说明Ｈ２Ｓ作用的部位与产生影响的部位不完全一致ꎮ若是可以通过更为精确的方式来测定Ｈ２Ｓ的含量和位置ꎬ则能更好地研究Ｈ２Ｓ的作用ꎮ３㊀Ｈ２Ｓ与自噬近年来ꎬ有大量的研究转向Ｈ２Ｓ在自噬上作用ꎮ自噬是一个进化上保守的过程ꎬ也是维持细胞内稳态的关键机制ꎮ自噬与受损或不必要的蛋白质和细胞器的降解和循环有关ꎬ以促进细胞在应激条件下的生存ꎮ损伤细胞器可通过自噬作用清除ꎬ保留其功能ꎬ抑制线粒体ＲＯＳ的产生[２４]ꎮ自噬通过溶酶体驱动的降解来刺激ꎬ以应对各种细胞外和细胞内的压力ꎬ包括营养和生长因子的缺乏ꎮ过度的自噬活性也可能导致Ⅱ型程序性细胞死亡ꎬ促进疾病的发生[２５]ꎮ自噬通常也是通过许多的信号通路来进行调控的ꎬ而Ｈ２Ｓ作为气体信号分子在其中充当了重要的角色ꎮ在Ｈ２Ｓ调节细胞自噬分子机制的研究中ꎬＡｋｔ和ＭＡＰＫ信号通路㊁ＡＭＰＫ(图４)和ｐ５３信号通路显得十分重要[２６]ꎮ目前ꎬ大多数研究者将目光放在Ｈ２Ｓ是图４㊀Ｈ２Ｓ通过ＡＭＰＫ途径调控自噬Ｆｉｇ.４㊀Ｈ２ＳｃｏｎｔｒｏｌａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＡＭＰＫｐａｔｈｗａｙ１１２㊀第２期㊀㊀㊀㊀周㊀骊等:硫化氢在炎症和自噬等病理中作用与机制的研究进展２１２热带生物学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０１９年㊀否能通过抑制或者促进自噬的方式保护组织免受损伤ꎮＨ２Ｓ对于自噬作用于肝脏中ꎬ可以抑制细胞凋亡和促进自噬通路来改善肝脏的损伤ꎮＳＵＮ等[２７]的实验验证了Ｈ２Ｓ通过ＡＭＰＫ￣ｍＴＯＲ通路刺激肝脏自噬通量ꎬ降低血清肝甘油三酯(ＴＧ)水平ꎬ改善非酒精性脂肪肝(ＮＡＦＬＤ)的假说ꎬ证明Ｈ２Ｓ可以通过ＡＭＰＫ㊁ｍＴＯＲ通路激活肝脏自噬ꎬ从而降低血清ＴＧ水平ꎬ改善ＮＡＦＬＤꎮＨ２Ｓ可通过抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ信号通路ꎬ从而影响肝癌细胞系ＨｅｐＧ２和ＨＬＥ细胞的多种生物学功能ꎬＨ２Ｓ可以诱导细胞凋亡ꎬ抑制细胞周期和增殖ꎬ阻断细胞迁移ꎬ在低浓度下Ｈ２Ｓ可以刺激细胞增殖ꎬ但高浓度Ｈ２Ｓ会抑制细胞增殖[２８]ꎮ在肝脏保护的研究中ꎬＨ２Ｓ也可以通过调节抑制自噬从而发挥保护作用ꎬＣＨＥＮＧ等[２９]的研究发现ꎬ缺血/再灌注性肝炎中肝细胞的死亡通过Ｂａｘ和Ｂｃｌ￣２蛋白作用来调控ꎬＨ２Ｓ预处理能使Ｂａｘ和Ｂｃｌ￣２之间的平衡趋于正常ꎬＢｃｌ￣２上调ꎬＢａｘ下调ꎬ并验证了Ｈ２Ｓ通过抑制ＪＮＫ通路减少自噬ꎬ改善了肝炎ꎮ在神经的保护中ꎬ将Ｈ２Ｓ作为一种神经调节物质和神经保护剂ꎬＨ２Ｓ通过调节自噬从而发挥保护作用ꎮＬＩ[３０]探讨了外源性Ｈ２Ｓ对脊髓缺血/再灌注损伤的影响及其机制ꎬ其研究结果表明ꎬＨ２Ｓ预处理也下调了ｍｉＲ￣３０ｃ表达ꎬ上调了Ｂｅｃｌｉｎ￣１和ＬＣ３ＩＩ在脊髓中的表达ꎮ在Ｉ/Ｒ损伤大鼠模型中ꎬ预处理前使用自噬抑制剂可以消除Ｈ２Ｓ对脊髓的保护作用ꎬ证明了Ｈ２Ｓ可以作为神经保护剂ꎬ通过激活ｍｉＲ￣３０ｃ依赖性信号通路中的自噬来治疗Ｉ/ｒ诱导的脊髓损伤ꎮＸＩＥ等[３１]通过主动脉弓闭塞建立脊髓缺血再灌注大鼠模型ꎬＨ２Ｓ通过ａｋｔ－哺乳动物雷帕霉素(ｍＴＯＲ)通路的靶点ꎬ降低ＳＣＩＲ损伤中的氧化应激ꎬ显著抑制了自噬细胞的死亡ꎬ氧化应激诱导自噬细胞死亡ꎬＨ２Ｓ通过减少ＳＣＩＲ中的氧化应激发挥神经保护作用ꎮ在ＺＨＡＮＧ等[３２]的研究中ꎬＨ２Ｓ预处理逆转外伤性脑损伤(ＴＢＩ)诱导的ｃａｓｐａｓｅ￣３的分裂和Ｂｃｌ￣２的下降ꎬ抑制ＬＣ３￣ＩＩꎬＢｅｃｌｉｎ￣１和Ｖｐｓ３４激活ꎬ并维持了ＴＢＩ后损伤皮质和海马的ｐ６２水平ꎬ表明Ｈ２Ｓ对脑损伤的保护作用和治疗潜力ꎬ对ＴＢＩ的保护作用可能与调节细胞凋亡和自噬有关ꎮ４㊀Ｈ２Ｓ与荧光探针对于Ｈ２Ｓ而言ꎬ其生成部位和作用的部位不一定一致ꎬ并且内源性Ｈ２Ｓ浓度普遍较低难以精确测定其含量ꎮ通常检测的方式只能控制外源Ｈ２Ｓ供体的量ꎬ并不能精确定位Ｈ２Ｓ作用部位和生成量的大小ꎬ故今后的研究需将现有的文献报道的新型特异性Ｈ２Ｓ荧光探针与Ｈ２Ｓ研究相结合起来ꎬ使得Ｈ２Ｓ作用的相关研究更为精确化ꎮＨ２Ｓ作用于细胞实验和动物实验上可能存在一些异同ꎬ动物体是一个整体ꎬ可能存在不同组织之间的相互影响ꎬ从而影响Ｈ２Ｓ作用于某一个组织的功能ꎬ若能精确定位可以排除其他的干扰ꎬ减少不同研究者所进行研究的差异ꎮＺＨＡＮＧ等[３２]研制了一种新型的近红外(ＮＩＲ)荧光探针ꎬ用于在小鼠的体内检测内源性Ｈ２Ｓꎬ在结肠直肠癌细胞(ＨＣＴ１１６ꎬＨＴ２９)和小鼠肿瘤模型中ꎬ内源性Ｈ２Ｓ可以快速且有选择性地通过体内注射荧光探针来检测ꎬ在低毫摩尔浓度的Ｈ２Ｓ测定下ꎬ证明探针敏感度十分的高ꎮ在向小鼠腹腔注射外源Ｈ２Ｓ供体和探针后ꎬ可以明显观察到肾脏和肝脏有荧光产生ꎮ小鼠注射不同数量的ＨＴ２９细胞ꎬ用探针注射２４ｈ后对癌细胞进行成像ꎬ可以观察到癌细胞中产生荧光ꎬ荧光强度与Ｈ２Ｓ浓度有关ꎮ这种测定方法具有高度的灵敏性㊁选择性和活体成像的功能ꎬ能识别和定量检测Ｈ２Ｓꎬ对于生物医学研究具有重要的意义ꎮ５㊀展㊀望虽然Ｈ２Ｓ供体具有多种选择并且简单易得ꎬ但Ｈ２Ｓ供体的精准选择对实验的结果有重要影响和密切关系ꎬ因此ꎬ必须对Ｈ２Ｓ供体作进一步地挖掘和验证ꎮ内源性或者外源性Ｈ２Ｓ在一定范围内能够减轻炎症㊁癌症㊁氧化和心血管方面的损伤并能改善机体ꎬ若将临床研究与基础研究联系起来ꎬ可以更好地发挥Ｈ２Ｓ潜在的功效ꎮ有关Ｈ２Ｓ在机体生理病理方面的研究较多ꎬ但对其研究结果存在着不同甚至相反的结论ꎬ这与Ｈ２Ｓ供体和Ｈ２Ｓ气体自身的不稳定性有一定的关系ꎬ因此ꎬ将Ｈ２Ｓ进行准确定量具有重要的意义ꎮ将能够准确对Ｈ２Ｓ进行定量的荧光探针与Ｈ２Ｓ研究相结合ꎬ对今后Ｈ２Ｓ在体内外的生理㊁病理作用研究或许有更大的利用空间ꎮ如何让功能强大的Ｈ２Ｓ更好地发挥潜力ꎬ有待于对Ｈ２Ｓ的作用及其机制作进一步的研究ꎮ参考文献:[１]ＳＡＪＩＤＡꎬＡＡＭＩＲＮꎬＳＨＡＧＨＥＦＥꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｏｎｐｏｓｔｈａｒｖｅｓｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｆｒｕｉｔｓａｎｄｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｃｉｅｎｔｉａＨｏｒｔｉｃｕｌｔｕｒａｅꎬ２０１９ꎬ２４３:２９０－２９９.[２]ＹＡＮＧＱꎬＬＩＤＨ.ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆＨ２Ｓｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙꎬ２０１４(１):６７－７０.[３]ＹＡＮＧＣＴꎬＣＨＥＮＬꎬＸＵＳꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨｙｄｒｏｇｅｎＳｕｌｆｉｄｅＲｅｌｅａｓｉｎｇ/ＳｔｉｍｕｌａｔｉｎｇＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＴｈｅｉｒＰｏ￣ｔｅｎｔｉａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＣａｎｃｅｒａｎｄＧｌｙｃｏｍｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７(８):６６４.[４]ＹＵＱꎬＷＡＮＧＢＲꎬＺＨＡＯＴＺꎬｅｔａｌ.ＮａＨＳＰｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔｓＩｎｄｕｃｅｄｂｙＯｘｙｇｅｎ￣ＧｌｕｃｏｓｅＤｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｉｎＤｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔＡｇｅｓｏｆＰｒｉｍａｒｙＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＣｅｌｌｕｌａｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１７ꎬ１１.ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｎｃｅｌ.２０１７.０００６７.[５]ＬＩＮＪꎬＣＨＥＮＭꎬＬＩＵＤꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｐｒｏｔｅｃｔｓｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌｖｅｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｇａｉｎｓｔｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅｉｎ￣ｄｕｃｅｄｉｎｊｕｒｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１７ꎬ４１(３):１４７７－１４８６.[６]ＺＨＥＮＹＬꎬＷＵＱＭꎬＤＩＮＧＹＱꎬｅｔａｌ.ＥｘｏｇｅｎｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＳＴＡＴ３￣ＣＯＸ￣２ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＯｎｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１８ꎬ１５(５):６５６２－６５７０.[７]ＺＨＯＵＪꎬＬＵＸＨꎬＦＡＮＪＪꎬｅｔａｌ.ＧＹＹ４１３７ＰｒｏｍｏｔｅｓＭｉｃｅＦｅｅｄｉｎｇＢｅｈａｖｉｏｒｖｉａＡｒｃｕａｔｅＮｕｃｌｅｕｓＳｕｌｆｕｒ￣ＳｕｌｆｈｙｄｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄＡＭＰＫＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇꎬ２０１８(９).ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｐｈａｒ.２０１８.００９６６.[８]ＦＡＬＬＥＲＳꎬＨＡＵＳＬＥＲＦꎬＧＯＥＦＴＡꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｄｅｌｉｍｉｔｓｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬｉｎｆａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｂｕｒｓｔｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１８ꎬ８(１):１４６７６.[９]ＬＡＺＡＲＥＶＩＣＭꎬＭＡＺＺＯＮＥꎬＭＯＭＣＩＬＯＶＩＣＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＨ２ＳＤｏｎｏｒＧＹＹ４１３７ＳｔｉｍｕｌａｔｅｓＲｅａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓＧｅｎｅｒａ￣ｔｉｏｎｉｎＢＶ２ＣｅｌｌｓＷｈｉｌｅＳｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅＳｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆＴＮＦａｎｄＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ[Ｊ].Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１８ꎬ２３.ＤＯＩ:１０.３３９０/ｍｏｌｅ￣ｃｕｌｅｓ２３１１２９６６.[１０]ＤＲＡＰＡＬＡꎬＫＯＳＺＥＬＥＷＳＫＩＤꎬＴＯＭＡＳＯＶＡＬꎬｅｔａｌ.ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＮａ２Ｓꎬａｆａｓｔ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇＨ２ＳｄｏｎｏｒꎬｂｕｔｎｏｔＧＹＹ４１３７ꎬａｓｌｏｗ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇＨ２Ｓｄｏｎｏｒꎬｌｏｗｅｒｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍｉｃａＰｏｌｏｎｉｃａ.ꎬ２０１７ꎬ６４(３):５６１－５６６.[１１]ＹＡＮＧＣＴꎬＺＨＥＮＧＺＨꎬＷＡＮＧＲＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌｐＨ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｄｏｎｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｇａｓｔｒｉｃｍｕｃｏｓａｆｒｏｍａｓｐｉ￣ｒｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ２１(１０):２４４１－２４５１.[１２]ＪＵＲＫＯＷＳＫＡＨꎬＷＲＯＢＥＬＭꎬＳＺＬＥＺＡＫＤꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗａｓｐｅｃｔｓｏｆａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ４￣ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅꎬａｎａｔｕｒａｌＨ２Ｓ￣ｄｏｎｏｒ[Ｊ].ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓꎬ２０１８ꎬ５０(６):６９９－７０９.[１３]ＷＵＷꎬＨＯＵＣＬꎬＭＵＸＰꎬｅｔａｌ.Ｈ２ＳＤｏｎｏｒＮａＨＳＣｈａｎｇｅｓｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨ２ＳａｎｄＮＯｉｎＤ￣Ｇａｌａｃｔｏｓｅ￣Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｄＡｇｅｉｎｇ[Ｊ].ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙꎬ２０１７.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１７/５７０７８３０.[１４]ＺＨＡＮＧＤꎬＷＡＮＧＸＬꎬＴＩＡＮＸＹꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｓｕｌｆｕｒＤｉｏｘｉｄｅａｃｔｓａｓａｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙＭｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｔｈｅＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅＰａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１８(９).ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｉｍｍｕ.２０１８.００８８２.[１５]ＪＩＮＨＦꎬＤＵＪＢ. Ｗａｓｔｅｇａｓｉｓｎｏｔｗａｓｔｅ :ａｄｖａｎｃｅｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａＳｉｎｉｃａꎬ２０１０ꎬ６２(６):４９５－５０４.[１６]ＰＥＲＲＹＭＭꎬＴＩＬＤＹＢꎬＰＡＰＩＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｎｔｉ￣ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｎｄａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆＣＯＰＤａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｔｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ[Ｊ].ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１８ꎬ１９.ＤＯＩ:１０.１１８６/ｓ１２９３１￣０１８－０７８８￣ｘ.[１７]ＦＡＬＬＥＲＳꎬＳＥＩＬＥＲＲꎬＤＯＮＵＳＲꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ:Ｐｒｅ￣ａｎｄｐｏｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｐｒｅｖｅｎｔｓｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｂｙｌｉｍｉｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｌｏｓＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(１０).ＤＯＩ:１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｏｎｅ.０１８６５３２.[１８]ＺＨＡＯＨＬꎬＰＡＮＰＹꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｐｈｉｄｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒａｆｔｅｒｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ１４.ＤＯＩ:１０.１１８６/ｓ１２９７４￣０１７￣０９４０￣４.[１９]ＡＳＫＡＲＩＨꎬＳＥＩＦＩＢꎬＫＡＤＫＨＯＤＡＥＥＭꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｏｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｂｙｒｅｄｕｃｉｎｇｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＥｘｃｌｉＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１８ꎬ１７:１４－２３.[２０]ＭＡＧＩＥＲＯＷＳＫＩＭꎬＭＡＧＩＥＲＯＷＳＫＡＫꎬＳＵＲＭＩＡＫＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｎａｐｒｏｘｅｎ(ＡＴＢ￣３４６)ｖｅｒｓｕｓｎａｐｒｏｘｅｎｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｌｅｓｉｏｎｓꎬｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｈｙｐｏｘｉａａｎｄａｌｔｅｒａ￣ｔｉｏｎｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ６８(５):７４９－７５６.[２１]ＺＨＡＮＧＧＹꎬＷＡＮＧＤＹꎬＬＵＤꎬｅｔａｌ.ＨｙｄｒｏｇｅｎＳｕｌｆｉｄｅＡｌｌｅｖｉａｔｅｓＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ＩｎｄｕｃｅｄＤｉａｐｈｒａｇｍＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＲａｔｓｂｙＲｅｄｕｃｉｎｇＡｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＲＯＳ/ＭＡＰＫａｎｄＴＬＲ４/ＮＦ￣κＢＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄ￣ｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙꎬ２０１８(５):１５.３１２㊀第２期㊀㊀㊀㊀周㊀骊等:硫化氢在炎症和自噬等病理中作用与机制的研究进展４１２热带生物学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０１９年㊀[２２]ＣＨＥＮＹＨꎬＪＩＮＳꎬＴＥＮＧＸꎬｅｔａｌ.ＨｙｄｒｏｇｅｎＳｕｌｆｉｄｅＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＬＰＳ￣ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙꎬ２０１８.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１８/６７１７２１２.[２３]ＬＩＵＹꎬＬＩＡＯＲＢꎬＱＩＡＮＧＺＲꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｄｒｉｖｅｎＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/Ｓｐ１ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄＨ２Ｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｆａｃｉｌｉ￣ｔａｔｅｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ３７(２).ＤＯＩ:１０.１０４２/ＢＳＲ２０１６０４８３. [２４]ＷＵＪＣꎬＳＵＮＹꎬＬＩＵＮꎬｅｔａｌ.ＥｘｏｇｅｎｏｕｓＨ２Ｓｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｇｇｒｅｇａｔｅｓｃｌｅａｒａｎｃｅｖｉａａｕｔｏｐｈａｇｙａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｙｐｅ２ｄｉａ￣ｂｅｔｅｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅꎬ２０１７ꎬ(８).ＤＯＩ:１０.１０３８/ｃｄｄｉｓ.２０１７.３８０.[２５]ＬＩＬꎬＸＩＡＯＴꎬＬＩＦꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｒｅｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｔｉｓｓｕｅｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ[Ｊ].Ｍｏｌｅｃｕ￣ｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ１６(２):１７１５－１７２２.[２６]ＪＩＬꎬＬＩＬꎬＱＵＦＺꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｐｈｉｄｅｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓａｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｂｙｏｖｅｒ￣ａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａＡＭＰＫ/ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１６ꎬ２０(１２):２３４９－２３６１.[２７]ＳＵＮＬꎬＺＨＡＮＧＳꎬＹＵＣＹꎬｅｔａｌ.ＨｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｒｅｄｕｃｅｓｓｅｒｕｍｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｌｉｖｅｒａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔｈｅＡＭＰＫ￣ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ￣ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬ２０１５ꎬ３０９(１１):９２５－９３５.[２８]ＷＡＮＧＳＳꎬＣＨＥＮＹＨꎬＤＩＮＧＨＧꎬｅｔａｌ.ＨｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅꎬ２０１７ꎬ(８).ＤＯＩ:１０.１０３８/ｃｄｄｉｓ.２０１７.１８.[２９]ＣＨＥＮＧＰꎬＷＡＮＧＦꎬＣＨＥＮＫꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｔｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｐｏｐ￣ｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＭｅｄｉａｔｏｒｓｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１４.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１４/９３５２５１.[３０]ＬＩＬꎬＪＩＡＮＧＨＫꎬＬＩＹＰꎬｅｔａｌ.ＨｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｐｒｏｔｅｃｔｓｓｐｉｎａｌｃｏｒｄａｎｄｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｍｉＲ￣３０ｃｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅꎬ２０１５ꎬ２２:５０－６０.[３１]ＸＩＥＬꎬＹＵＳＦꎬＹＡＮＧＫꎬｅｔａｌ.ＨｙｄｒｏｇｅｎＳｕｌｆｉｄｅＩｎｈｉｂｉｔｓＡｕｔｏｐｈａｇｉｃＮｅｕｒｏｎａｌＣｅｌｌＤｅａｔｈｂｙＲｅｄｕｃｉｎｇＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓｉｎＳｐｉｎａｌＣｏｒｄＩｓｃｈｅｍｉａＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙ[Ｊ/ＯＬ].ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙꎬ２０１７.ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１５５/２０１７/８６４０２８４.[３２]ＺＨＡＮＧＭＹꎬＳＨＡＮＨＹꎬＣＨＡＮＧＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｏｆｆｅｒｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｐａｒａｌｌｅｌｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＰｌｏｓＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(１):８７２４１.ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅＲｏｌｅａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨｙｄｒｏｇｅｎＳｕｌｆｉｄｅｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＡｕｔｏｐｈａｇｙＺＨＯＵＬｉ１ꎬＬＩＮＣｈａｎｇ￣ｊｕｎ１ꎬＺＨＯＵＰｅｎｇ２(１.ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓＳｃｈｏｏｌｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＬａｎｚｈｏｕＧａｎｓｕꎬ７３００００Ｃｈｉｎａꎻ２.ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｒｏｐｉｃａｌＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＴｒｏｐｉｃａｌＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅꎬＨａｉｋｏｕꎬＨａｉｎａｎ５７１１０１Ｃｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ(Ｈ２Ｓ)ｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｇａｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅꎬｏｆｔｅｎｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｗｉｔｈｃａｒｂｏｎｍｏｎ￣ｏｘｉｄｅａｎｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅꎬａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｎｅｕｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎬｇｌｕｃｏｓｅｍｅ￣ｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨ２Ｓｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｒｅａｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｄｗｉｔｈｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃａｎｃｅｒꎬｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬｄｉａｂｅｔｅｓꎬａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨ２ＳｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅＨ２Ｓｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ.ＩｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔｕｄｙꎬｔｈｅｍａｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｉｓｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨ２Ｓｉｎｈｕｍａｎｐａ￣ｔｈｏｌｏｇｙꎬｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄｗｉｔｈｅｘｏｇｅｎｏｕｓＨ２ＳｓｏａｓｔｏｓｅｅｋｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｆｉｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｏｆＨ２Ｓａｎｄｉｔｓｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｄｉｓｅａｓｅｓｂｙｒｅｌｙｉｎｇｏｎｔｈｉｓｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄ.ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｗｅｗｉｌｌｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＨ２ＳｄｏｎｏｒａｎｄＨ２Ｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙꎬｔｗｏｏｆｔｈｅｍｏｓｔｐｏｐｕｌａｒｐａｔｈｏｌｏｇｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｓｔｕｄ￣ｉｅｓꎬａｎｄｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｓｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨ２Ｓｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ.ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｓｐｅｃｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｏｆＨ２Ｓａｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ(Ｈ２Ｓ)ꎻＨｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅｄｏｎｏｒꎻＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎻＡｕｔｏｐｈａｇｙꎻＮｅａｒｉｎｆｒａｒｅｄｆｌｕｏｒｅｓ￣ｃｅｎｔｐｒｏｂｅ(责任编辑:潘学峰)。
硫化氢在急性呼吸窘迫综合征发病中作用机制的研究进展
㊃综述㊃通信作者:田凤军,E m a i l :d r t i a n @s o h u .c o m硫化氢在急性呼吸窘迫综合征发病中作用机制的研究进展张鑫红1,田凤军2(1.河北医科大学,河北石家庄050017;2.河北医科大学第三医院呼吸科,河北石家庄050051) 摘 要:急性呼吸窘迫综合征(a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s yn d r o m e ,A R D S )是广泛的肺泡上皮和毛细血管内皮损伤,以渗透性肺水肿和顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征㊂硫化氢(h y d r o g e n s u l f i d e ,H 2S )是继一氧化氮和一氧化碳之后的第三种内源性气体信号分子,其在呼吸系统等全身多个系统生理与病理生理过程都发挥了重要的作用㊂本文就H 2S 在A R D S 时对抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡㊁促进血管内皮细胞增殖与迁移㊁改善内皮细胞通透性及舒张血管的作用机制作以下简要综述㊂关键词:呼吸窘迫综合征,成人;硫化氢;内皮细胞中图分类号:R 563.8 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)08-0733-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.08.020 急性呼吸窘迫综合征(a c u t e r e s p i r a t o r y di s t r e s s s yn d r o m e ,A R D S )是由肺内/肺外原因引起的,以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征,因病死率高而倍受关注[1-2]㊂A R D S 的病因繁多,不同病因所致A R D S 发病机制也各有不同㊂尽管关于A R D S 发病机制和治疗的研究越来越多,但A R D S 的病死率仍居高不下[3-4]㊂研究显示[5-7],硫化氢(h y d r o ge n s u lf i d e ,H 2S )在A R D S 的发病中起到重要作用,包括抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡及促进内皮细胞增殖㊁迁移等,因此了解H 2S 在A R D S 发病中作用机制对以后A R D S 的治疗是十分必要的㊂1 H 2S 简介多年以来,人们一直认为H 2S 是一种无色具有臭鸡蛋气味的有毒气体㊂人误吸后会出现眼炎㊁化学性肺炎㊁肺水肿㊁上消化道不适等黏膜损伤及中枢神经系统症状,大量接触H 2S 病情发展迅速甚至猝倒可致闪电性死亡㊂随着医学水平及生物技术的不断发展,到20世纪80年代末,人们首次发现大脑中存在内源性H 2S ,自此之后,H 2S 作为一种神经递质开始为人们所认识㊂近些年来[8-9],随着H 2S 在体内作为生理学的重要分子的研究越来越多,H 2S 被称为是继一氧化氮(N O )和一氧化碳之后的第三种内源性气体信号分子,参与了呼吸系统㊁心血管系统㊁神经系统㊁内分泌及免疫系统等多个系统的生理与病理生理过程㊂2 H 2S 的生物学作用在哺乳动物体内,内源性H 2S 的产生在体内主要由胱硫醚γ裂解酶(c y s t a t h i o n i n e -γ-l y a s e ,C S E )㊁胱硫醚β合成酶(c y s t a t h i o n i n e -β-s y n t h a s e ,C B S )㊁3-巯基丙酮酸硫基转移酶/半胱氨酸氨基转移酶(3-m e r c a p t o p y r u v a t e s u l f u r t r a n s f e r a s e w i t h c ys t e i n e a m i n o t r a n s f e r a s e ,3-M S T /C A T )和D 氨基酸氧化酶(D -a m i n o a c i do x i d a s e ,D A O )组成[10-11]㊂C B S ㊁C S E 和C A T 主要以L -半胱氨酸为底物催化生成H 2S ,而D A O 则以D -半胱氨酸为底物催化生成H 2S ,L -半胱氨酸是由蛋氨酸代谢生成,但同时还生成同型半胱氨酸,同型半胱氨酸在C B S 和C S E 催化作用下与丝氨酸结合,生成胱硫醚,后者进一步分解成H 2S ㊂然而这些酶的分布并不是完全相同的,表达具有组织特异性,一般来说,C B S 主要存在于中枢神经系统,尤其是海马和小脑,其活性受C a2+/钙调蛋白调节;C S E 主要分布于心血管系统,如主动脉㊁尾动脉㊁肠系膜动脉㊁动脉平滑肌等,而在血管内皮细胞中则无表达;而D A O 主要分布在肾脏和小脑中;在肝㊁肾组织中C B S 和C S E 均有表达[12-13]㊂H 2S 在体内大部分经氧化代谢形成硫代硫酸盐和硫酸盐而解毒㊂H 2S 在体内有两种存在形式,多数以硫氢化钠(s o d i u mh y d r o s u l f i d e ,N a H S )的形式存在,少数以气体形式存在,二者在体内形成一种动态平衡,既可保证体内的稳定,又不改变内环境的p H 值水平㊂为保证体内生理动态平衡,H 2S 有3种代谢方式:线粒体体内氧化㊁胞质甲基化和含金属或二硫键分子结合经肾㊁肺排出体外[14]㊂㊃337㊃‘临床荟萃“ 2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2018,V o l 33,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.3H2S的抗炎作用虽然A R D S病因各异,肺部损伤的病理生理机制也尚未完全阐明㊂但许多研究已经证实了A R D S 是细胞与体液介导的炎症级联反应㊂在A R D S发病过程中,白细胞在趋化因子的协同作用下,黏附于肺毛细血管内皮,刺激内皮细胞释放多种炎症因子,如白细胞介素(I L)-1㊁I L-6㊁I L-8和肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)㊂H2S通过抑制白细胞黏附于血管壁,从而减少白细胞的激活㊁活性氧自由基的释放,最终抑制炎症过程[15-17]㊂在Z a n a r d o等[15]的研究中,H2S可抑制白细胞的 滚动 ,从而阻止白细胞的黏附,进而起到了抗炎的作用㊂与此同时,血管内皮细胞受炎症因子激活后,细胞膜表面黏附分子(细胞黏附分子㊁整合素族黏附分子和选择素族黏附分子)表达上调,加速白细胞黏附于血管内皮,加重A R D S时的肺损伤㊂研究显示[16],H2S还可通过降低血管内皮细胞表达的细胞间黏附因子1,进而抑制白细胞与血管内皮细胞的黏附,抑制内皮细胞释放氧自由基㊁蛋白酶及炎症因子等,对血管内膜起保护作用㊂T N F-α诱导的体外炎症模型[17],H2S可下调单核细胞趋化蛋白㊁血管内皮细胞黏附蛋白等黏附分子,从而降低细胞间的黏附作用㊂4H2S的抗氧化应激作用病理状态下,发生炎症时可导致组织或者细胞内氧自由基生成增加和(或)清除能力降低,导致活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s,R O S)在体内或细胞内蓄积引起氧化系统和抗氧化系统失衡导致的组织细胞损伤[18]㊂A R D S患者主要表现为顽固性的低氧血症㊂而缺氧时,被激活的黄嘌呤氧化酶协调次黄嘌呤与氧分子产生活R O S,过多的R O S通过核因子κB(n u c l e a r f a c t o r k a p p aB,N F-κB)途径作用于血管内皮细胞膜,引起内皮细胞屏障功能损害,细胞通透性增加[18]㊂因此,抗氧化剂清除过多的R O S可起到一定的抗氧化应激作用㊂H2S本身并不作为内皮细胞中的抗氧化剂,但其通过诱导强效抗氧化剂还原型谷胱甘肽(g l u t a t h i o n e,G S H)产生,抑制体内R O S 的释放,起到保护内皮细胞的作用[20-21]㊂在体外肺损伤模型中,R O S显著增高,给予A k t通道抑制剂L Y294002(一种H2S供体)后发现,线粒体内G S H 水平上调并抑制了R O S的释放[19]㊂同样,在Y i n 等[20]的研究中发现,H2S通过H2S/C S E体系减少脂质过氧化物丙二醛含量,上调线粒体内G S H和超氧化物歧化酶的活性,抑制R O S的释放,减轻了氧化应激的损伤㊂研究发现[21],H2S除了以上机制起到抗氧化应激作用外,还可通过使线粒体呼吸功能处于暂停状态,降低了细胞氧化应激和缺氧状态,从而起到了保护细胞的作用㊂5H2S的抗凋亡作用在A R D S发病时,T N F-α等炎症因子与内皮细胞表面的凋亡配体相结合,激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c y s t e i n y l a s p a r t a t e s p e c i f i c p r o t e i n a s e,c a s p a s e)家族基因,通过转录调节N F-κB 介导细胞凋亡㊂其中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(c y s t e i n y la s p a r t a t e s p e c i f i c p r o t e i n a s e-3, c a s p a s e-3)位于内㊁外源性激活途径的交汇处,是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶,也是多种凋亡刺激信号传递的汇聚点,它的活化是细胞凋亡进入不可逆阶段的标志[22-23]㊂B细胞淋巴瘤/白血病-2 (B-c e l l l y m p h o m a-2,B c l-2)与其家族分子(B a x)可以形成异源二聚体,抑制细胞色素C的释放,继而抑制c a s p a s e-3蛋白的激活,有效抑制细胞凋亡㊂当B c l-2和B a x的比值增高时,提示抑制细胞凋亡的作用增强㊂H2S通过上调B c l-2,抑制c a s p a s e-3的激活,进而起到抗凋亡,保护细胞的作用㊂除此之外,给予外源性H2S可防止c a s p a s e-3的激活,从而肯定了H2S可通过抑制c a s p a s e-3产生抗凋亡的作用[22]㊂同时在脂多糖诱导的脓毒症大鼠的模型中[23],组织中B a x表达上调,相反B c l-2表达下调,启动c a s p a s e-3细胞凋亡途径,最终导致组织损伤㊂而应用H2S治疗后,可以明显降低c a s p a s e-3的蛋白活性,上调B c l-2m R N A的表达,下调B a xm R N A的表达,同时二者比值增加,提示H2S可以抑制细胞凋亡㊂H2S抑制肺微血管内皮细胞的凋亡,减弱c a s p a s e-3蛋白的表达,增强B c l-2蛋白的表达,减轻A R D S时的肺部损伤㊂6H2S促进内皮细胞增殖、迁移的作用血管内皮细胞的活化和损伤是A R D S的重要标志,并且其程度与疾病的炎症程度及预后密切相关㊂当发生A R D S时,肺泡弥漫性损伤,内皮细胞超微结构改变,包括细胞肿胀㊁内皮细胞坏死㊁纤维蛋白形成及基底膜中断等损害㊂研究表明[24],H2S对A R D S时的内皮细胞有保护作用[25-26],并促进内皮细胞增殖㊁迁移㊂近期的研究发现,H2S通过细胞内信号分子间接活化R a s相关的C3肉毒素底物1 (r a s-r e l a t e dC3b o t u l i n u mt o x i n s u b s t r a t e1,R a c1),㊃437㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.抑制血管内皮细胞因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)的转录,进而促进血管内皮细胞的增殖㊁迁移,改善A R D S时炎症因子等对内皮细胞的损伤㊂C o l l i n s等[25]将小鼠肺血管内皮细胞R a c1基因敲除后,发现内皮细胞的迁移㊁缝隙间接下降,血管通透性升高㊂在另一利用组织特异性敲除内皮细胞R a c1基因的小鼠模型[26],同样发现内皮细胞增殖㊁迁移能力降低,内皮细胞管腔形成能力明显障碍㊂因此,证实了H2S很有可能通过活化R a c1起到促进内皮细胞增殖㊁迁移的作用㊂7H2S改善细胞通透性的作用正常生理状态下,细胞-细胞以及细胞-基质之间通过肌动蛋白㊁钙黏蛋白等骨架蛋白连接㊂当A R D S发生时,内皮细胞受到炎症因子的刺激,骨架蛋白发生重排,中心张力增加,使得细胞强烈收缩,导致血管内皮细胞间隙增大,引起肺水肿[27]㊂近年来的研究发现,H2S可增加肌动蛋白㊁钙黏蛋白等骨架蛋白的表达,改善A R D S时的肺血管通透性㊂大鼠C S E基因敲除的内皮细胞中,内源性H2S合成受到限制,钙黏蛋白的合成与释放也相应下降,细胞渗透性没有明显改善㊂相比正常大鼠的内皮细胞,H2S 通过调控钙黏蛋白的表达,在一定程度上改善了增大的血管内皮细胞通透性[28]㊂同样,在K a m a t等[29]的研究中也发现,给予H2S的供体(N a H S)可促进钙黏蛋白(V E-c a d h e r i n,V E-c a d)㊁内毒素1 (e n d o t h e l i n-1,E T-1)及血小板-内皮细胞黏附分子(P l a t e l e t e n d o t h e l i a l c e l l a d h e s i o n m o l e c u l e-1, C D31)等的表达,维持血管通透性的稳定㊂然而,除以上机制介导细胞间隙增大外,近年来发现另一途径[30]:内毒素可通过T L R4-S c r信号通路促进微囊吞噬蛋白大分子物质(如钙黏蛋白㊁间隙连接蛋白),细胞间隙形成,通透性增加,且这种吞噬功能与内毒素的作用时间呈正比㊂有研究显示[31],H2S可通过抑制R O S-T L R4信号通路起到保护细胞的作用㊂故H2S改善血管内皮细胞通透性的作用,可能通过T L R4介导的,但其具体作用通路仍需进一步研究证实㊂8H2S舒张血管的作用在A R D S的发病中,肺微血管痉挛或狭窄,造成通气/血流比例失调,肺部弥散功能失调,最终引起缺氧㊂近期的研究发现[32],H2S是除N O外的另外一种内皮性舒张因子,H2S水平的变化与血管功能紊乱密切相关㊂H2S可以独立或与N O协同舒张血管,其舒张血管的功能可通过增加A T P-敏感的钾离子通道(K A T P)和L型钙通道的开放频率,同时释放血管舒张因子舒张血管来实现[33-36]㊂这一观点在L i u等[37]的研究中得到了证实,内源性H2S可通过上调N O的表达舒张血管,从而缓解压力负荷㊂综上所述,H2S通过抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡等方面影响A R D S的发生发展㊂虽然H2S在各个研究领域的争议很大,但其在A R D S中的作用是值得肯定的㊂目前,关于H2S在A R D S中的研究基本还在动物及细胞学水平,为更清楚地探究H2S的作用及本质仍需开展相关临床试验,亦是我们今后研究和努力的方向㊂参考文献:[1] R a n i e r iVM,R u b e n f e l d G D,T h o m p s o n B T,e ta l.A c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e:t h e B e r l i n d e f i n i t i o n[J].J AMA,2012,307(23):2526-2533.[2]李全业,张国培,向斌,等.急性呼吸窘迫综合征患者行侧卧位通气的疗效[J].临床荟萃,2015,30(1):51-53.[3] C o c h i S E,K e m p k e r J A,A n n a n g i S,e t a l.M o r t a l i t y t r e n d s o fa c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e i nt h e U n i t e d S t a t e s f r o m1999-2013[J].A n n A m T h o r a cS o c,2016,13(10):1742-1751.[4]阎锡新,宋然,刘威威,等.肺内外源性急性呼吸窘迫综合征患者细胞因子㊁糖皮质激素及其受体差异的研究[J].临床荟萃,2006,21(4):240-242.[5]代庆春,李冬梅,周晓红,等.硫化氢对内毒素攻击大鼠肺组织细胞凋亡的影响及肺保护作用[J].临床荟萃,2012,27(16): 1406-1410.[6]许菲,邓立普.硫化氢对炎症和急危重症作用机制的研究进展[J].蛇志,2011,23(4):373-375.[7] B e l t o w s k i J.H y d r o g e ns u l f i d e i n p h a r m a c o l o g y a n d m e d i c i n e-a nu p d a t e[J].P h a r m a c o lR e p,2015,67(3):647-658.[8]许菲,邓立普,李春生.硫化氢在炎症反应和A L I/A R D S中的作用机制[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(2): 203-206.[9]王勇,王显雷,安敏娟,等.硫化氢对脂多糖致大鼠A R D S时肺组织N F-κB表达的影响[J].临床肺科杂志,2015,20(8): 1385-1387.[10] P a n t h i S,C h u n g H J,J u n g J,e t a l.P h y s i o l o g i c a l i m p o r t a n c e o fh y d r o g e n s u l f i d e:e m e r g i n g p o t e n t n e u r o p r o t e c t o r a n dn e u r o m o d u l a t o r[J].O x i d M e dC e l l L o n g e v,2016:9049782.[11] M a n i S,U n t e r e i n e rA,W uL,e t a l.H y d r o g e n s u l f i d e a n d t h ep a t h o g e n e s i so fa t h e r o s c l e r o s i s[J].A n t i o x i d R e d o x S i g n a l.2014,20(5):805-817.[12] K i m u r a H.S i g n a l i n g m o l e c u l e s:h y d r o g e n s u l f i d e a n dp o l y s u l f i d e[J].A n t i o x i d R e d o xS i g n a l,2015,22(5):362-376.[13]S h i b u y aN,K o i k eS,T a n a k a M,e ta l.A n o v e l p a t h w a y f o rt h e p r o d u c t i o n o f h y d r o g e n s u l f i d e f r o m D-c y s t e i n e i n㊃537㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. 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支气管哮喘患者血浆中硫化氢的变化及其意义
・５ ５・ ０
ｗ ｕ ，ＹＡＯ ａ — ｈ ｎ ，ＣＨＥＮ — ｏ ｇ Ｒｕｉ Ｗ ｎｚ ｅ Ｙａ ｈ ｎ ，ＧＥＮＧ ｎ Ｂｉ ，ＴＡＮＧ Ｃｈａ ．ｈ ｏｓｕ
（ ．Ｄ ｐｒ ｅｔ ｆ ｅｐｒｔ ｙＭ ｄｃ ｅ Ｐ ｋｎ ｎｖｒｉ ｈｒ Ｈ ｓｉ ｌ Ｂ ｉｎ ０ １１ Ｃ ｉ ； ． ｎｔｕｅ ｆ ａｄｏ １ ｅａ ｍ ｎ ｏ Ｒ ｓｉ ｏ ｅ ｉｎ ， ｅｉｇＵ ｉ ｓ ｙ ｉ ｏｐｔ ， ｅ ｉｇ１０ ９ ， ｈｎ ２ Ｉｓ ｔ ｒｉ ｔ ａｒ ｉ ｅ ｔＴ ｄ ａ ｊ ａ ｉｔｏＣ — ｖ ｓｕａ ， ｅ ｉ ｎｖｒｉ ｉ ｔ ｓ ｉ １ ａｃ ｌ Ｐ ｋｎ Ｕ ｉｅ ｔ Ｆ ｒ ｐ ａ） ｒ ｇ ｓ ｙ ｓ Ｈｏ ｔ
示 ， 究 对 象 中 吸烟 者 与 非 吸 烟 者 血 浆 Ｈ Ｓ水 平 分 别 为 （ ５４±１． ） ｍ ＬＬ与 （２７±１． ） ｍｏ／ ， 研 ４． ９５ ｏ／ ５． ６０ ＬＬ 二者 比较
差异有统计学意义（ ４ ８４， ００ ） Ｆ＝ ．０ Ｐ＜ ． ５ 。研 究对象所处 的状态 （ 健康 、 哮喘缓 解期及哮喘发作期 ） 与血浆硫化氢 水平 明显相关（ ＝ ． １ ， ｒ ０ ７２ Ｐ＜００ ） ． １ 。急性发作期血浆 Ｈ ｓ水平与第一秒用力呼气容积 （ｏｃ ｘ ｉ ｔｎｖｌ ｆ ｅｅｐｒ ｉ ｏ ｍｎｉ ｒ ａｏ ｕ ｎ
Ａ Ｓ Ｒ Ｃ Ｏｂｅｔ ｅ Ｔ ｎｅｔ ａ ｈ ｏ ｆｅｄ ｇｎｕ ｙ ｒｇｎｓｌｄ Ｈ Ｓ ｎｐ ｔ ｎｓｗｔ ＢＴ Ａ Ｔ ｊｃｉ ： ｏｉｖｓｇｔ ｔｅｒ ｅｏ ｎ ｏｅ ｏｓｈ ｄｏ ｅ ｕｆ ｅ（ ， ）ｉ ａ ｅ ｔ ｉ ｖ ｉ ｅ ｌ ｉ ｉ ｈ
内源性气体信号分子H2S研究进展
动物医学进展,2009,30(6):94297Progress in Veterinary Medicine内源性气体信号分子H2S研究进展3周 辉,高 洪3,严玉霖,周铭涛,肖 鹏(云南农业大学动物科学学院,云南昆明650201) 摘 要:H2S是继NO和CO之后发现的第3种内源性气体信号分子。
在机体内主要由胱硫醚2β2合酶(CBS)和胱硫醚2γ2裂解酶(CSE)催化产生,广泛分布于机体各个部位。
H2S在体内参与舒张血管、抑制平滑肌增殖等各种生理过程。
并且在高血压、内毒素性休克、手术创伤等各种疾病病理过程中发挥着重要的作用。
论文就H2S的生成、代谢、生理作用及其与疾病的关系等方面做了综述。
关键词:硫化氢;胱硫醚2β2合酶;胱硫醚2γ2裂解酶;肺动脉高压中图分类号:S852.21文献标识码:A文章编号:100725038(2009)0620094204 H2S是一种有臭鸡蛋样气味的气体。
一直以来,人们都认为它是工业生产产生的一种有毒气体。
以往的研究主要偏重于其毒性方面的研究。
直到20世纪80年代末期,相继在大鼠、牛和人类等脑中发现了含量相当高的内源性H2S后,才认为它具有生理功能。
1996年,科学家首先证明人体内源性H2S,由此可作为一种神经活性物质而存在。
越来越多的研究证明,H2S是继NO和CO之后发现的一种新的气体信号分子。
近年来,内源性H2S在神经系统、心血管系统等方面的生理作用,主要表现为参与一些疾病的病理机制,其在药物开发的前景等方面也越来越引起人们的重视[1]。
1 内源性H2S在体内的生成、代谢及其调节1.1 内源性H2S的生成及调控内源性H2S在机体内有多种生成的途径,细胞胞浆内以L2半胱氨酸(L2cysteine,L2Cys)为底物,在胱硫醚2β2合酶(cystat hionine2β2synt hase,CBS)和胱硫醚2γ2裂解酶(cystat hionine2γ2lyase,CSE)的催化下产生的。
气体分子硫化氢在炎症与免疫调节中的研究进展
生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 22, No. 10 Oct., 2010
文章编号：1004-0374(2010)10-1025-06
气体分子硫化氢在炎症与免疫调节中的研究进展
郑一诫，储以微 *
(复旦大学上海医学院免疫学系，上海 200032)
发挥重要的作用。 1 硫化氢简介
硫化氢分子式为 H2S，相对分子质量 34.08。机 体内的H2S主要来源是蛋氨酸等含硫氨基酸(图1)。这
收稿日期：2010-04-26；修回日期：2010-06-10 基金项目：国家重点基础研究发展计划( “973” 项目) (2010CB912601) ；国家自然科学基金项目(30870278) ； 国家新药创制重大专项基金(2009ZX09301-011) * 通讯作者：E-mail: ywchu@；Tel：02154237324
硫化氢(H2S)是日常生活和工业生产中常见的气 体，以其无色，但味如臭蛋而闻名。人类对 H 2 S 的认识和研究已经有几百年的历史，传统的观点一 直认为 H2S 是一种有毒有害气体[1]。近年随着研究 的深入，证明 H2S 作为一种生物活性物质广泛存在 于人体组织及细胞中，具有重要的生理及病理功 能。在神经系统，H 2 S 是一种新型的神经调节因 子，可选择性地加强 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体介导 的反应，增强海马的长时程；在心血管系统，H 2 S 是一种新型的离子通道激动剂，可激活血管平滑肌 K ATP 通道，实现对血管的扩张作用[2]。近年来发 现，在炎症和免疫系统，H 2 S 通过各种机制，也
此外，W h i t e m a n 等[ 8 ] 发现 H 2 S 的新型供体 GYY4137 可抑制 LPS 介导的巨噬细胞 TNF-α、IL-1、 IL-6及PGE2(prostaglandin E2)等炎性介质的释放， 促进 IL-10(interleukin-10)的合成，抑制NO生成， 其机制主要是通过 NF-κΒ/ATF-2/HSP-27 途径；相 反，NaHS(1 mmol/L)则可促进这些炎性介质的释放 及 NO 的生成。显然，两种供体的作用结果之间存 在矛盾。在进行化学及药理学分析后发现，两者除 了分子结构上的区别外，其 H2S 释放的速率也存在 明显的差异，GYY4137 在水溶液中 H2S 的释放速率 要比 NaHS 缓慢得多，这提示：硫化氢对巨噬细胞 的影响除了量之外，还与释放的速率密切相关。 2.3 硫化氢对中性粒细胞的影响
硫化氢与脏器功能变化的研究
硫化氢与脏器功能变化的研究
硫化氢是一种具有特殊生物学活性的气体分子，被认为在调节多种生物过程中发挥着重要的作用。
该气体在体内的生成和代谢是通过硫酸亚铁酶（cystathionine-β-synthase，CBS）、硫酸半胱氨酸转硫酶（cystathionine-γ-lyase，CSE）以及硫酸甲硫氨酸转硫酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase，3-MST）等酶参与的。
研究表明，硫化氢在脏器功能变化中起着重要的调节作用。
以下是一些相关研究的例子：
1. 心血管系统：硫化氢能够促进心血管系统的正常功能，并对心血管疾病具有保护作用。
研究结果表明，硫化氢可以扩张血管，降低血压，减少心肌损伤，并促进心脏功能恢复。
2. 消化系统：硫化氢对消化系统的调节作用主要体现在抗炎和保护黏膜屏障方面。
研究发现，硫化氢能够减少胃黏膜损伤，抑制胃溃疡的形成，还可以减少炎症反应，并对肠道黏膜具有保护作用。
3. 呼吸系统：硫化氢在呼吸系统的功能变化中起着重要作用。
研究发现，硫化氢可以改善气道平滑肌的松弛，减少气道炎症反应，对哮喘等呼吸系统疾病具有一定的治疗潜力。
4. 中枢神经系统：硫化氢在中枢神经系统中具有抗炎、抗氧化和神经保护作用。
研究发现，硫化氢能够减少脑缺血再灌注损伤，改善认知功能，对神经退行性疾病具有一定的治疗潜力。
需要注意的是，虽然硫化氢具有多种生物学活性，但其作用机制尚不完全清楚，仍需进一步的研究来揭示硫化氢与脏器功能变化之间的关系。
此外，硫化氢在治疗疾病中的应用仍处于实验阶段，还需要更多的临床研究来验证其安全性和疗效。
硫化氢在呼吸中的作用
节;且 H2S 在 神 经、心 血 管 等 系 统 中 具 有 重 要 的 作 用。而最新研究表明,H2S 参 与 呼 吸 的 生 理 调 节 及 病 理 过 程 ,H2S 对 急 慢 性 呼 吸 疾 病 有 治 疗 作 用 。 1 H2S的生物学特性 1.1 H2S 的 产 生 H2S 的 生 成 受 内 源 性 关 键 酶 的 调节,目 前 认 为 H2S 的 产 生 有 3 条 途 径,其 中 2 条 是以含硫 的 L-半 胱 氨 酸 为 底 物,分 别 以 5′-磷 酸 吡 多 醛 (PLP)依 赖 的 酶———胱 硫 醚-β-合 成 酶 (cystathionine-β-synthase,CBS)和 胱 硫 醚-γ-裂 解 酶 (cystathionine-γ-lyase,CSE)调 节 的 生 成 途 径。 CBS是脑和神经系统中 H2S产生的主要酶,而 CSE 主要分 布 于 心 血 管 组 织,在 肝、肾、主 动 脉、肺 动 脉、 门静脉、回肠、子宫、脑中也有 CSE 表达。回肠、肝、 肾、脑则 同 时 有 CBS 和 CSE 表 达[2]。CBS 分 子 含 N 末 端、催 化 区 和 C 末 端,分 别 结 合 亚 铁 血 红 素、 PLP 和 S-腺苷 甲 硫 氨 酸 (SAM)等。N 段 也 是 NO 和 CO 的作用靶 点,C 端 与 Ca2+/钙 调 蛋 白 或 SAM 结 合,暴 露 出 催 化 区,CBS 即 被 活 化。 硝 普 钠 (SNP)、睾酮均能上调 CBS 的 活 性[3-4],羟 胺 和 氨 基 氧乙酸能抑制 CBS的活性。CSE 催化半胱氨酸(占
andanti-oxidativedamage. 【Keywords】 Hydrogensulfide;Gaseoussignalmolecules;Respiration;Respiratorydiseases
呼吸系统中的内源性硫化氢
国际呼吸杂志２００８年第２８卷第４期ＩｎｔＪＲｅｓｐｉｒ．Ｆｅｂ．２００８，Ｖ０１．２８，Ｎｏ．４呼吸系统中的内源性硫化氢王配配陈亚红【摘要】２０世纪９０年代中期人们发现，哺乳动物的多种组织、器官中存在内源性硫化氢（ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ，Ｈ。
ｓ），并逐渐认识到Ｈ。
ｓ是继一氧化氮和一氧化碳后发现的第３个内源性气体信号分子。
已有实验证明Ｈ：Ｓ在循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统等均有重要病理生理意义。
本文将着重讨论Ｈ：Ｓ在呼吸系统疾病中的作用。
【关键词】硫化氢；气体信号分子；一氧化氮；一氧化碳ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕＩｆｉｄｅｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍＷ－ＡＮＧＰｇｉ—ｐ８ｉ，ＣＨＥＮＹａ一＾ｏ咒ｇ．工ｋｐｎｒｆｍｅ咒ｆｏ，ＲＰｓ户ｉｍｆＤｒｙ地ｄ捌”８，疣８ｎｉｒｄＨｏｓ加口ＺＤ，Ｐ破ｉ挖ｇ‰ｉｗｒｓｉｆｙ，＆讲，２９１０００８３，吼ｉ咒口Ｇ，ｒｒＰｓｐＤ竹ｄｉ挖ｇｎ“ｆ＾ｏｒ：ＣＨＥＮＹ台一矗。
超ｇ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ（ＨｚＳ）ｃａｎｂｅｇｅｎｅｒａｔｅｄｉｎｍａｎｙｔｙｐｅｓｏｆｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｒｅｐｏｒｔｓｉｎｍｉｄｄｌｅ１９９０ｓ．ＴｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆＨ２Ｓａｒｅｒｅｐｏｒｔｅｄｌａｔｅｒ．Ｈ２Ｓｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅｔｈｅｔｈｉｒｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｇａｓｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ，ｂｅｓｉｄｅｓｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄｃａｒｂｏｎｍｏｎｏｘｉｄｅ．Ｈ２Ｓｈａｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ，ｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍ，ｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍ，ｕｒｉｎａｒｙｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｍｆｏｃｕｓｏｎｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ；Ｇａｓｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ；Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ；Ｃａｒｂｏｎｍｏｎｏｘｉｄｅ硫化氢（ｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｉｄｅ，Ｈ２Ｓ）是近年来新发现的气体信号分子，它在生理状态下发挥着与一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，Ｎ０）和一氧化碳（ｃａｒｂｏｎｍｏｎｏｘｉｄｅ，ＣＯ）极为相似而又独特的血管舒张活性，是具有重要生物活性作用的内源性化学小分子。